DE964596C

DE964596C - Verfahren zur Herstellung von Estern der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe

Info

Publication number: DE964596C
Application number: DEF18041A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Fritsch; Dr Heinrich Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1955-07-28
Filing date: 1955-07-28
Publication date: 1957-05-23

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 25os INTERNAT. KLASSE C07c

F i8o4iIVb/i2o

Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus), und Dr. Werner Fritsch, Frankfurt/M.-Höchst

sind als Erfinder genannt worden

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Verfahren zur Herstellung von Estern der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deuitscbland vom 28. Juli 1955 an

Patentanmeldung bekantitgemacbt am 13. Dezemberil956

Patenterteilung bekanntgetnacht am 9. Mai 1957

Es ist bekannt, daß man durch Umsetzung von 4-Pregnen-3,11,20-trion-17 α, 21 -dial mit Anhydriden, unsubstituierter a,/^-Dicarbonsäuren, z.B. Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid, saure Halbester, z.B.4-Pregnen-3, 11, 20-trion-17α, 2i-diol-2i /?-carbaxypropionat erhält, deren Alkalisalze wasserlöslich und somit zu Injektionszwecken geeignet sind. (vgl. USA.-Patentsch.rift 2 656 366).

' Es wurde nun gefunden, daß man. gut wasserlösliche und damit für die parenterade Application sehr geeignete Ester der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe herstellen kann, indem man in 3- und/oder 21-Steilung durch eine Oxygruppe substituierte Allopregnanei, Pregnane oder Pregnene mit Säureanhydriden der allgemeinen. Formel R^ — C Ii ■—■ C H — O=C C=O

\/ ■

worin R₁ für die Gruppierungen

oder — NH —CO-OR,

—NH—co—n;

stehen kann und worin R₂ ein Waseerstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Benzyl-

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rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Phetiylrest und, R₃ und R₄ niedrigmolekulare Alkyl-, Benzyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten, in bekannter Weise verestert und die so erhaltenen Säurehalbester durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Allopregnane, Pregnane und ίο Pregnene, die in 3- und/oder 2i-Steilung eine Oxygruppe aufweisen, und die darüber hinaus aber auch- noch andere Substituenten, z. B. Oxygruppen in 11- und/oder 17-Steilung oder eine Ketogruppe in 11-S teilung, tragen können, in Betracht. Etwa in 11- und/oder 17-S teilung vorhandene Oxygruppen reagieren unter den angegebenen Bedingungen nicht mit den verwendeten Säureanhydriden.

Als Säureanhydride seien z. B. folgende Verbin-

ao düngen genannt: Carbomethoxy-asparaginsäureanhydrid, Carbäthoixy - asparaginsäureanhydrid, Carbobenzoxy-aspa.raginsäu.reanbydrid, a-Methylcarbomethoxy-asparaginsäureanhydrid, ct-Benzylcarbopropoxy-asparaginsäureanhydrid, a-PhenylcarbobutO'xy - asparaginsäureanhydrid, Dimethyluireido-asparaginsäureanhydrid, Diäthyl-ureidoasparaginsäureanhydrid, Methyl-äthyl-ureidlo-asparaginsäureanhydridi, Methyl-benzyl-ureida-asparaginsäureanhydrid tffld Methyl-phenyl-ureidoasparaginsäureanhydrid.

Man führt die Veresterung nach, dem Verfahren gemäß der Erfindung· vorteilhaft in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin, Chinolin und. Triäthylamin, durch. Man kann sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei mäßig erniedrigter oder mäßig erhöhter Temperatur arbeiten. Man bevorzugt das Arbeiten bei Zimmertemperatur, da. in diesem Fall etwa vorhandene Hydroxylgruppen in 11- und/oder 17-S teilung mit den erwähnten S äureanhydride«· nicht reagieren. Es ist weiterhin zweckmäßig, die Reaktion, in einer Stickstoff atmosphäre und. unter möglichst weitgehendem Feuchtigkeitsausschluß durchzuführen,.

Durch Umsetzung der erhaltenen Säurehalbester mit anorganischen, Basen, z. B. mit Natriumhydroxyd, Kailiumhydroxyd und Lithiumhydroxyd, oder mit organischen Basen, z. B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Trimethylamin, Benzylamin, Piperidinprocain, Dimethylglucamin und Ammoniumbasen, werden wasserlösliche Salze erhalten, die sich infolge der lyophilettis Wirkung der Urethan- bzw. Harnstoff gruppierung durch· besonders- gute Wasserlöslichkeit, die zum Teil bis etwa 80⁰/» beträgt, auszeichnen.

