DE2404946A1

DE2404946A1 - Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2404946A1
Application number: DE2404946A
Authority: DE
Inventors: Jean Jolly; Julien Warnant
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1973-02-06
Filing date: 1974-02-01
Publication date: 1974-08-22
Also published as: DE2404946C3; DE2404947A1; DE2404946B2; DE2404948A1; DE2404948C2; DE2404947C2

Description

Neue .Steroidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung Zu den neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung gehören die in 17-Stellung substituierten Derivate aus der Androstan-Reihe der allgemeinen Formeln worin R2 ein Wasserstoff-atom odr einen Methylrest und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M ein Alkalimetallatom bedeuten, und worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M ein Alkalimetallatom bedeuten.
Der Alkylrest alc kann beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest sein.
Das Alkalimetallatom M ist beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumatom.
Besonders nützlich sind die Verbindung der Formel die Verbindung der Formel und ihre Alkalisalze, die Verbindung der Formel und die Verbindung der Formel Die Herstellung und Weiterverarbeitung dieser Verbindungen VI, VII, VIII und XI gemäß der Erfindung ist nachstehend erläutert, wobei andere - bekannte - Steroidderivate erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das durch das Formelschema l am Ende der vorliegenden Beschreibung veranschaulicht wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der Formel (CH3)3 S X , worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III worin R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R2 wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält, worin R2 und alc wie vorstehend definiert sind, welche Verbindung man gewünschtenfalls einer alkalischen Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII gewünschtenfalls entweder mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, um das entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI worin R2 wie vorstehend definiert ist und M ein Alkalimetallatom darstellt, zu erhalten, oder mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R2 und M wie vorstehend definiert sind, zu erhalten.
In diesem Verfahren ist das basische Agens, in dessen Gegenwart das Trimethylsulfoniumhalogenid auf die Verbindung der allgemeinen Formel II einwirkt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat. Man kann jedoch gleichfalls ein Alkalihydrid, wie z.B. Na*triumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Umwandlung der Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV verwenden kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzochinonderivate, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, verwenden.
Das basische Agens, in dessen Gegenwart man einen Malonsäurealkylester der Formel V auf eine Verbindung der Formel IV einwirken läßt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z.B.
Natriumäthyiat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid, wie z.B. Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie z.B. Natriumhydrid, verwenden.
Die alkalische Hydrolyse, die man zur Überführung der Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel VII durchführt, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Medium durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagentien, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder in wäßrigem Medium oder in wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt wird.
Die Alkalibasen, die man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Alkalisalze der allgemeinen Formel XI oder in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Die Epoxyde der allgemeinen Formel III befinden sich in der 17ß-Konformation. Die zu ihrer Herstellung verwendete Reaktion ist stereospezifisch und führt ausschließlich zu diesem Isomeren.
Bei den Alkoxycarbonyl- und Hydroxycarbonyl-Resten, die an den Lactonring der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden sind, wird ihre Bindung an diesen Ring durch einen geschlängelten Bindungsstrich dargestellt, was darauf hinweist, daß die beiden a- und ß-Isomeren erhalten werden können und daß eine Mischung davon vorliegen kann. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend: So sind die im Verlauf der Verfahrensschritte erhaltenen Ausbeuten im Hinblick darauf, daß diese Verfahrensschritte sich.
Steroidmolekülen komplexer Struktur bedienen, sehr zufriedenstellend; insbesondere jedoch stellt man überraschenderweise bei der Stufe, die darin besteht, daß man die Verbindungder Formel IV auf das Reaktionsprodukt eines Malonsäurealkylesters der Formel V mit einem basischen Agens, d.h. auf ein Malonatanion, einwirken läßt, fest, daß dieses Anion sich selektiv an die 17-Stellung der Verbindung der Formel IV bindet.
Man hätte erwarten können, daß dieses Anion eine Kondensation gleichzeitig mit dem konjugierten 3-Keto-n -4,6-System, um eine Addition in 7-Stellung zu ergeben, und mit dem Epoxyd in 17-Stellung, um das Lacton zu bilden, eingehen würde.
