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Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxyverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Die Überführung von 2o-Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in 21-Acyloxy-2o-ketoverbindungen
ist auf dem in den Patenten 871451, 834 989, 836 8oo und 857 49o beschriebenen Weg
leicht möglich. Hierzu werden die 2o-Ketone mit Oxalsäureester in 21-Stellung kondensiert,
die Kondensationsprodukte in die 21-Jodderivate übergeführt und aus diesen durch
Umsetzung mit Salzen organischer Säuren die 21-Acyloxyderivate gewonnen. Auf diese
Weise kann man z. B. aus Pregnen-(5)-01-(3)-on-(2o) das 21-Acetoxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)
herstellen, das durch Oxydation der dreiständigen Hydroxylgruppe zur Ketogruppe
in Desoxycorticosteronacetat übergeht.
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Es wurde nun gefunden, daB auch 3, 2o-Diketone, z. B. Progesteron,
mit Oxalsäureester in Gegenwart von Metallalkoholaten bevorzugt in 21-Stellung unter
Bildung der 21-Oxalesterenolate kondensieren. Die Reaktion ist insofern überraschend,
als durch das Vorhandensein zweier Oxogruppen sich zwei aktive Stellen im Molekül
befinden, an denen die Kondensation stattfinden kann, nämlich die C-Atome 21 und
2.
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Daß eine Kondensation auch am C-Atom 2 unter ähnlichen Bedingungen
mit Oxalsäureester möglich ist, haben Ruzicka und Plattner (Helvetica Chimica Acta,
Bd. 21, 1938, S. 1717, am Beispiel des Cholestenons gezeigt. Es war daher nicht
vorauszusehen, ob eine der beiden aktiven Gruppen bevorzugt reagieren würde. Bei
Anwendung äquimolarer Mengen Oxalsäureester erhält man nun tatsächlich aus Progesteron
das Progesteron-2l-oxalesterenol-
Natrium in guter Ausbeute. Es
läßt sich nach der in den obengenannten Patenten beschriebenen Reaktionsfolge mit
Jod und Natriummethylat in ?,i-Jodprogesteron überführen, aus dem durch Umsetzung
mit Kaliumacetat Desoxycorticosteronacetat entsteht. Somit ist dieses aus Progesteron
direkt zugänglich geworden. Das folgende Schema erläutert diesen Übergang:
Die Reaktionsfolge ist nicht auf Progesteron beschränkt, sondern läßt sich auch
mit Progesteronabkömmlingen durchführen, die Oxygruppen oder andere Substituenten
tragen. So erhält man z. B., ausgehend vom ii-a-Oxyprogesteron, das ii-epi-Corticosteronacetat
(2i-Acetoxy-ii-a-oxy-progesteron), das durch Oxydation in ii-Dehydrocorticosteronacetat
übergeführt werden kann (Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. i316). Auch gesättigte,
gegebenenfalls substituierte 3, 2o-Diketone lassen sich auf entsprechende Weise
in 21-Acyloxyverbindungen überführen.
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Beispiel i Desoxycorticosteronacetat Eine Lösung von 270 mg
Natrium in 4 ccm absolutem Methanol wird zu 2o ccm Benzol gegeben, o,5 ccm absolutes
Äthanol zugefügt und die Mischung unter Stickstoff auf etwa die Hälfte eingeengt.
Dann werden unter Rühren 2,3 ccm frisch destillierter Oxalsäurediäthylester zugefügt,
wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet. In diese wird unter Feuchtigkeitsausschluß
eine Lösung von 3,14 g Progesteron in 5 ccm Äther und 5 ccm Benzol unter Rühren
einfließen gelassen, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Nach 9o Minuten langem
Rühren bei Zimmertemperatur wird die Fällung durch Zugabe von 6o ccm Äther vervollständigt.
Der hellgelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Äther gewaschen und über konzentrierter
Schwefelsäure im Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,93 g. Die Substanz
zersetzt sich langsam oberhalb 215°. Aus der ätherischen Mutterlauge werden durch
Verdampfen des Lösungsmittels, zuletzt im Vakuum, und Umkristailisieren des Rückstandes
aus Alkoholaceton 400 mg Progesteron zurückgewonnen.
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Man kann die Esterkondensation statt in Benzol-Äther auch in reinem
Äthanol durchführen.