Die erhaltenen Salze stellen wertvolle Heilmittel dar und sind in Anbetracht ihrer Nebennierenrindenhormonwirksamkeit von erheblicher therapeutischer Bedeutung. Sie zeichnen sich durch hervorragende Wasserlöslichkeit aus und sind sowohl für die .parenterale als· auch für die perorale Application sehr geeignet. Auf Grund dieser Eigenschaften und infolge der relativ leichten Spaltbar-

keit der Esterbindung sind sie bekannten vergleichbaren Verbindungen überlegen. Beispielsweise lösen sich bei Zimmertemperatur (25 °)' 800 mg des Natriumsalzes des 4-Pregnen-3,20-dion-n ß, 17 et, 2i-triol-2i-ca,rbomeithoxy-asparaginsäurehalbestars und 500 mg des Natriumsalzes des 4-Pregnen-3, 20-dion-2i-ol-2i-N-mⁱethyl-N-phen.yl-ureidöi-asparäginsäurehalbasters in 1 ecm Wasser.

Die folgenden, Beispiele erläutern, das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Natriumsalz des 4-Pregmen,-3, 11, 20-trion-i7 α, 21- diol-21 -carbomethoxy-asparaginsäurehalbesters

3,6 g Carbomeithoxy-asparaginsäureanhydrid und 4,8 g 4-Pregnen-3, 11, 2O-trion-i7a, 21-diol werden in einer Stickstoff atmosphäre und unter Rühren in 29 ecm Pyridin gelöst. Nach, I5stünd,igem Stehen der klaren Lösung bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus· 200g Eis, 31,8 com konzentrierter Salzsäure, 200 ecm Methylenchlorid und 100 ecm % Äther mit Hilfe eiines Vibromischers eingerührt. Nach einigen Stundöti-wird die organische Schicht abgetrennt und der wäßrige Rückstand mit einer Mischung aus 50 ecm Äther und 100 ecm Methylenchlorid mit Hilfe des Vibromischers kräftig türbiniert. Die vereinigten Methylenchlorid-Äther-Extrakte warden, noch zweimal mit je 25 ecm Wasser gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und. bei Zimmertemperatur zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Halbester beträgt 6,8 g, der sich ab 140⁰ unter Gasentwicklung langsam zu zersetzen beginnt.

3»77² S des erhaltenen. Halbesters werden in 60 ecm Methanol gelöst und unter Kühlung mit 70,8 ecm 0,10 η-Natronlauge versetzt. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der trübe wäßrige Rückstand durch ein Saitzfilter filtriert und. das klare, neutral reagierende Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Natriumsalz des 4-Pregnen-3, 11, 20-trion-17,0t, 21-diol-2 i-carbomethoxy-asparagin säurehalbesters., bezogen auf den eingesetzten Halbester, ist quantitativ. Bei Zimmertemperatur lösen sich 900 mg des Salzes in 10 ecm Wasser. Der p_H-Wert der Lösung beträgt 6,8 bis 6,9.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Carbomefhoxy-asparaginsäureanhydrids wurde folgendermaßen vorgenommen:

Carbonyl-asparaginisäurediäthylester wurde durch Erhitzeini mit einer Mischung aus absolutem Methanol und Pyridin in den Carbomethoxyasparaginsäurediäthylester mit dem Siedepunkt Kp.₁₇ = 178⁰ übergeführt. Aus dem Diäthylester wurde durch Hydrolyse mit Natronlauge die freie Dicarbonsäure mit dem Schmelzpunkt 137 bis 138⁰ gewonnen. 40,5 g Carbomethoxy-asparaginsäure wurden mit 240 ecm Aoetylchlorid versetzt; dias Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß und unter strengem Feuchtigkeitsausschluß 4 Stunden zum Siedei erhitzt. Bei der Aufarbeitung durch Abnutschen dar noch warmen Reakticwismischung

mit Hilfe einer Glasfritte kristallisieren, aus dem Filtrat nach kurzem Stehenlassen, bei o° 33,5 g Carbomethoxy-asparaginsauireanhydrid. vom Schmelzpunkt 144 bis 145⁰ aus.
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Beispiel 2

Natriumsalz des 4-Pregrneiir3, 20-diionr2i-ol-21 -carbathoxy-asparaginsaurehalbesters

345 mg Carbäthoxy-asparaginsäureanhydrid, erhalten entsprechend, der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, und 300 mg 4-Pregnenr3, 2o-d.ion.-21-öl werden in. 2 ecm Pyridin gelöst; die erhaltene Lösung wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß sich selbst überlassen.