In der Tat sind in der Literatur viele Beispiele zu finden, bei denen ein Malonatanion oder ein von einem Methylcarbanion abstammendes Anion sich an Ketodien-Systeme anlagern, die in jeder Hinsicht mit demjenigen der Verbindungen der Formel IV vergleichbar sind (vergl. u.a. M. Yanagita, "J.Org.
Chem.", 1958, 23, 690 und J.W. Ralls, "J.Am.Chem.Soc.", 1953, 75, 2123 oder J.A. Campbell und J.C. Babcock, "J.Am.Chem.Soc.", 1959, 81, 4069, JA. Campbell et coll., "Steroids", 1963, 1, 317).
Somit erfolgt die Kondensation ausschließlich mit dem Epoxyd in 17-Stellung, ohne daß jegliche Addition in 7-Stellung nachgewiesen werden könnte.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft diese insbesondere das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI' das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel II' in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulfonium bromid (CH3)3S+Br umsetzt, die erhaltene Verbindung der- Formel III' mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbinduny der Formel IV' in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäureäthylester behandelt und die gewünschte Verbindung der Formel VI' erhält.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen dieses Verfahrens ist das basische Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel II' mit Trimethylsulfoniumbromid umgesetzt wird, Natriumhydrid, das Dehydrierungsmittel Chloranil und das basische Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IV' mit dem Malonsäureäthylester umgesetzt wird, N atriümäthylat.
Ebenfalls erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorstehenden Formel VI, worin alc einen Alkylrest und R2 den Methylrest bedeuten, nach einem Verfahren hergestellt werden, das im Formelschema 2 veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel III, worin R2 den Methylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der vorstehenden allgemeinen Formel V umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX worin R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten7 erhält, die man mit einem Dehydrierungsmitte behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VI zu erhalten, worin alc einen Alkylrest und R2 den Methylrest bedeuten Das basische Agens, in dessen Gegenwart der Malonsäurealkylester der Formel V mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z.B.
Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid, wie Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Überführung der Verbindungen der Formel IX in Verbindungen der Formel VI verwenden kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzochinonderivate, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, verwenden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel VI worin alc einen Alkylrest bedeutet,- für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel C worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der Formel VI durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser in Verbindungen der Formel C überführt.
Vorzugsweise wird bei einer Temperatur oberhalb 800 C und besonders bevorzugt zwischen 100 und 1600C gearbeitet. Da die Anwesenheit von Wasser notwendig ist, ist es in Anbetracht der bevorzugten Temperaturen vorteilhaft, in geschlossenen Gefäßen, d.h. unter einem leichten Druck, zu arbeiten.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel- VI in Verbindungen der allgemeinen Formel C durch Erhitzen in neutralem Milieu ist überraschend. Der wahrscheinliche Mechanismus einer solchen Reaktion bei analogen Verbindungen wird in der nachstehenden Beschreibung der Herstellung von Steroidspirolactonen erläutert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel C sind, wie nachstehend ausgeführt wird, therapeutisch interessant.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden Formel VII zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel C worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man durch Erhitzen die Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel C überftihrt.
Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb 800C und besonders bevorzugt zwischen 100 und 2200C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII und XI sind ebenfalls für die Herstellung von therapeutisch interessanten Präparaten, außer den Derivaten der allgemeinen Formel C»verwendbar.
Diese Verwendbarkeit ist in dem nachstehenden Weiterverarbei.-tungsverfahren beschrieben.
Dieses neue Verfahren zur Herstellung der Steroidspirolacton-e der allgemeinen Formel worin R1 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, sowie die im Verlauf des Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind ebenfalls Inhalt vorliegender Erfindung.
Es ist bekannt, daß die Eliminierung einer an einen Lactonring gebundenen Estergruppe durch Hydrolyse in saurem Medium oder in basischem Medium mit anschließender Decarboxylierung erfolgt (vergl. u.a. J. Ficini und A. Maujean, "C.R.Acad.Sci.", 1966, 263, 425; M. Newman und C. Vanderwerf, "J.Am.Chem.Soc.", 1945, 67, 233; E.B. Reid, "J.Am.Ch em. Soc. " 1959, 81, 4632), jedoch ist in der chemischen Literatur eine solche Reaktion im neutralen Medium nicht erwähnt.