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3,93 g des erhaltenen Progesteron-2i-oxalesternatriumenolats werden
bei - 22° in 52 ccm absolutes Methanol unter Rühren eingetragen. Nach kurzer Zeit
löst sich alles. Im Laufe von 30 Minuten läßt man dann eine Lösung von 2,16
g Jod in 52 ccm absolutem Methanol unter Rühren eintropfen, wobei die Innentemperatur
nicht über - 15° ansteigen darf. Nach weiterem, 75 Minuten langem Rühren bei - 20-setzt
man 2,61 ccm 3,4 n-Natriummethylatlösung zu und rührt noch i Stunde bei o°. Schließlich
gibt man im Verlauf von i Stunde 18o ccm Wasser in kleinen Portionen unter Eiskühlung
zu. Nach dem Stehen über Nacht bei o° wird der ausgeflockte, feinverteilte Niederschlag
abzentrifugiert und mit Wasser gewaschen.
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Der erhaltene, frisch zentrifugierte Niederschlag des 2i-Jodprogesterons
wird noch feucht mit einer Lösung von 3,7 g wasserfreiem Kaliumacetat in 42 ccm
Wasser, 2 ccm Eisessig und 175 ccm Aceton aufgenommen, wobei sich alles löst. Nach
5stündigem Sieden auf dem Dampfbad unter Rückfluß wird im Vakuum bei 3o bis 35°
das Aceton abdestilliert, wobei sich ein halbfestes Öl abscheidet. Die überstehende
wäßrige Lösung wird abgegossen und das Öl nochmals mit Wasser gewaschen. Dann wird
es in Äther gelöst, auf etwa 2 bis 3 ccm eingeengt und die Lösung abgekühlt. Es
scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und aus wenig Aceton-Äther umkristallisiert
werden. Man erhält dann leicht gelbliche Nädelchen vom F. = 153 bis 157° (korr.).
Sie zeigen bei der Mischprobe
mit authentischem Desoxycorticosteronacetat
dann keine Depression.
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Aus dem Rohprodukt kann man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd
ganz reines Desoxycorticosteronacetat gewinnen, das einen F. von 155,5 bis 158,5°
(korr.) zeigt.
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Beispiel 2 i i-epi-Corticosteronacetat Eine Lösung von 103 mg Natrium
in 1,3 ccm absolutem Methanol wird zu 7,5 ccm Benzol und o,2 ccm Äthanol gefügt,
die Mischung auf zwei Drittel des Gesamtvolumens eingeengt und mit o,89 ccm Oxalsäurediäthylester
versetzt. Zu der klaren gelben Lösung gibt man 1,26 g ii-a-Oxy-progesteron in 15
ccm absolutem Benzol. Es fällt sofort ein dichter gelber Niederschlag aus. Nach
85 Minuten langem Rühren versetzt man mit 20 ccm Äther, nach weiteren 6o Minuten
mit weiteren 5o ccm Äther. Der gelbe Natriumoxalesterniederschlag wird abfiltriert,
mit Äther gut ausgewaschen und über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt
1,625 g.
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Der Niederschlag ist leicht löslich in Äthanol und zeigt stark positive
Eisenchloridreaktion. Aus der ätherischen Mutterlauge werden durch Verdampfen des
Lösungsmittels 415 mg des Ausgangsmaterials zurückgewonnen.
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1,62 g des erhaltenen Natriumoxalesters werden bei -22° in 17 ccm
absolutem Methanol gelöst und, wie im Beispiel i beschrieben, mit o,9 g Jod, gelöst
in 22 ccm absolutem Methanol, und 1,03 ccm 3,4n-Natriummethylatlösung behandelt.Nach
portionsweiser Zugabe von 120 ccm Wasser versetzt man die erhaltene Emulsion mit
25 g Kochsalz, wobei sich ein flockiger Niederschlag abscheidet, der abfiltriert
und mit Wasser gewaschen wird.
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i,o8 g des erhaltenen 2i-Jodderivats werden, wie im Beispiel i beschrieben,
mit einer Mischung von 30 ccm Wasser, 1,5 g wasserfreiem Kaliumacetat, 1,35
ccm Eisessig und 116 ccm Aceton 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das nach dem Verdampfen
des Acetons zurückbleibende gelbe Öl wird nach dem Abdekantieren und Waschen mit
Wasser bei 30° im Vakuum getrocknet, in etwa io ccm Aceton aufgenommen, mit 40 ccm
Äther versetzt und von den ausgeschiedenen braunen Flocken abfiltriert. Nach abermaligem
Einengen im Vakuum zur Trockne löst man das amorphe lackartige Rohprodukt in 7,5
ccm Benzol, versetzt es mit 2,5 ccm Petroläther und adsorbiert es an eine Säule
aus 20 g saurem Aluminiumoxyd. Die Elution wird nacheinander mit Mischungen von
Benzol, Benzol mit 4°/o Äther, Benzol-Äther 2 : 1, i : i, Äther, Aceton vorgenommen.
