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Verfahren zur Herstellung =: saurer 21-Ester des Retrocortins bzw:
von deren Alkäli-und Erdalka:lisaizen . Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung neuer saurer Ester des 1,4-1?regnädien-17a,21-diol-3,11,20-triöns (Retrocortin)_
der Formel
in welcher R den Rest einer gesättigten aliphatischen Dicarbonsäure bedeutet,
sowie von Salzen dieser sauren Ester, welche die Aktivität des Cortisons besitzen,
sich jedoch von Cortison dadurch unterscheiden, daß sie nicht zur Ansammlung von
Natrium und Wasser führen, und die den weiteren Vorzug aufweisen, daß sie leicht
wasserlöslich sind. Diese neuen sauren Ester des Retrocortins sind besonders wirksam
bei der Behandlung von Arthritis und damit verwandten Krankheiten, da sie bei der
Verabfolgung eine cortisonartige Wirkung haben, ohne dabei den unerwünschten metabolischen
Effekt des Ödems hervorzurufen, der durch die zur Ansammlung von Natrium und Wasser
führende Wirkung des Cortisons verursacht wird.
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Diese neuen sauren Ester des Retrocortins werden hergestellt, indem
man Retrocortin mit dem Anhydrid der gewünschten Säure in einem organischen Lösungsmittel
in bekannter Weise umsetzt. Das so erhaltene Acylderivat des Retrocortins wird aus
dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise gewonnen, wie z. B. durch Verdampfen
des organischen Lösungsmittels. Die sauren Retrocortinester lassen sich leicht in
Form weißer kristalliner Verbindungen darstellen.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man vorzugsweise
Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäureanhydrid. Die Umsetzung
zwischen dem Retrocortin und dem Anhydrid oder gewünschtenfalls dem entsprechenden
Halogenid wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol,
Chloroform u. dgl., ausgeführt, wobei man den gewünschten Ester des Retrocortins
erhält.
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Der saure Retrocortinester kann durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels
gewonnen werden. Verwendet man Pyridin als Lösungsmittel, so ist es gewöhnlich empfehlenswert,
die Reaktionslösung mit wäßriger Salzsäure zu mischen, worauf der saure Retrocortinester
ausfällt und durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen werden kann. Diese sauren
Retrocortinester können gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise gereinigt werden,
z. B. durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder einem Gemisch
von Aceton und Petroläther.
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Die sauren Ester des Retrocortins werden mit einer basischen Alkali-
oder Erdalkaliverbindung, vorzugsweise in wäßriger Lösung, zu dem entsprechenden
Metallsalz des sauren Retrocortinesters umgesetzt. Als basische Alkali- oder Erdalkaliverbindung
verwendet man vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, ein Alkalibicarbonat,
ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd. Vorzugsweise führt man diese Salzbildung mit
einer wäßrigen Lösung des Carbonates des gewünschten Alkali- oder Erdalkalimetalls
durch, wobei man zu einer wäßrigen Lösung des entsprechenden Metallsalzes des sauren
Esters des Retrocortins gelangt.
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Diese Salzbildung wird vorteilhaft unter Zusatz eines niederen aliphatischen
Alkohols zu dem wäßrigen alkalischen Gemisch durchgeführt, um die Lösung des sauren
Esters des Retrocortins zu erleichtern. Die Mischung wird dann auf 40 bis 50°C erwärmt,
wobei man eine wäßrige Lösung der Komponenten erhält. Aus dieser Lösung wird das
Wasser vorteilhaft durch Gefriertrocknung der Lösung entfernt, wodurch man zu dem
gewünschten Salz des sauren Esters des Retrocortins gelangt, der normalerweise in
amorpher Form anfällt.
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Diese sauren Retrocortinester eignen sich zur Behandlung von Patienten,
deren Leiden an rheumatischer
Arthritis durch Nieren- oder Herzleiden
kompliziert ist, da diese neuen Ester verhältnismäßig frei von Nebenwirkungen, wie
der Ansammlung von Natrium und Wasser, sind, die für die Hormone der Nebennierenrinde,
wie - Cortison, -charakteristisch sind. Die sauren Ester des Retrocoxtiüs und insbesondere
ihre- Alkali- und Erdalkalisalze weisen den besonderen Vorteil auf, daß sie in Wasser
erheblich löslicher sind als Cortison, Hydrocortison oder deren Acetate, die üblicherweise
zur Behandlung rheumatischer Arthritis verwendet werden.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Teil Bernsteinsäureanhydrid wird in 5 Teilen frisch destilliertem
Pyridin gelöst, die Lösung wird mit 1/2 Teil Retrocortin versetzt und das Gemisch
bei Zimmertemperatur etwa 24 Stunden unter gelegentlichem Umschwenken stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird tropfenweise unter Rühren zu etwa 50 Teilen kalter verdünnter
(etwa 3 0J@ger) wäßriger Salzsäure zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet, wobei man Retrocortin-21-hemisuccinat erhält, welches
gegebenenfalls weiter durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther
gereinigt werden kann, F. = 210 bis 215°C.
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Das als Ausgangsstoff in dem obigen Beispiel verwendete 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
(Retrocortin) kann aus Pregnan-17a-ol-3,11,20-trion-21-acetat durch Bromierung und
Bromwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen 2-Brompregnan-17a-ol-3,11,20-trion-21-acetat,
weitere Bromierung zu 4-Brom-l-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion-21-acetat und Bromwasserstoffabspaltung
zu 1,4-Pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion-21-acetat sowie Verseifung der 21stündigen
Acetoxygruppe hergestellt werden. Es schmilzt bei 207 bis 214°C.