Der Stand der Technik führte somit zur Schlußfolgerung, daß diese Reaktion nicht im neutralen Medium durchgeführt werden kann. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß diese Reaktion mit ausgezeichneten Ausbeuten tatsächlich durchführbar ist.
Die Erfindung betrifft den Einsatz dieser Eliminierungsreaktion in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1C OSH, worin R1 einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel X worin alc, R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
Der Alkylrest alc ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest.
Der Alkylrest R1 wird unter den Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-Resten gewählt.
Der Übergang der Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in Gegenwart von Wasser und im neutralen-Milieu und somit im vorliegenden Fall ohne Zugabe einer sauren oder alkalischen Substanz, wobei man bei einer Temperatur von mindestens 80°C und vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen 100 und 1600C arbeitet. Die Verwendung von Wasser bei diesen Temperaturen bringt es mit sich, daß es bequemer ist, in geschlossenen Gefäßen und somit unter einem leichten Druck zu arbeiten.
Die Überführung dieser Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel I ist aus folgenden Gründen unerwartet: Zur Hydrolyse eines Restes der Formel X bedarf es nach der Literatur saurer oder alkalischer Bedingungen, die im Falle dieser Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der: Formel I zu mäßigen oder gar keinen Ausbeuten führten. Dies trifft nicht zu für die erfindungsgemäß verwendeten neutralen Bedingungen, die zu den gewünschten Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten führen. Man hätte bei dieser Stufe des Verfahrens Schwierigkeiten bei der Hydrolyse der -COOalc-Gruppe, begleitet von einem teilweisen oder vollständigen Abbau der Acylthipgruppe, erwarten können.
Man nimmt an, daß der Mechanismus dieser unerwarteten Reaktion wie folgt ist: Es erfolgt eine hydrolytische Öffnung des t-Lactons, wobei die freie Säure auftritt, die bei ihrer Bildung decarboxyliert wird, wonach eine erneute intrarnolekulare Lactonbildung zwischen dem Hydroxylrest in 17ß-Stellung und der Estergruppe der Kette erfolgt, welche erneute Lactonbildung unter Eliminierung eines Alkanols abläuft.
Das folgende Schema veranschaulicht diese Umwandlung: Im Rahmen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft diese insbesondere das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I' das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel VI' mit Thioessigsäure CH3COSH behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel X A in neutralem Medium und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der Formel I' umwandelt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel X A in die Verbindungen der Formel I' kann durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 80 und 1600C erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es somit, die Verbindungen der allgemeinen Formel X, die eine Acylthiogruppe in 7-Stellung aufweisen, unter Bedingungen, die mit der Anwesenheit dieser Acylthiogruppe trotz ihrer Labilität verträglich sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel I zu überführen, und dies mit ausgezeichneten Ausbeuten.
Gemäß einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man gleichfalls nach einem Verfahren arbeiten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII worin R2 die vorstehende Bedeutung bat, entweder mit einer Thioalkansäure der Formel R1COSH, worin R1 die vorstehende Bedeutung hat, behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X' worin R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt oder mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI worin R2 die vorstehende Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, oder mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII worin R2 und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umwandelt.
Die alkalische Hydrolyse zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Milieu durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagentien, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder im wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Milieu durchgeführt wird.
Die Alkalibasen, die man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Alkalisalze der allgemeinen Formel XI und VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 800C und vorteilhafterweise auf eine Temperatur zwischen 100 und 2200C durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie aus der US-PS 3 013 012 hervorgeht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 den Methylrest bedeuten, und die Verbindungen der allgemeinen Formel C, worin R2 den Methylrest bedeutet, werden Spironolacton bzw. Canrenon genannt. Sie stellen interessante therapeutische Verbindungen dar. Sie wirken in der Tat der Wirkung von Aldosteron entgegen (vergl. A. Burger, "Medicinal Chemistry", 3. Auflage, 1970, Seite 1001 bis 1003) und können somit wegen ihrer Wirkung auf die Diurese verwendet werden.