Die Eluate mit Benzol-Äther 2 : 1 und Benzol-Äther i : i werden vereinigt und liefern
beim Umkristallisieren aus wenig Essigester-Äther (i : i) durch Anspritzen mit Petroläther
ii-epi-Corticosteronacetat vom F. = 118° (korr.) ; [a1 D = -I- 176 ± 4' in Aceton.
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Beim langsamen Schmelzen lagern sich die Kristalle in eine polymorphe
Modifikation vom Schmelzpunkt 161° um. Sie stellt die stabile Modifikation dar und
entsteht auch in den meisten Fällen direkt beim Kristallisieren aus Lösungsmitteln,
z. B. auch aus Essigester-Petroläther.
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Zur Charakterisierung werden 6o mg des oben erhaltenen ii-epi-Corticosteronacetats
nach einer von Shoppee und Reichstein gegebenen Vorschrift (Helvetica Chimica Acta,
Bd. 26, 1943, S. 1316) in Eisessig mit Chromtrioxyd oxydiert. Man erhält 5o mg Dehydrocorticosteronacetat,
das nach Umkristallisieren aus wenig Aceton und Äther einen F. von 182° (korr.)
zeigt. Shoppee und Reichstein geben für reinstes Dehydrocorticosteronacetat einen
F. von 181 bis 182` (korr.) an. Beispiel 3 Dehydrocorticosteronacetat Eine Mischung
aus o,8 ccm Benzol, o,175 ccm Natriummethylatlösung, enthaltend 6o,5 mg Natrium
je Kubikzentimeter, und 2 ccm Äthanol wird auf dem Wasserbad zu einem dicken Kristallbrei
eingeengt. Dann «erden o,o95 ccm Oxalsäurediäthylester zugefügt, wobei eine klare
Lösung entsteht. Nunmehr läßt man unter Schütteln bei 8o° eine heiße Lösung von
0,13 g ii-Oxoprogesteron in 1,5 ccm Benzol rasch zufließen, wobei sofort ein gelber
Niederschlag ausfällt. Nachdem man das Gemisch etwa i Minute auf 8o° gehalten hat,
wird abgekühlt, io ccm Äther zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Äther
ausgewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator erhält man 170 mg ii-Oxoprogesteron-2i-oxaloesternatriumenolat.
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Die Natriumverbindung wird bei - 22° in 33 ccm absolutes Methanol
eingetragen und zu der Mischung tropfenweise unter Rühren eine Jodlösung in Methanol,
enthaltend 48 mg Jod je Kubikzentimeter, gefügt. Nach Zugabe von o,8 ccm Jodlösung
wird kein Jod mehr aufgenommen (positive Jodreaktion mit Jodkalistärkepapier). Nunmehr
werden nochmals o,8 ccm Jodlösung zutropfen gelassen und noch 3o Minuten gerührt.
Man setzt o,116 ccm Natriummethylatlösung (6o,5 mg Na je Kubikzentimeter) zu, rührt
weitere io Minuten bei - 20° und 30 Minuten bei - io° und gibt dann 15 ccm
Wasser und 2 g Natriumchlorid zu. Nach 3stündigem Stehen bei o° hat sich ein Niederschlag
von 2i-Jod-ii-oxoprogesteron abgeschieden, der abgenutscht und mit wenig Eiswasser
gewaschen wird.
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Die erhaltene Jodverbindung wird in 18 ccm einer Lösung, die durch
Mischen von 3,7 g wasserfreiem Kaliumacetat, 42 ccm Wasser, 2 ccm Eisessig und 175
ccm Aceton hergestellt wurde, 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nunmehr
wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, wobei sich eine schmierige Fällung bildet.
Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert, der Rückstand durch nochmaliges
Abdekantieren mit Wasser gewaschen und dann mit i5o ccm Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wird mit sehr verdünnter Schwefelsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmals
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum
abdestilliert.
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Der kristalline Rückstand wird in Benzollösung an i g Aluminiumoxyd
chromatographiert. Elution mit Benzol ergibt eine kristallisierte Substanz, die
nach
Umkristallisieren aus Aceton-Äther-Petroläther bei Z75° schmilzt
und bei der Mischprobe mit Dehydrocorticosteronacetat keine Schmelzpunktsdepression
ergibt.
