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| Verfahren |
| zur Herstellung von 21 -Acylaten |
| des A'-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trions |
Die Erfindung betrifft eia Verfahren zur Herstellung von 21-Acylaten des A4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trions
(Cortisons) über die entsprechenden Ester des 16,17-0xido-1 1-dehydrocorticosterons.
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Die 21-Acylate des 16,17-Oxido-11-dehydrocorticosterons haben folgende
allgemeine Formel:
in der R eine Acyloxygruppe mit einer Kettenlänge von 2 bis 10 Kohlenstoflatomen
bedeutet. Diese Verbindungen lassen sich leicht in wertvolle Steroide, wie Cortison,
umwandeln.
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Die 16,17-0-xido-11-dehydrocorticosteronester werden hergestellt,
indem man 3-.##t113rIeildio-xy-A 1,11,-pregnadien-11,20-dion (Verbiridungl) mit
'Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer Base zu 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-11,20-dion
(Verbindung2) umsetzt. Diese Verbindung wird dann mit einem Oxalsäureester in Gegenwart
eines basischen Stoffes zu dem entsprechenden Ester der 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure
(Verbindung 3) und außerdem 17-Oxy-21b-carbometho-xy,-I6,21b-7,-pyrenon (Verbindung4)
umgesetzt. Der Ester der 3-.#lthylendio.-.y-16,17-oxido--j5-pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäurewird
dann hydrolysiert, in Gegenwart einer Base mit Jod behandelt und das hierbei entstehende
Jodketon mit einem Salz einer Carbonsäure zu einem 21-Ester des 3-Äthylendio7#y-16,17-oxido-,d5-piegnen-21-ol-11,20-dions
(Verbindung 5) umgesetzt. Die letztere Verbindung kann zu dem entsprechenden
21-Ester des 16,17-Oxido-11-dehydrocorticosterons (Verbindung 6) hydrolysiert
werden.
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Ein anderer Weg besteht darin, daß man die 16,17-0xido-11-dehydrocorticosteronester
(Verbindung
6) herstellt, indem man zunächst 3-Äthylendioxy-A5,1-6-pregnadien-11,20-dion
(Verbindung
1) mit einem Oxalsäureester in Gegenwart eines basischen Stoffes
umsetzt, wobei sich einEsterder3-Äthylendioxy-A,1,16-pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure
(Verbindung9) bildet. Dieser Ester kann zu der entsprechenden Säure (Verbindung10)
verseift werden. Dann behandelt man die 3-Äthylendioxy-A5,16-pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure
mit Jod in Gegenwart eines basischen Stoffes und setzt das hierbei entstehende Jodketon
mit einem Salz einer Carbonsäure
| zu einem21-Ester des3- thvlendio#,y-A5,11-preg-iiadien- |
| 21-ol-11,20-dioils (Verbindung11) um. Diese letztere |
| Verbindung kann dann mit Wasserstoffperoxyd in Gegert- |
| wart einer Base zu dem entsprechenden 21-Ester des |
| 3 --Ä-thylendioxy- 16,17-o2zido --.J'5-preg-iie-ii-21-ol-1
1, 20-di- |
| ons (Verbindung 5) umgesetzt werden. |
| Der 21-Ester des 3-7'-thylendioxy-16,17-o,-.ido-A5-pre- |
| gnen-21-oi-11,20-dio-,is (Verbindung5) läßt sich in den |
| entsprechenden Cortisonester (Verbindung 8) umwandeln, |
| und zwar durch hydrolytische Spaltung mit einer Halogen- |
| wasserstoffsäure, wobei der entsprechende 21-Ester des |
| 16-Halogen-A4-pre,-nen-17a,21-diol-3,11,20-trio.-tis (Ver- |
| bindung7) entsteht, der dann einer reduzierenden Ent- |
| halogenierung unter Bildung des Cortisonesters unter- |
| worfen wird. Der 21-Ester des 16,17-Oxido-11-dehydro- |
| corticosterons (Verbindung 6) kann durch Hydrolyse mit |
| einer Halogenwasserstoffsäure und reduzierende Ab- |
| spaltung des 16ständigen Halogenatoms in den ent- |
| sprechenden 21-Ester des Cortisons (Verbindung 8) über- |
| geführt werden. Diese Reaktionen lassen sich durch das |
| folgende Schema darstellen, in -welchem R und R# Acyl- |
| oxygruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein |
| können. |
Das 3-Äthylendioxy-A5,",-pregnadien-11,20-dion läßt sich durch
Behandlung mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer Base in 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A-1-pregnen-11,20-dion
überführen. Diese Umsetzung verläuft am günstigsten in einem Lösungsmittel, wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol od. dgl.
