DE1165595B

DE1165595B - Verfahren zur Herstellung von Triamcinolonacetonid-21-hemisuccinat und dessen Salzen

Info

Publication number: DE1165595B
Application number: DEO6645A
Authority: DE
Inventors: Josef Fried
Original assignee: Olin Corp
Current assignee: Olin Corp
Priority date: 1958-03-04
Filing date: 1959-03-03
Publication date: 1964-03-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Triamcinolonacetonid-21-hemisuccinat und dessen Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen, physiologisch aktiven Triamcinolon-acetonid-21-hemisuccinats und seiner Salze.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide besitzen die allgemeine Formel in der X ein Wasserstoffatom oder das Kation einer geeigneten Base bedeutet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 9a - Fluor - 16a - hydroxyprednisolon - 16a,17a - ace-

tonid der Formel

CH._>OH

i

HO C=O

_O\ /CH3

I I@ C

O

in an sich bekannter Weise mit dem Anhydrid oder einem Säurehalogenid, vorzugsweise dem Säurechlorid, der Bernsteinsäure umgesetzt und gegebenenfalls das entstandene Säurederivat durch Behandeln mit einer Base zu einem wasserlöslichen Salz neutralisiert. Die Veresterungsreaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Zur Herstellung der wasserlöslichen Salze wird der so gebildete 21-Halbester entweder in situ oder in einer getrennten Stufe mit einer Base umgesetzt. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxyd, Alkalihydroxyde, z. B. Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd, und Erdalkalihydroxyde, und organische Basen, wie niedere Dialkylamine und heterocyclische Amine, z. B. Pyridin. Die Alkalihydroxyde werden bevorzugt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind physiologisch aktiv, sie besitzen glucocorticoide Aktivität und können daher lokal an Stelle bekannter Glucocorticoide, wie Hydrocortison, zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus, verwendet werden. Die wasserlöslichen Salze sind im Gegensatz zu dem freien 21-Oxysteroid oder dessen Estern einbasischer Säuren besonders gut zur örtlichen Anwendung, insbesondere in der Ohren- und Augenheilkunde, geeignet.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel (a) Herstellung von Triamcinolon-acetonid-21-bernsteinsäurehalbester Eine Lösung von 4 g Triamcinolon-acetonid und 8 g Bernsteinsäureanhydrid in 40 ml wasserfreiem Pyridin wird 2 Stunden auf 60 bis 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 15°C werden 20 g Eis zugesetzt, und das Gemisch wird langsam unter Rühren in 150 ml zerkleinertes Eis gegossen, das 16 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Der entstandene Niederschlag von Triamcinolon-acetonid-21-bernsteinsäurehalbester wird abfiltriert und mit Wasser schwefelsäurefrei gewaschen. Die getrocknete Substanz (etwa 4,5 g) wird aus 95o/oigem Alkohol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, wobei die reine Säure mit den folgenden Eigenschaften erhalten wird: Fp. 231 bis 233°C; [a];3 _+93° (c = 0,39 in CHCl3); muäx' = 2,94, 5,7 1, 5,79, 6,02, 6,17, 6,26 u. (b) Herstellung des Natriumsalzes des Triamcinolon-acetonid-21-bernsteinsäurehalbesters 500 mg Triamcinolon-acetonid-21-bernsteinsäurehalbester werden in möglichst wenig 95o/oigem Alkohol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Die neutralisierte Lösung wird im Vakuum vom Alkohol befreit, mit Chloroform extrahiert, um restliche, nicht neutralisierte Säure zu entfernen, und die wäßrige Lösung wird im Hochvakuum gefriergetrocknet. Das zurückbleibende weiße Pulver ist das reine Natriumsalz.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Triamcinolonacetonid-21-hemisuccinat und dessen Salzen der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoffatom oder das Kation einer Base bedeutet, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß man nach an sich bekannten Methoden 9a - Fluor - 16a - hydroxyprednisolon-16a,17a-acetonid der Formel mit dem Anhydrid oder einem Säurehalogenid der Bernsteinsäure in der 21-Stellung verestert und gegebenenfalls den erhaltenen Halbester mit einer Base in ein wasserlösliches Salz überführt. In Betracht gezogene Druckschriften USA.-Patentschrift Nr. 2 656 366; Journ. Org. Chem., 18, 70 ff. (1953) ; Journ. Amen Chem. Soc., 75, 422 ff: (1953); 76, 5017 ff. (1954).