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Beispiel 4 2i-Acetoxy-44,is-pregnadien-3, 2o-dion 0,465 ccm 3,oi n-methanolischer
Natriummethylatlösung werden mit 5 ccm Benzol versetzt und in Stickstoffatmosphäre
zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 15 ccm Benzol zum festen Rückstand werden
0,35 ccm Oxalsäurediäthylester eingerührt. Dabei entsteht eine klare Lösung,
die dann innerhalb von etwa 5 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren in eine
7o° warme Lösung von 395 mg 16, i7-Dehydroprogesteron tropfenweise zugegeben wird.
Das Reaktionsgemisch wird i Stunde auf 75° erwärmt, der gebildete Niederschlag abgesaugt,
der Filterrückstand mit Äther gut nachgewaschen und im Vakuum bei 45° getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 4o6 mg Natriumenolat des 2Z-Oxaloesters.
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Das getrocknete Rohprodukt wird in 4 ccm absolutem Methanol suspendiert,
die Lösung auf - 2o° abgekühlt und im Verlauf von io Minuten unter Rühren und Einleiten
von Stickstoff mit einer Lösung von 238 mg Jod in 6 ccm absolutem Methanol versetzt.
Nach weiteren 2o Minuten werden 0,31 ccm 3,oi n-Natriummethylatlösung, nachweiterem
3ominütigem Rühren bei - 5° eine kalte Lösung von 14 g Kochsalz in 75 ccm Wasser
eingetropft. Nach dem Stehen über Nacht bei o° wird der in Flocken abgeschiedene
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit 42 ccm einer Lösung, die durch
Mischen von 3,7g wasserfreiem Kaliumacetat, 42 ccm Wasser, 2 ccm Eisessig und 175
ccm Aceton hergestellt wurde, 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Nach dem Verdampfen des Acetons im Vakuum wird das ausgefallene Rohprodukt
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und mit io ccm siedendem Benzol
extrahiert. Nach Vermischen der Benzollösung mit io ccm Petroläther (KP- = 5o bis
6o°) wird an einer Säule von saurem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Benzol-Äther
(io : i) eluierten Fraktionen ergeben nach dem Eindampfen und Umkristallisieren
des erhaltenen Produktes aus Äther das 2i-Acetoxy-d4°ls-pregnadien-3, 2o-dion vom
F. = 15o bis 152° (korr.).
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Der Mischschmelzpunkt mit der auf anderem Wege gewonnenen reinen Verbindung
zeigt keine Depression. Beispiel 5 2i-Acetoxy-pregnan-3, 2o-dion i,i3 ccm 3,44 n-methanolischer
Natriummethylatlösung werden mit 8 ccm Benzol versetzt, unter Stickstoff bis zu
einem Kristallbrei eingeengt und nach Zugabe von o,73 ccm Oxalsäurediäthylester
gerührt, bis Lösung eingetreten ist. Dazu wird auf einmal eine Lösung von 1,05 g
Pregnan-3, 2o-dion in einem Gemisch von 1,7 ccm Benzol und 1,7 ccm Äther zugefügt.
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Nach 4stündigem Rühren bei 30° in Stickstoffatmosphäre werden
30 ccm Äther zugesetzt und der ausgefallene Niederschlag des Oxaloesterenolats
scharf abgesaugt. Der Filterrückstand wird gut mit Äther gewaschen und bei 40° im
Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,48 g.
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Das Rohprodukt wird bei - 2o° in 18 ccm Methanol suspendiert und mit
einer Lösung von 0,73 g Jod in 18 ccm absolutem Methanol versetzt. Nach 2o
Minuten werden o,9 ccm einer 3,44 n-Natriummethylatlösung zugefügt und nach weiterem
2ominütigem Rühren bei - 5° eine Lösung von 12 g Kochsalz in 130 ccm Wasser zufließen
gelassen und der entstandene Niederschlag nach dem Stehen über Nacht bei o° abgesaugt,
mit wenig Wasser gewaschen und mit einer Mischung aus 2,3 g Kaliumacetat, 27,6 ccm
Wasser, 1,253 ccm Eisessig und Zog ccm Aceton 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Nach dem Abdampfen des Acetons im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser
gewaschen, mit Äther-Benzol (i: i) extrahiert, im Vakuum zur Trockne eingedampft
und in Benzol-Petroläther-Lösung (3:2) an einer Säule von saurem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die mit Benzol-Petroläther (3: 2) eluierte Fraktion ergibt nach dem Eindampfen
und Umkristallisieren aus Äther das 2i-Acetoxy-pregnan-3, 2o-dion vom F. = 149 bis
15i° (korr.).