Als basischer Stoff kann jede
der üblichen Basen dienen, wie z. B. die Alkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Typische Beispiele solcher Verbindungen sind Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Die Reaktion verläuft am vorteilhaftesten bei
Zimmertemperatur innerhalb
1 bis 20 Stunden. Das Produkt kann durch Verdünnen
des Reaktionsmediums mit Wasser gewonnen werden, wobei das Produkt ausfällt und
dann von der Lösung abfiltriert werden kann. Das Produkt kann weiter durch Umkristallisieren
gereinigt werden.
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Das 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A 5-pregnen-1 1,20-dion wird durch
Umsetzung mit einem Oxalsäureester in Gegenwart eines basischen Stoffes in den Ester
der 3-Äthylendioxy-16,17- oxido- A 5-pregnen- 11, 20- d ion-21-oxalylsäure
übe,-geführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Ab-
wesenheit von Wasser
durchgeführt. Die Umsetzung verläuft am günstigsten, wenn sie in einem Lösungsmittel
für die Reaktionsteilnehmer ausgeführt wird. Geeignete Lösungsmittel sind z. B.
Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläthei, Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Als
basischer Stoff kommt jede der üblichen Basen in Betracht, wie z. B. ein Alkalimetall
oder sein Hydroxyd, Hydrid oder Alkoxyd; vorzugsweise verwendet man je-
doch
ein Alkoholat, wie z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat.
Welcher Est#er sich hierbei bildet, hängt von dem jeweils verwendeten Oxalat ab.
Es kann jeder beliebige Oxalsäureester angewandt werden; vorzugsweise arbeitet man
jedoch mit den niederen Oxalsäuredialkylestern, wie Oxalsäuredimethylester und -diäthylester,
wobei die entsprechenden Methyl- oder ##thylester entstehen. Die Reaktion verläuft
vorteilhaft bei Zimmertemperatur innerhalb 14 bis 20 Stunden bis zu Ende; man kann
jedoch auch bei anderen Temperaturen, z. B. von 0 bis 100', arbeiten.
Das Reaktionsprodukt wird am vorteilhaftesten von dem Reaktionsgemisch abgeschieden,
indem mpn das Gemisch durch Zusatz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure
in der theoretischen Menge, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder
Essigsäure, neutralisiert oder indem man einen Übecschuß eines sauren Puffers, wie
Mononatriumphosphat, zusetzt und dann mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert.
Der Extrakt, der das Produkt enthält, kann dann zur Trockne konzentriert werden,
um den überschüssigen Oxalsäureester zu entfernen. Als Nebenprodukt bildet sich
bei dieser Reaktion das isomere 17-Oxy-21b-carbomethoxy-16,21b--y-pyrenon, welche-,
seinerseits einen wertvollen Ausgangsstoff zur Herstellung anderer Steroide bildet.