Insbesondere werden sie bei der Behandlung bestimmter Herzbeschwerden eingesetz (Canrenon befindet sich als Arzneimittel unter der Bezeichnung Phanuran in Frankreich im Handel.) Die Erfindung beinhaltet auch die neuen, bei dem vorstehenden Weiterverarbeitungsverfahren erhaltenen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel X" worin Z ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 einen ge-.
radkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, welche Verbindungen im Verlauf des vorstehenden Verfahrens oder seiner Abänderung erhalten werden und die den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII entsprechen. Besonders nützlich sind die Verbindung der Formel X A die Verbindung der Formel und die Verbindung der Formel Die Nützlichkeit dieser unter die Formel X" fallenden Verbindungen bei der Herstellung von Spironolacton und dessen Analogen geht klar aus dem oben angegebenen Weiterverarbeitungsverfahren hervor. Die interessanten pharmakologischen Eigenschaften der so erhältlichen Endprodukte sind in der US-PS 3 013 012 beschrieben.
Schließlich sind noch-nützliche neue Substanzen gemäß der Erfindung die Steroidverbindungen der obigen allgemeinen Formel III worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Herstellung und Weiterverarbeitung oben erläutert sind.
Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren sowie die erhaltenen Zwischenprodukte erlauben es somit, interessante therapeutische Verbindungen der Steroid-Reihe zu erhalten, und dies ausgehend von einfachen Ausgangssubstanzen und mit einer geringen Stufenzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthOxyCarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Stufe A: 3-Äthoxy-spiro-l 7B-oxiranyl-3, 5-androstadien 45,2 g Natriumhydrid werden in 1500 ccm Dimethylsulfoxyd suspendiert. Man erhitzt 2 Stunden auf 600C und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschließend gibt man zu der erhaltenen schwarzen Lösung 1200 ccm Tetrahydrofuran hinzu, kühlt auf O ab und gibt 384 g Trimethylsulfoniumjodid, suspendiert in 1350ccm Dimethylsulfoxyd,hinzu. Man führt in die vorstehende, auf -5 0C abgekühlte Mischung 150 g 3-Athoxy-3,5-androstadien-17-on (hergestellt gemäß A.Serini und H.Koster, "Ber.", 1938, 71, 1766, ausgehend von 4-Androsten-3,17-dion), gelöst in 1200 ccm Tetrahydro furan, hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 17 Stunden. Man gießt das Reaktionsproduktanschließend in 15 1 Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton, wobei 139,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-androstadien in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 1050C. [a]20 = 1610 (c = 1 %, Äthanol mit 1 % Pyridin).
Analyse: C22H32 02 Berechnet: C 80,44 H 9,82 % Gefunden: 80,5 10,0 % Stufe B: Spiro-117ß-oxiranyl-4,6-androstadien-3-on Man suspendiert 50 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts in 750 ccm Aceton mit einem Wassergehalt von 5 %. Zu dieser vor Licht geschützten Suspension gibt man 37,5 g Chloranil hinzu und rührt 3 Stunden bei Normal temperatur.
Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 2,5 1 Wasser, das 100 ccm Natronlauge von 360 Be enthält, und rührt 1 Stunde.
Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das in Methylenchlorid gelöste Produkt durch Filtration über Aluminiumoxyd und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands in Aceton 39 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-androstadien-3-on in Form farbloser Kristalle. F E= 240°C, [α]d20 = +39° (c = 0,5 % Chloroform).
Analyse: C20H2602 Berechnet: C 80,50, H 8,78 % Gefunden: 80,2 9,0 % Stufe C: Spiro-[(3-äthoxy-3,5-androstadien)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Ausgehend von 3,15 g Natrium und 150 ccm Äthanol stellt man eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man gibt zu dieser Lösung 45,8 g Äthylmalonat und 30 g des in Stufe A hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol, wobei 31,6 g Spiro-[(3-äthoxy-3,5-androstadien)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 131°C.
Analyse: C27H38O5 Berechnet: C 73,27 H 8,65 % Gefunden: 73,0 8,8 % Stufe D: Spiro-r(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthOxyCarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Ausgehend von 5,39 g Natrium und 350 ccm absolutem Äthanol stellt man eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man gibt zu dieser Lösung 46,9 g Äthylmalonat und 35 g des in Stufe B hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus 175 g Ammoniumchlorid in 875 ccm Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisazion aus absolutem Äthanol, wobei 41,3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß, 2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle erhalten werden.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt aus fast gleichen Mengen einer jeden der bezüglich des Äthoxycarbonylrestes isomeren Verbindungen besteht. F = 1490C, [a]20= -25° (c = 0,5 % D Chloroform).
