-
Verfahren zur Herstellung von 20, 21-Pregnanketolestern Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furan-2-carbonsäureestern von therapeutisch
wirksamen 2o, 2i-Ketolen der Pregnanreihe, z. B. des d4-3, 2o-Diketo-2i-oxy-pregnens,
45-2o-Keto-3, 2i-dioxy-pregnens, d4-3, 2o-Diketo-ii, 2i-dioxy-pregnens, d4-3, 2o-Diketo-i7a,
2i-dioxy-pregnens, 44-3, 2o-Diketo-ii, i7a, 2i-trioxy-pregnens und des d4-3, 11,
20-Triketo-i7a, 2i-dioxy-pregnens.
-
Es wurde gefunden, daß man durch die Überführung dieser therapeutisch
wirksamen Pregnan-2o, 2i-Ketole in Furan-2-carbonsäureester zu sehr wertvollen Verbindungen
gelangen kann.
-
Es ist zwar bekannt, daß bei oestrogen wirksamen Verbindungen die
Furan-2-carbonsäureester eine erhöhte Wirksamkeit aufweisen. Nach einer Mitteilung
in J. pharm. Belg., Bd. 23, 1941, S. 56, ist z. B. das Oestradiol-furoat etwas besser
wirksam als das Benzoat, und bei den synthetischen Oestrogenen Hexöstrol und Dienöstrol
wurden ähnliche Verhältnisse beobachtet (vgl. Bull. Sci. facoltä chim. Univ. Bologna,
Bd. 5, 1944 bis 1947, S. i). Anderseits aber ist das Testosteronfuroat, wie aus
einer Publikation in J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 3372 hervorgeht, bedeutend
weniger wirksam als das in der Medizin hauptsächlich verwendete Testosteronpropionat.
Da die Pregnan-2o, 2i-ketole mit der alkoholischen Hydroxylgruppe dem Testosteron
wesentlich näher stehen als den Oestrogenen mit phenolischer Hydroxylgruppe, muß
es als überraschend betrachtet werden, daß in der Pregnanreihe durch Veresterung
mit Furan-2-carbönsäure eine hervorragende Wirkungsverbesserung erzielt werden kann.
So besitzt das d4-3, 2o-Diketo-2i-furoyl-(2)-oxy-pregnen einen um ungefähr die Hälfte
tieferen Schwellenwert als das
als Heilmittel bekannte d4-3, 2o-Diketo-2s-acetoxypregnen.
Auch dem d4-3, zo-Diketo-2i-benzoyloxypregnen ist es deutlich überlegen, da es auch
gegenüber dieser Verbindung einen tieferen Schwellenwert aufweist.
-
Im Lebenserhaltungstest an nebennierenlosen Versuchstieren zeigt z.
B. das Desoxycorticosteron-furoat im Vergleich mit gleichen Dosen von Desoxycorticosteronacetat
sowohl in Öllösung als auch als Kristallsuspension eine ungefähr doppelt so lange
Wirkungsdauer. Auch dem Desoxycorticosteron-butyrat, -isobutyrat oder n-valerat
ist das Furoat deutlich überlegen.
-
Die Furan-2-carbonsäureester der vorliegenden Erfindung können nach
üblichen Methoden gewonnen werden. So kann man die Furan-2-carbonsäure 'oder ihre
reaktionsfähigen Derivate, wie Halogenide, Ester oder Anhydride, mit entsprechenden
2o, 2i-Ketolen der Pregnanreihe in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln
umsetzen. Ferner ist es möglich, die Furan-2-carbonsäure oder ihre Salze auf reaktionsfähige
Ester von 2o, 2i-Ketolen, insbesondere der Halogenwasserstoffsäuren einwirken zu
lassen. Die neuen Ester lassen sich auch dadurch gewinnen, daß man die Synthese
der therapeutisch wirksamen Pregnan-2o, 2i-ketole auf die 2i-Furoate direkt abstellt.
So ist es besonders vorteilhaft, die neuen Ester aus 2i-Diazoketonen der Pregnanreihe
durch Umsetzung mit Furan-2-carbonsäure herzustellen.
-
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm
und Kubikzentimeter. Beispiel i 2 Gewichtsteile Desoxycorticosteron werden in 5
Volumteilen absolutem Pyridin gelöst und unter Eiskochsalzkühlung mit 2 Volumteilen
Furan-2-carbonsäurechlorid versetzt. Nach 40stündigem Stehen bei -15° wird das Reaktionsprodukt
unter Kühlung mit Eis und Wasser ausgefällt. Das abfiltrierte und mit Wasser gewaschene
Desoxycorticosteronfuroat-(2) der Formel
schmilzt nach dem Umlösen aus einer Aceton-Methanol-Mischung bei 178,5 bis 17g,5°;
(c = i,oo in Chloroform).