Dann rührt man das. Reaktionsgemisch in eine

Mischung aus 2,2 ecm konzentrierter Salzsäure und 30 g Eis ein. Nach einigem Stehen wird von dem ausgeflockten Niederschlag abgenutscht und der Filterrückstand einmal mit wenig Wasser gewaschen. Man löst den Rückstand in Äther, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit möglichst wenig Wasser nach, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Die Ausbeute an Halbester beträgt 426 mg.

381,7 mg des erhaltenen Halbesters werden in 15 ecm Methanol gelöst und in die Lösung· 7,32 ecm 0,1 η-Natronlauge eingerührt. Nach dem Verdampfen, des Methanols unter vermindertem Druck bei einer maximalen Badtemperatur von 27⁰ wird durch ein Seitzfilter nitriert, wobei eine schwache Trübung verschwindet. Das völlig klare Filtrat, welches p_H-Werte von 7,2 bis 7,3 zeigt, wird möglichst umgehend der Gefriertrocknung unterworfen.

Die Ausbeute an Natriumsalz des 4-Pregnen-3, 2o-dion-21-0I-21 -carba thoxy-asparaginsäurehalbesters, bezogen auf den eingesetzten Halbester, ist quantitativ. Bei Zimmertemperatur läßt sich eine 35%ige Lösung des Salzes in Wasser herstellen.

Die Substanz zersetzt sich ab 150⁰ unter Gasentwicklung.

Beispiel 3

Natriumsalz des 4-Pregnen-3, 20-dion-ii β, ιγα, 2i -triol - 21 -carbomethoxy-asparagiinsäurehalbesters

14 g 4-Pregnen-3, 20-dion-ii ß, 17a, 21-triol und 12 g Carbometho'xy-aspariaginsäureainhydrid (erhalten nach der im· Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmo-Sphäre bei Zimmertemperatur in 90 ecm Pyridin gelöst. Nach 15stündigem Stehen der Lösung bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre wird das Reaktionsgemisch unter möglichst kräftigem Rühren (Vibromischer) in eine Mischung aus 300 g Eis, 97,6 ecm konzentrierter Salzsäure, 500 ecm Äther und 900 ecm Methylenchlorid eingegossen. Die gebildete organische Schicht wird abgetrennt und der wäßrige Rückstand nochmals mit einer Mischung aus 500 ecm Äther und 100 ecm Methylenchlorid erschöpfend ausgeschüttelt. Die vereinigtenMethylenchlorid-Äther-Extrakte werden noch zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermin^

dertem Druck zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Halbester beträgt 20,3 g.

16,1 g des erhaltenen Halbesters werden in 75 ecm Methanol gelöst, und die Lösung wird unter Kühlung mit 297 ecm o, 1 η-Natronlauge versetzt. Nach Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der leicht trübe, wäßrige Rückstand durch ein Seitzfilter nitriert und das klare, neutral reagierende Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Natriumsalz des 4~Pregnen-3, 20-dion-ii/?, 17a, 21-triol-21 - carbomethoxy - asparaginsäurehalbesters ist quantitativ. Bei Zimmertemperatur lösen sich 6 bis 8 g dieser Verbindung in 10 ecm Wasser, der p_H-Wert der 20⁰/oiigen Lösung beträgt 6,9 bis 7.

Bei spiel 4
Natriumsalz des 4-Pregnen-3, 20-dion-2i-ol-

21-N-methyl-N-phenyl-ureido-asparaginsäurehalbesters

3,8 g N-Methyl-N-phenyl-ureido-asparaginsäureanhydrid und 2,65 g 4-Pregnen-3, 2o-dion-2i -öl werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur in 17,5 ecm Pyridin gelöst. Nach iSstündigem Stehen bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren (Vibromischer) in eine Mischung aus 60 g Eis, 19,3 ecm konzentrierter Salzsäure, 80 ecm Äther und 160 ecm Methylenchlorid eingegossen. Nach, einigen Stunden wird die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit einer Mischung aus 25 ecm Äther und ■ 50 ecm Methylenchlorid kräftig ausgeschüttelt. Die vereinigten Äther-Methylenchlorid-Extrakte werden zweimal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an Halbester beträgt 4,37 g.