Uv-Spektrum (Äthanol): bei 284 nm E = 26000 max.
Analyse: C25H3205 Berechnet: C 72,78 H 7,81 % Gefunden: 72,7 7,7 % Stufe D': Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthOxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Man suspendiert30g des in Stufe C hergestellten Produkts in 300 ccm Aceton mit einem Wassergehalt von 5 %. Man gibt zu dieser Suspension 18,2 g Chloranil hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 1500 ccm Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Extraktionslösungsmittels nimmt man den Rückstand in 280 ccm Methylenchlorid auf, filtriert das unlösliche Material ab und behandelt mit Aluminiumoxyd.
Nach dem Entfernen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol um.
Man erhält 15,1 g Spiro-[ (4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle. F = 149 C.
UV-Spektrum (Äthanol): #max. bei 284 nm #= 26000 Das Produkt ist mit demjenigen der Stufe D identisch.
Beispiel 2 Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5 -on)] Man gibt 40 g des in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen Produkts zu 200 ccm einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung. Man rührt die erhaltene Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine orangefarbene Lösung erhält, die man auf 50C abkühlt und mit 70 ccm einer wäßrigen 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt. Man saugt den nach l-stündigem Rühren erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wäßriger In-Natriumcarbonatlösung und Wiederausfällung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält 35,4 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5-on)] in Form farbloser Kristalle. F = Zersetzung beginnend bei 1300C.
[a]20 -350 (c = 1%, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol): xmax bei 283 nm E= 25850 Analyse: C23H2805 Berechnet: C 71,85 H 7,34 % Gefunden: 71,6 7,5 % Beispiel 3 Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Stufe A:3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-östradien Man suspendiert 14,3 g Natriummethylat in 125 ccm Dimethylsulfoxyd. Man erhitzt 2 Stunden auf 600C und kühlt dann die Suspension auf 70C ab. Man gibt 50 ccm Tetrahydrofuran, 26 g Trimethylsulfoniumbromid und 25 g 3-Äthoxy-3, 5-östradien-17-on (hergestellt gemäß C. Djerassi, "J.Am.Chem.Soc.", 1953, 75, 4117), gelöst in 150 ccm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt auf 200C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man gibt anschließend 1 1 Eiswasser hinzu und saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 22,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ßoxiranyl-3,5-östradien in Form farbloser Kristalle. F = 160 C, [c1320 = -177° (c = 1 %, Pyridin).
Analyse: C21H30O2 Berechnet: C 80,21 H 9,62 % Gefunden: 79,9 9,7 % Stufe B: Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on Indem man gemäß Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 20 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-östradien, verfährt, erhält-man nach der Umkristallisation aus Aceton 12,3 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on in Form farbloser Kristalle.
F = 1840C, [a]D° = -32,60 (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse: C19H2402 Berechnet: C 80,24 H 8,51 % Gefunden: 80,5 8,7 % Stufe C: Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Indem man gemäß Stufe D des Beispiels 1 verfährt, jedoch 11 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on verwendet, erhält man nach der Umkristallisation aus Äthanol 9 g Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der bezüglich des Äthoxycarbonyl-Substituenten isomeren Verbindungen besteht.
Durch zwei zusätzliche Umkristallisationen aus Äthanol erhält man ein einheitliches Produkt. F = 185 bis 1860C, [1D20 -1030 (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse: C24H3005 Berechnet: C 72,34 H 7,59 % Gefunden: 72,2 7,3 % Beispiel 4 Dinatriumsalz der 2'-Carbonxy-3'-[17-(17ß-hydroxy-3-oxo-4,6-androstadien)]-propionsäure 5 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] werden in 30 ccm Wasser suspendiert. Man gibt 1,09 g Natriumbicarbonat hinzu und rührt 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt die erhaltene Lösung auf 0°C ab und gibt tropfenweise 12,7 ccm einer wäßrigen ln-Natriumcarbonatlösung hinzu, rührt 1 1/2 Stunden bei 0°C C und anschließend 24. Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft anschließend das Wasser im Vakuum bei niedriger Temperatur und erhält einen weißen Feststoff, den man durch Auflösen in Wasser und Ausfällen mit Aceton umkristallisiert. Man erhält so 4,28 g des Dinatriumsalzes der 2'-Carboxy-3'-[17-(17ßhydroxy-3-oxo-4, 6-androstadien) ]-propionsäure in Form cremefarbener Kristalle. F = oberhalb 2500C.