Beispiel 2 Zu 2 Gewichtsteilen As-3 ß-Oxy-2o-keto-2i-diazopregnen und 2o Volumteilen
Xylol gibt man 5 Gewichtsteile Furan-2-carbonsäure und erhitzt bis zur beendeten
Stickstoffentwicklung. Anschließend wird mit Äther versetzt und mit verdünnter Sololösung
und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren
wird die Äther-Xylollösung zunächst bei Normaldruck und dann im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Das erhaltene 2i-Furoat des d°-2o-Keto-3 ß, 2i-dioxy-pregnens oxydiert
man nach Oppenauer mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat zum Desoxycorticosteronfuroat,
welches nach dem Umlösen aus einer Aceton-Methanol-Mischung bei 178,5 bis 17g,5°
schmilzt. - Beispiel 3 i Gewichtsteild4-3, 2o-Diketo-2i-chlor-pregnenwird mit
50 Volumteilen trockenem Aceton versetzt. Nach Zugabe von i Gewichtsteil
feinpulverisiertem Natriumsalz der Furan-2-carbonsäure kocht man die Mischung io
Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird darauf mit Chloroform,
Äther und Wasser versetzt. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen
Lösung kristallisiert man den Rückstand aus einer Aceton-Methanol-Mischung um. Das
erhaltene Furoat des Desoxycorticostrons schmilzt bei 178,5 bis 179,5°.
-
Beispiel q Zu einer Lösung aus i Gewichtsteil d4-3, ii, 2o-Triketo-17a,
2i-dioxy-pregnen in io Volumteilen trockenem Pyridin gibt man unter Kühlung mit
einer Eis-Kochsalz-Mischung 2 Volumteile Furan-2-carbonsäurechlorid. Die Reaktionsmischung
wird über Nacht bei -15° stehengelassen. und dann vorsichtig unter Kühlung mit Eis
versetzt, das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Den Filterrückstand kocht man mit 3o Volumteilen Aceton aus. Das aus der abgekühlten
Lösung ausgefallene Produkt wird darauf aus einem Alkohol-Chloroform-Gemisch umkristallisiert.
Das erhaltene d4-3, ii, 2o-Triketo-17a-oxy-2i-furoyl-(2)-oxy-pregnen der Formel
schmilzt bei 255 bis 257°1 (c = o,544 in Chloroform).
-
Beispiel 5 i Gewichtsteil d4-3, 2o-Diketo-i7 a, 2i-dioxy-pregnen wird
in io Volumteilen wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Kühlung in einer Eis-Kochsalz-Mischung
mit 2 Volumteilen Furan-2-carbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt
man i6 Stunden bei -15° stehen. Dann gibt man unter Eiskühlung vorsichtig Eis und
darauf Wasser zu und
filtriert das ausgefallene Produkt. Der mit
Wasser gewaschene Filterrückstand wird mit 3o Volumteilen Aceton gekocht. Die Lösung
wird darauf abgekühlt und zum Kristallisieren stehengelassen. Nach dem Umlösen aus
einem Chloroform-Alkohol-Gemisch schmilzt das so erhaltene d4-3, 2o-Diketo-i7a-oxy-2i-furoyl-(2)-oxy-pregnen
der Formel
bei 223 bis 223,5°;
(c = o,9oo in Chloroform).
-
Beispiel 6 Zu einer Lösung von 0,33 Gewichtsteilen d4-3, 2o-diketo-ii
ß, 17a, 2i-trioxy-pregnen in 5 Volumteilen Pyridin werden unter Kühlung mit einer
Eis-Kochsalz-Mischung o,5 Volumteile Furan-2-carbonsäurechlorid gegeben. Nach «'/,Stunden
gießt man auf Eis, filtriert und wäscht mit Wasser, Methanol und Äther. Nach zweimaligem
Umkristallisieren des so erhaltenen Rohproduktes aus einem Gemisch von Aceton und
Methanol erhält man 0,22 Gewichtsteile des d4-3, 2o-diketo-ii ß, i7a-dioxy-2i-furoyl-(2)-oxypregnens
vom F. = 238,5 bis 2q.1,5°.