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Der Ester der 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-11, 20-dion-21-oxalsäure
wird in den 21-Ester des 3-Äthylendiox,y-16,17-oxido-,d 5-pregnen-21-ol-ll,' 20-dions
umgewandelt. Diese Umwandlung wird ausgeführt, indem man zunächst den Oxalylsäureester
mit Jod in Gegenwart einer Base reagieren läßt, worauf man durch alkalische Spaltung
die entsprechende 21-Jodverbindung herstellt. Die Umsetzung wird am vorteilhaftesten
in methanolischem Natriummethylat ausgeführt; man kann jedoch auch mit anderen Alkoholen
und Alkalialkoholaten arbeiten. Zunächst wird 1 Äquivalent Base und Jod zugegeben,
und nachdem die rasche Entfärbung vollständig ist, wird ein weiteres Äquivalent
der Base zugesetzt. Nach dem Stehenlassen bei 0' für eine Zeitdauer von
1 bis 20 Stunden oder bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer von
1 ' .', bis 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach Beendigung der
Umsetzung kann man die Jodverbindung gewünschtenfalls durch Extraktion mit Äther
und anschließendes Verdampfen des Äthers gewinnen. Bei der Durchführung der Reaktion
ist es wünschenswert, das Reaktionsgemisch und das Produkt gegen die Einwirkung
von Licht zu schützen, um eine Zersetzung des Produktes zu verhindern. Die Jodverbindung
wird dann mit dem Alkalisalz einer Carbonsäure zu dem entsprechenden 21-Ester des
3-Äthylendioxy-16,17-o%ido-A 5-pregnen-21-ol-11, 20-dions umgesetzt. Typische Beispiele
geeigneter Metallsalze sind Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumpropionat und Natriumbenzoat.
Diese Real,--tion wird vorteilhaft ausgeführt, indem man eine Lösung der Jodverbindung
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, unter Rückfluß mit einem Xaliumsalz
einer niederen Carbonsäure l/. bis 4 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion
läßt sich das Produkt leicht durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck, Extrahieren des Rückstandes mit Äther und anschließendes Eindampfen des Ätherextraktes
gewinnen.
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Der 21-Ester des 3-Äthylendio.xy-16,17-oxido-Al-pregnen-21-ol-11,20-dions
wird zu dem entsprechenden 21-Ester des 16,17-Oxido-1 1-dehydrocort-icosterons hydrolysiert.
Diese Hydrolyse läßt sich leicht durch Behandlung mit einer Säure in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, durchführen.
Zur Ausführung der Hydrolyse werden starke Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Perchlorsäure und p-Toluolsulfonsäure, in verdünnten Konzentrationen bevorzugt.
Die Hydrolyse wird gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis
100' durchgeführt. Bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels braucht
man gewöhnlich mehrere Minuten bis 1 Stunde zur Vervollständigung der Reaktion.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Realztionsgemisch mit Wasser verdünnt werden,
um den gewünschten 21-Ester des 16,17-Oxido-11-dehydrocorticosterons auszufällen,
der dann abfiltriert und getrocknet werden kann.
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Nach dem anderen Weg wird das 3--Äthylendio-xy-A5,16-pregnadieii-11,
20-dion zunächst mit einem Oxalsäureester in Gegenwart eines basischen Stoffes in
der vorstehend bereits beschriebenen Weis-, zu dem entsprechenden Ester der 3-Äthylen-dioxy-A-3,11-pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure
umgesetzt.
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Der Ester der 3-Äthylendioxy-A5,1l,-pregnadien-11, 20-dion-21-oxalylsäure
kann durch Verseifen in die entsprechende Säure übergeführt werden. Die Verseifung
des Esters kann durch Behandlung mit jeder beliebigen Base, wie z. B. mit einem
Alkalihydroxyd, -carbonat, -alkoxyd od. dgl., erfolgen. Vorzugsweise wird die Reaktion
in Wasser in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. eines Äthers oder eines Kohlenwasserstoffes,
mit einem Alkalihydroxyd ausgeführt. Typische Beispiele solcher Lösungsmittel sind
Methyläther, Äthyläther, Methyläthyläther, Toluol und Benzol. Das so gebildete saure
Salz kann mit einem sauren Reagens behandelt werden, wobei sich 3-Äthylendioxy-A5,11-pregnadien-11,
20-dion-21-oxalylsäure bildet. In dieser Verfahrensstufe kann jede beliebige Säure
verwendet werden; vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem sauren Puffer, wie
Mononatriumphosphat. Die Säuren selbst sind besonders wertvoll zum Zerlegen der
racemischen Steroide in ihre optischen Antipoden. Bringt man z. B. die racemische
Steroidsäure mit einer optisch aktiven Base in einem geeigneten Lösungsmittel in
innige Berührung, so reagiert die saure Verbindung mit der Base unter Bildung eines
Gemisches von d- und 1-Salz, welches durch fraktionierte Kristallisation
aus geeigneten Lösungsmitteln in seine Bestandteile zerlegt werden kann.