UV-Spektrum (Äthanol/O,ln-HCl): hmax, bei 284 nm = 25600 Analyse: C23H28Na206 Berechnet: C 61,87 H 6,32 Na 10,3 % Gefunden: 61,9 6,0 10,4 % Beispiel 5 γ-Lacton der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure Man gibt in einen Autoklaven 3 g Spiro-[(4X6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] und 60 ccm Toluol. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren 17 Stunden auf 1250C, wobei sich der Druck auf 2,5 kg/cm2 stellt. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakumm und löst den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Chloroforms nimmt man den Rückstand in siedendem Isopropyläther auf. Man erhält ein kristallines Produkt, das man absaugt, wobei 2 g des p-Lactons der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 163°C. [a]2° = +21° (c = 1 %, Chloroform).
Beispiel 6 γ-Lacton der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure Man gibt in einen Autoklaven 3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)], 57 ccm Toluol und 3 ccm Wasser. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren auf 120 bis 125°C, wobei sich der Druck auf 3 kg/cm2 einstellt. Unter Rühren wird weitere 15 Stunden erhitzt. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man durch Zugabe von Isopropyläther umkristallisiert. Man wäscht die erhaltenen Kristalle mit siedendem Isopropyläther und saugt anschließend ab. Man erhält so 2,45 g des pLactons der 17ß-Hydroxy -4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F = 163 C. [α]D20 =+21 (c = 1 %, Chloroform).
Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch.
Beispiel 7 -Lacton der 19-Nor-17ß-hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure Man gibt in einen Autoklaven 1 g des in Stufe C des Beispiels 3 erhaltenen Produkts, 8 ccm Toluol und 2 ccm Wasser. Man erhitzt unter Rühren auf 140°C, wobei sich ein Druck von 3 kg/cm2 einstellt. Man erhitzt unter Rühren weitere 15 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man in Äthanol unter Rückfluß aufnimmt.
Nach dem Abkühlen saugt man die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit eisgekühltem Äthanol. Man erhält 0,6 g des γ-Lactons der 19-Nor-17ß-hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-car bonsäure in Form farbloser Kristalle. F = 244 bis 2450C, [α]D20 = 470 (c = 1 %, Chloroform).
Beispiel 8 Stufe A: Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ßf2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Man suspendiert 25 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 50 ccm Äthanol, die 6 ccm Thioessigsäure enthalten. Man erhitzt diese Suspension auf etwa 65°C, wobei eine gelbe Lösung erhalten wird, die man 2 Stunden bei dieser Temperatur hält. Nach dem Abkühlen saugt man den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit kalten Äthanol. Man erhält 25,5 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4'-carbäthOxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast gleichen Teilen eines jeden der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylsubstituenten besteht. F = 2300C. [a]20 = -16° (c = 1 % Chloroform).
Uv-Spektrum (Äthanol): AmaX bei 239 nm 6 - 19800 Analyse: C27H3606S Berechnet: S 6,56 % Gefunden: 6,5 % Stufe B: r-Lacton der 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen 3-on-21-carbonsäure Man gibt in einen 1 l-Autoklaven 10 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)], 200 ccm Toluol und 20 ccm Wasser. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren auf 130 bis 1400C, wobei sich ein Druck von etwa 4 kg/cm2 einstellt. Man erhitzt unter Rühren weitere 16 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält einen gummiartigen Rückstand, den man durch Zugabe von 1 Volumenteil Methanol kristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie zweimal aus Methanol um. Man erhält so 6,8 g des t-Lactons der 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei 140°C und nach dem Wiederfestwerden bei 2100C schmelzen. [α]D20 = -350 (c = 1 %, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol): man . bei 239 nm # = 19500 Beispiel 9 Stufe A: Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Man löst 5 g des in Beispiel 2 hergestellten Produkts in 10 ccm Thioessigsäure auf und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.