4,37 g des erhaltenen Halbesters werden in 60 ecm Methanol gelöst und mit 75,5 ecm o,in-Natronlauge versetzt. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird durch einen Seitzfilter filtriert und das klare, neutral reagierende Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Natriumsalz des 4-Pregnen-3, 20-dion¹-21-0I-21-N-methyl-N - phenyl - ureido-asparaginsäurehalbesters ist quantitativ. Der p_H-Wert der I4%igen wäßrigen Lösung beträgt 7 bis 7,2. 100 mg Natriumsalz lösen sich bei Zimmertemperatur in 0,2 ecm Wasser.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten N - Methyl - N -phenyl-ureido-asparaginsäureanhydrids wurde folgendermaßen vorgenommen:

Durch Umsetzen mit einer Lösung von N-Methylanilin in Pyridin wurde aus Carbonyl'-asparaginsäurediäthylester nach längerem Stehen der N-Meithyl-N-phenyl-ureido-aispairaginsäurediäthylester gewonnen. Der erhaltene Diäthylester wurde durch Hydrolyse mit Natronlauge in die freie Dicarbonisäure mit dem Schmelzpunkt 138 bis 139⁰ übergeführt. 500 mg der N-Methyl-N-phenylureido-asparaginsäure wurden in der Kälte in

3 ecm Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 3 ccrii Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter stark vermindertem Druck bei einer maximalen Badtemperatur von 35° zur Trockne eingedämpft. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Petroläther. Die nach Abnutschen und Trocknen erhaltenen Kristalle von N-Methyl-N-plienyl-ureido-asparaginsäureanhydrid ίο schmelzen bei 132 bis 135⁰.

Beispiel 5

Natrkxmsalz des Pregnan-3, 20-dion~2i-ol-21 -carbomethoxy-asparaginsäurehalbesters

¹S 3>^5 g Carbomethoxy-asparaginsäureanhydrid, erhalten entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, und 4,9 g Pregnan-3, 20-dion-21-0I werden in 49 ecm Pyridin gelöst; die erhaltene Lösung wird 19 Stunden bei Zimmertemperatür unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen. Dann rührt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 53,1 ecm konzentrierter Salzsäure und 2.00 g Eis ein. Nach einigem Stehen wird von dem ausgeflockten Niederschlag abgenutscht und der Filterrückstand einmal mit wenig Wasser gewaschen. Man löst den Rückstand in 100 ecm Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung zweimal mit möglichst wenig Wasser nach, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Die Ausbeute an Halbester beträgt 7,04 g.

7 g des erhaltenen Halbesters werden in 150 ecm Methanol gelöst und in die erhaltene Lösung 138 ecm 0,1 η-Natronlauge eingerührt. Nach dem Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck bei einer maximalen Badtemperatur von 27⁰ wird durch ein Seitzfilter filtriert, wobei eine vorher aufgetretene schwache Trübung verschwindet. Das völlig klare Filtrat, welches pg-Werte von 6,8 bis 7 zeigt, wird möglichst umgehend der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Natriumsalz des Pregnan-3,20Klioa-2i-ol-2i-carbometho>xyasparaginsäurehalbesters, bezogen auf den eingesetzten Halbester, ist quantitativ. Bei Zimnlertemperatur läßt sich eine über 6o°/oige Lösung des Salzes in Wasser herstellen. Die Substanz zersetzt sich ab 95 ° unter Gasentwicklung.

Beispiel 6

Natriiumsalz des 1, 4-Pregnadien-3, 11, 20-trion-17a, 2i-diol-2i-^arbomethoxy-asparaginsäure-

halbesters

ig ι, 4-Pregnadien-3, 11, 20-trion-17a, 21 -diol- und 86 g Carbmethoxy-asparaginsäureanhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rübren in 6,5 ecm Pyridin gelöst. Nach 21 stündigem Stehen bei Z mmertemperatur und unter Stickstoff wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 20 g Eis, 6,97.ecm konzentrierter Salzsäure, 35 ecm Äther und 65 ecm Methylenchlorid mit Hilfe eines Vibromischers eingerührt Nach Beendigung der Zugabe wird noch 10 Minuten mit dem Vibromischer kräftig turbiniert.

Dann wird die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an Halbester, der sich ab 170⁰ langsam unter Gasentwicklung zu zersetzen beginnt, beträgt 1,39 g.

^x>39 g des so erhaltenen Halbesters werden in

20 ecm Methanol gelöst und unter gutem Rühren mit 26,9 ecm o, 10 n-Natronlauge versetzt. Nach dem Abdampfen des Methanols unter vermindertem D ruck wird der noch leicht trübe, wäßrige Rückstand durch ein Seitzfilter filtriert und das klare Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Es werden 1,45 g Natriumsalz des 1, 4-Pregnadien-3, 11, 20-trion-i7a, 2i-diol-2i-carbomethoxy-asparaginsäurehalbestfers erhalten.

Bei Zimmertemperatur lösen sich 50 mg des erhaltenen Salzes in 0,1 ecm Wasser. Der p_H-Wert der Lösung beträgt 5,5.