Die
3-Athylendioxy-A5,16-pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure wird in den 21-Ester des
3-Äthylendioxy-A,1,16-pregDadien-21-ol-11,20-dion umgewandelt, indem man diese Verbindung
in einer schwach alkalischen Lösung, wie z. B. wäßrigem Dinatriumphosphat, mit Jod
umsetzt. Die Umsetzung wird durch Zugabe einer starken Base, wie Kaliumhydroxyd,
und Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei etwa 0 bis 25' für
1/, bis 20 Stunden vervollständigt. Dann kann man gewünschtenfalls die Jodverbindung
durch Extrahieren mit Äther und Eindampfen der Ätherlösung zur Trockne gewinnen.
Bei der Ausführung dieser Reaktion ist es wünschenswert, das Reaktionsgemisch und
das Produkt gegen die Einwirkung des Lichtes zu schützen, um eine Zersetzung des
Produktes zu verhindern. Dann läßt man die Jodverbindung mit dem Alkalisalz einer
Carbonsäure reagieren, wobei sich der entsprechende 21-Ester des 3-Äthylendioxy-A5,16-pregnadien-21-ol-11,20-dions
bildet. Typische Beispiele solcher Salze sind Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumpropionat
und Natriumbenzoat. Diese Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man eine
Lösung der Jodverbind:ung in Aceton unter Rückfluß mit dem Kaliumsalz einer niederen
Carbonsäure etwa 1/, bis 4 Stunden erhitzt. Das Produkt läßt sich leicht
durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Extrahieren des Rückstandes
mit Äther und Eindampfen des Ätherextraktes gewinnen.
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Der 21-Ester des 3-Äthylenclio.-m-y-A1,16-pregnadien-21-ol-1
1, 20-dions kann durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer
Base in den entsprechenden 21-Ester des 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-21-ol-11,20-dions
übergeführt werden. Diese Reaktion geht am vorteilhaftesten in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol od. dgl. vor sich. Als Base kann man jeden
beliebigen basischen Stoff, wie z. B. AlkaEhydroxyde, -carbonat oder -bicarbonate,
verwenden. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd,
Natriumcarbonat, Natriumbicarconat und Kalium#icarbonat. Die Umsetzung geht am vorteilhaftesten
bei Zimmertemperatur im Verlauf von 1 bis 20 Stunden vonstatten. Dann kann
das Produkt gewonnen werden, indem man das Reaktionsmedium mit -Wasser verdünnt,
wobei das Produkt ausfällt, das dann von der Lösung abfiltriert werden kann. Das
Produkt kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt werden.
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Der 21-Ester des 3-Äthylendio.,zv-16,17-oxido-A-1-pregnen-21-ol-1
1,20-dions kann durchAufspaltung der 0.xidobindung mit Halogenwasserstoffsäuren
in den 21-Ester des 16-Halogen-,A#l-preenen-17c"21-diol-3,11,20-trions übergeführt
werden. Man kann hierfür zwar Chlorwasserstoff und Jodwasserstoff verwenden; vorzugsweise
arbeitet man jedoch mit Bromwasserstofi in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
wie Essigsäare oder Propionsäure. Die Reaktion geht bei Zimmerternperatur rasch
vonstatten, obwohl man auch mit längeren Reaktionsdauern und bei höheren Temperaturen
arbeiten kann. Das Reaktionsprodakt läßt sich gewinnen, indem man es abfiltriert
oder die Real,--tionsmischung mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Chloroform, extrahiert.