Nach dem Abkühlen gibt man 10 ccm Methanol mit einem Wassergehalt von 10 % hinzu und gießt die erhaltene Lösung in 100 ccm Wasser. Man rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und saugt dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Filtrieren und Wiederausfällen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so 4,2 g Spiro-[(7α-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
F: Decarboxylierung oberhalb 1600C. [α]D20 = -7° (c = 1 %, Chloroform).
Analyse: C25H3206S Berechnet: C 65,19 H 7,00 S 6,96 % Gefunden: 64,9 7,1 7,1 % Stufe B: t-Lacton der 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure Man gibt in einen Kolben 1 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-andro sten-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] und -erhitzt den Kolben mit Hilfe eines auf 185 0C gehaltenen Bades.
Man stellt eine sehr deutliche und schnelle Decarboxylierung fest. Man kühlt ab und löst den erhaltnen gummiartigen Rückstand unter Rückfluß in heißem Methanol auf. Bei der Abkühlung tritt eine Kristallisation ein. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält so 278 mg des p--Lactons der 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on 21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F = 210 C.
[a320 = -34° (c = 1 %, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol): AmaX bei 238 nm E= 18900 Beispiel 10 Stufe A: Spiro-[(7α-acetylthio-4-östren-3-on)-17ß,2'-(4' äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] Indem-man wie in Stufe A des Beispiels 8 verfährt, jedoch .
ausgehend von 7 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts, er-.
hält man 7,1 g Spiro-[(7α-acetylthio-4-östren-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylrestes besteht.
F = 210°C.
UV-Spektrum (Äthanol): #max. bei 238 nm # = 20700 Analyse: C26H3406S Berechnet: C 65,80 H 7,22 S 6,76 % Gefunden: 65,8 7,5 6,7 % Stufe B: γ-Lacton der 19-Nor-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure Indem man wie in Stufe B des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend von 2 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, erhält man 1,4 g des -Lactons der 19-Nor-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle. F = 126 bis 1270C und dann nach dem Wiederfestwerden 185°C. [α]D20 = -73,5° (c = 0,5 %, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol): max. bei 237 nm E = 19750 Schema 1 - Schema 2 (III, mit R2 = CH3) (IX) (VI, mit R2 = CH3)

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 einen geradketti.gen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R3 einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der Formel (CH3)3S+ X , worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III worin R2 und R3, wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R2, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V behandelt, worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R2 und alc, wie oben definiert sind, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R100SH, worin Ri einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X worin alc, R1 und R2, wie oben definiert sind, in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel I' dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II' in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulfoniumbromid (CH3)3S+Br umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III' mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel IV' in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäureäthylester behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel VI' mit Ghioessigsäure CH3COSH behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel X A in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindung der Formel I' umwandelt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Agens, in dessen Anwesenheit man die .Verbindung der Formel II' mit dem Trimethylsulfoniumbromid umsetzt, Natriumhydrid ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrierungsmittel Chloranil ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Agens, in dessen Anwesenheit man die Verbindung der Formel IV' mit Malonsäureäthylester umsetzt, Natriumäthylat ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel X A durch Erhitzen zwischen 80°C und 160°C in die Verbindung der Formel I' umwandelt.
7. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aie Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin R2 und alc wie in Anspruch 1 definiert sind, alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII worin 2,wie oben definiert ist, a) mit einer Thioalkansäure der Formel R1COSH, die gemäß Anspruch 1 definiert ist, behandelt und die erhaltenen Verbindung gen der allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie gemäß Anspruch 1 definiert, umwandelt, oder b) mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI worin R2 gemäß Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkalime-tallatom darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1 COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, oder c) mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII worin R2 gemäß Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkaliiactallatom darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist und R2 jedoch stets einen Methylrest bedeutet, in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel V, wie im Anspruch 1 definiert, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet , mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R2 stets einen Methylrest darstellt, erhält und diese wie in Anspruch 1 weiter umsetzt.