Beispiel 7 _g

Natriumsalz des 1, 4-Pregnadien-3, 20-dion-

11 β, 17 α, 2I-triol-2I-carbomethoxy-asparaginsäurehalbesters

4 g i, 4-Pregnadien-3, 20-dion-ii/?, 17«, 21-triol und 3,43 g Carbomethoxy-asparaginsäureanhydrid werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre in 26 ecm Pyridin gelöst. Die Lösung wird dann 21 Stunden bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff sich selbst überlassen. Anschließend wird die Pyridinlösung in eine mit dem Vibromischer turbinierte Mischung aus 27,8 ecm konzentrierter Salzsäure, 80 g Eis, 140 ecm Äther und 260 ecm Methylenchlorid eingegossen. Nach 15 Minuten langem kräftigem Turbinieren wird die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit je 30 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trocknung eingeengt. Die erhaltenen 5,75 g Halbester werden in 60 ecm Methanol gelöst und die Lösung mit 110 ecm 0,1 η-Natronlauge versetzt. Nach dem Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur wird der leicht trübe, wäßrige Rückstand durch ein Seitzfilter filtriert und das klare Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Es werden 5,79 g Natriumsalz no des i, 4-Pregnadien-3, 20-dion-i 1 ß, xja, 21-triol-21-carbomethoxy-asparaginsäurehalbesters erhalten, welcher sich ab 185⁰ langsam unter Gasentwicklung zersetzt.

Bei Zimmertemperatur lösen sich 50 mg des erhaltenen Salzes in 0,1 ecm Wasser. Der p_H-Wert der Lösung beträgt 6,3.

Beispiel 8

Kaliumsalz des 4-Pregnen-3, 20-dion-

11 β < 17 a, 2i-triol-2i-ca,rbotnethoxy~a,sparagin-

säurehalbesters
1,068 g 4-Pregnen-3, 20-dion-n/3, 17 a, 21-triol-

21 -carbomethoxy-asparagineäurehalbester, erhalten entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift, werden in 20 ecm Methanol gelöst und

mit 19,95 ecm 0,1 η-Kalilauge versetzt. Nach dem Verdampfen des Methanols unter vermindertem Drück bei Zimmertemperatur wird der leicht trübe, wäßrige Rückstand durch ein Seitzfilter filtriert und das klare Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Kaliumsalz des 4-Pregnen-3, 20-dion-n^, 17a, 2i-triol-2i-carbomethoxyasparaginsäurehalbesters ist quantitativ. Schmelzpunkt: Zersetzung bei etwa i8o° (Kofler-Schmelzbank). Bei Zimmertemperatur lösen sich 0,5g des Salzes in 0,6 ecm Wasser. Der p_H-Wert der io°/oigen wäßrigen Lösung beträgt 6,4 bis 6,6.

Beispiel 9

Triäthylaminsalz des 4-Pregnen-3, 20-dion-

11/?, 17 a, 21 -triol-21 -carbomethoxy-asparagin-

säurehalbesters

1,122 g 4-Pregnen-3, 20-dion-i 1 ß, 17 a, 21-triol-21 -carbomethoxy-asparaginsäurehalbesters, erhal-

ao ten entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift, werden in 15 ecm Methanol gelöst und mit 21 ecm 0,1 n-methanolischer Triäthylaminlösung vermischt. Nach Zusatz von 50 ecm Wasser wird unter vermindertem Druck das Methanol verdampft. Die nur schwach trübe, wäßrige Lösung wird durch ein Seitzfilter filtriert und das klare Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die Ausbeute an Triäthylaminsalz ist quantitativ. Schmelzpunkt: Sintern bei etwa 150⁰, bei 167⁰ Zersetzung (Kofler-Schmelzbank). 0,5 g des Salzes lösen sich bei 20⁰ in 0,6 ecm Wasser. Der pn-Wert der io°/oigen wäßrigen Lösung beträgt 5,3 bis 5,5.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung vua estern der Allopregnan-, Pregnan- und Pregnenreihe. dadurch gekennzeichnet, daß man in 3- und/ oder 21-Stellung durch eine Oxygruppe substituierte Allopregnane, Pregnane oder Fregnene mit Säureanhydriden der allgemeinen, Formel

R₁-CH-CH-R₈

I I

O=C C=O

worin R₁ für die Gruppierungen

-NH-CO-OR,

—NH-CO—N

steht und worin R₂ ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Benzylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R₃ und R₄ niedrigmolekulare Alkyl-, Benzyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten, in bekannter Weise verestert und die so erhaltenen Säurehalbester durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Basen in ebenfalls bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführt.

θ 609 736/370 12.56 (709 522359 5.57)