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Der 21-Ester des 16-Halogen-A4#pregnen-17a,21-diol-3,11, 20-trions
wird dann zu dem entsprechenden Cortisonester reduziert. Hierbei kann man nach den
verschiedensten milden chemischen und katalytischen Reduktionsverfahrenarbeiten;
vorzugsweise behandelt man jedoch den 16-Brom-21-ester des Cortisons mit
einem Nickelkatalysator in einem siedenden Lösungsmittel, wie Äthanol. Das Produl,--t
wird durch Abfiltrieren von dem Katalysator und Konzentrieren des Lösungsmittels
gewonnen. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1
a) Herstellung des Methylesters der 3-Äthvllendioxlv-A5,16-pregnadien-11,20-dion-21-o.xalv,lsäure
1 cem 2 n-Natriummethylat wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand
kurz im Vakuum, auf 100'
erhitzt. Zu diesem getrockneten Natriummethylat wurden
300 mg Oxalsäuredimethylester, 3 cem trockenes Benzol und
250 mg 3-.Äthvlendiox#,-A-1,16-pregnadien-11,20-dion zugegeben. Der keaktionskolben
wurde fest verschlossen und der Inhalt über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Sodann wurde ein Überschuß an Mononatriumphosphat und Chloroform unter raschem Röhren
zu dem Reaktionsgefäß zugegeben. Das Chloroform wurde abgezogen und der wäßrige
Teil mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde im Hochvakuum erwärmt,
bis der gesamte Überschuß an Oxalsäureester entfernt war. Die verbleibenden Kristalle
stellten den Methylester der 3-.2#tliylendioxy-A 5, 11,-pregnadien-11,20-dion-21-o-xalv,lsäure
dar. Nach der Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Äther betrug der
Schmelzpunkt 150 bis 155'; A""." 305 m#t, E", 8770.
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b) Herstellung der 3-Äthyleiidioxv-Z] 5,16-pregnadien-1
1, 20-dion-21 -oxalvlsä-iire Durch Verseifung des Produktes des Beispiels
1, a) durch Schütteln einer Benzol-Äther-Lösung mit 1 n-Kaliumhydroxyd
wurde das Kaliumsalz erhalten, welches durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit
Mononatriumphosphat und Extraktion mit Chloroform 3-Äthylen-dio-xy,-Ji5,16-pregi-iadier#-11,20-dioli-21-oxal-#-lsäure
ergab; F. = 173 bis 183- (Zersetzung,' c) Herstellung von 3-Äthviendioxy-A5,-"-pregnadien-11,-20-dion-2i-ol-21-acetat
Eine Lösung von 2,25 _g Dinatriumphosphat in 50 cciii Wasser wurd-,
mit 4 ccrrt Äther überschichtet, welcher 210 m-desMethylesters dien-11,20-dion-#l-c,xalv,lsäure
enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde rasch gerührt Lind tropfenweise mit einer Lösung
von 118nig Jod in lOccm Äther versetzt. 5 Minuten nach Beendigun,- des Jodzusatzes
wurden 2ccm ln-Kaliiimhvdroxvd1i5siiiig zugegeben. Die Mischung wurde bei iir-nnie'rte-mperatur
gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Äther extrahiert und die Ätlierlösung getrocknet und konzentriert. Das
so erhaltene rohe Jodketon wurde in 7 ccm Aceton gelöst und 1 Stunde
unter Rückfluß mit 500 mg feuchtem Kaliumacetat erhitzt. Nach Entfernung
des Acetons im Vakuum wurde Wasse--. zugesetzt und das organische Material mit Benzol-Äther
extrahiert. Die Berizol-Äther-Lösung.#,urde getrocknet und konzentriert und das
Produkt durch Chromatographie über Aluminiumoxyd gewonnen. Durch Eluieren mit Äther-Chloroform
wurde 3-Äthvlendioxy-A5,:t6-pregnadien-11,20-dion-21-ol-21-acetat erlialten, welches
durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt wurde. F. = 194 bis
197'; 206 bis 208'; A"«., 236 mu, E.,1 8770.
Beispiel 2 a) Herstellung
von 3-Äthyleiidioxy-16,17-oxido-zl 5-pregiien-1 1, 20-dion Eine Lösung von
500 mg 3-Äthylendioxy-A 1,16-pregnadien-1 1, 20-dion in
30 ccm Methanol wurde mit 1 ccm 4 n-Natriumhydroxyd und
3 ccm 30"",igem Wasserstoffperoxyd
versetzt. Nachdem die
Reaktionsmischung 2' Stunden bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde
sie mit Eiswasser auf 100 ccm verdünnt. Das sich hierbei abscheidende kristalline
Produkt wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Umkristallisieren aus Benzol wurde reines 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A 5-pregnen-1
1, 20-dion, F. = 209 bis 21 l', erhalten.
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b) Herstellung des Methylesters von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure
Zu dem durch Trocknen von 1,5ccm einer 1,90n-Lösung von Natriummethylat erhaltenen
Natriummethylat wurden 425 mg Oxalsäuremethylester, 5 mg trockenes Benzol
und 360 mg 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-1 1, 20-dion zugesetzt.
Nach einer Stunde wurde ein Überschuß von Mononatriumphosphat und Chloroform zu
dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und der wäßrige Teil mit weiterem Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet und konzentriert, und der Rückstand
wurde im Hochvakuum erwärmt, um das überschüssige Methyloxalat zu entfernen. Bei
der Reinigung des Produktes durch Umkristallisieren aus Benzol wurde der Methylester
der 3-Äthylendioxy-16,17-o.xido--,J5-pregnen-11,20-dion-21-oxa13,-Isäure erhalten,
F. = 177 bis 182', 287,5 m[L, E",., 8090. Bei der Verlängerung
der Reaktionsdauer bildete sich das isomere 17-Oxv-2!b-carbomethoxy-16,21b-y-pyrenon
als zweites Prod#lzt, welches durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt werden
konnte. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 254 bis 256-, 288 rap#, E..,
8000.
c) Herstellung von 3-Äthvlendioxy-16,17-o2#ido-A5-pregnen-21-ol-11,#0-dion-21-acetat
Eine Suspension von 3-1.0 g des Methylesters der 3-Ächylendioxy-16,17-oxido-.l5-pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure
in 10 ccm Methanol wurde auf Oc gekühlt und dann unter Rühren zunächst mit
0,3 ccm 2 n-Natriummethylatlösung und dann mit einer Lösung von
180 mg Jod in 10 ccm Methanol versetzt. Nach 10 Minuten bei
0'
wurden weitere 0,4 ccm 2 n-Natrii-immethylatlösung zugesetzt, und das Reaktionsgemisch
wurde 2 Stunden in der Kälte gerührt. Dann wurden 20 ccm Wasser zugesetzt, und das
Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wurde mit Chloroform
extrahiert und die Chloroformlösung getrocknet und konzentriert. Das als Rückstand
hinterbleibende rohe Jodketon wurde in 15 ccm Aceton gelöst und
1 Stunde unter Rückfluß mit 1 g feuchtem Kaliumacetat erhitzt. Die
anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Durch Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxyd wurde in dem Benzoleluat
3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A 5-p.egnen-21-ol-11,20-dion-21-acetat erhalten, welches
nach der Reinigung durch Umkristallisieren aus Äther einen Schmelzpunkt von
193 bis 194' hatte.
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d) Herstellung von 16-Bromcortisonacetat 45 mg 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-A5-pregnen-21-ol-11,20-dion-21-acetatwurdenin0,4ccmEssigsäuresuspendiert.
Das Gemisch wurde auf etwa 15' abgekühlt und mit 0,1 ccm 320/,igem
Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Nach der Auflösung der Ausgangsverbindung
erfolgte bald die Kristallisation des Produktes. Nach 15 Minuten wurde das
Gemisch gekühlt, und die Kristalle wurden gesammelt, mit Essigsäure und Äther gewaschen
und getrocknet. Das Produkt, 16-Bromcortisonacetat, konnte durch Umkristallisieren
aus Benzol gereinigt werden; F = 235 bis 240' (Zersetzung).
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e) Herstellung von dl-Cortisonacetat Eine Lösung von 35 mg
16-Bromcortisonacetat in 3 ccm Äthanol wurde mit 150 mg Raney-Nickel
7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
wurde durch Konzentration des Äthanols dl-Cortisonacetat erhalten.