DE1021367B - Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnenen - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Halogenpregnenen der allgemeinen Formel

CH₂OH

O H — 1^""H — C O - C H₂ O H

Hai

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in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, und ihren funktionellen Derivaten. Unter funktioneilen Derivaten sind z. B. Ester, Äther, Thioester, Thioäther, Thiol- und Thionester, Acetale, Hemiacetale, Mercaptale, Hemimercaptale, Ketale, Enolderivate wie Enolester, Enoläther und Enamine, Hydrazone, Semicarbazone u. dgl. zu verstehen.

Die neuen Halogenpregnene werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel

CH₂OH

—-CO-CH₂OH

oder ihre funktionellen Derivate mit Mitteln behandelt, die geeignet sind, an die 9 (11)-ständige Doppelbindung unterhalogenige Säure anzulagern, gegebenenfalls auf die erhaltenen 9a,ll/?-Halogenhydrine halogenwasserstoff abspaltende Mittel einwirken läßt und die entstandenen 9/3,11/S-Epoxyde durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren wieder in 9a,ll/3-Halogenhydrine überführt und, wenn erwünscht, erhaltene oxigenierte Verbindungen oder ihre Derivate in freie Oxy- oder Oxoverbindungen und/oder ihre Derivate umwandelt.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der oben wiedergegebenen Formel, in welcher Hai ein Fluor- oder Chloratom bedeutet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, den charakterisierten Endstoffen entsprechenden in 4(5),9(11)-Stellung ungesättigten Pregnadienverbindungen oder ihre funktionellen Derivate lassen sich nach bekannten Methoden, insbesondere durch Wasserabspaltung, aus den in der Patentanmeldung R 18741 IVb/12o beschriebenen entsprechenden 11-Oxyverbindungen gewinnen.

Verfahrensgemäß werden diese Ausgangsstoffe mit Mitteln behandelt, die geeignet sind, unterhalogenige Säure anzulagern. Die Anlagerung von unterhalogenigen Säuren, insbesondere von unterchloriger, unterbromiger oder unter jodiger Säure, kann mit ihren Lösungen in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Dioxan u. dgl., mit ihren Salzen, Äthern oder Estern oder mit Halogen-Verfahren zur Herstellung
von neuen Halogenpregnenen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. Mai 1954

Dr. Albert Wettstein und Dr. Georg Anner,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

acetamiden, z. B. Bromacetamid, Halogendicarbonsäureimiden, z. B. Bromsuccinimid, Chlorsuccinimid, oder mit Halogenamin erfolgen. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt.

Für die gegebenenfalls durchzuführende Umwandlung der 9,11-Halogenhydrine in 9,11-Epoxyde verwendet man halogenwasserstoffabspaltende Mittel, vorzugsweise Hydroxyde, bzw. Oxyde von Metallen der I. und II. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Silberoxyd, ferner tertiäre Basen, wie Pyridin oder Collidin, oder Aluminiumoxyd. Oft ist es dabei vorteilhaft, tertiäre Basen in Kombination mit einem der genannten ein- oder zweiwertigen Metallhydroxyde bzw. -oxyde anzuwenden. Die 9,11-Epoxyde lassen sich durch Einwirkung von Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff in 9,11-Halogenhydrine überführen. Das Verfahren über die 9,11-Epoxyde kommt insbesondere dann zur Anwendung, wenn z. B. ein 9,11-Bromhydrin in ein 9,11-Fluorhydrin, 9,11-Chlorhydrin oder 9,11-Jodhydrin verwandelt werden soll.

Die Umwandlung von verfahrensgemäß erhaltenen oxigenierten gesättigten und ungesättigten Pregnanverbindungen und ihren Derivaten in freie Oxy- oder Oxoverbindungen und ihre Derivate erfolgt in an sich bekannter Weise. So lassen sich einerseits Oxygruppen durch Dehydrierung in Oxogruppen und anderseits Oxogruppen rhirch Reduktionsmittel in Oxygruppen überführen. Insbesondere Verbindungen mit freier 21ständiger Oxygruppe, aber auch mit weiteren freien

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Oxygruppen lassen sich verestern oder veräthern, gewünschtenfalls auch partiell. Hierzu verwendet man die üblichen Reagenzien, beispielsweise Säurechloride oder -anhydride bzw. Isopropenylacylate, gegebenenfalls nur in etwa äquivalenten Mengen und unter sehr gelinden Reaktionsbedingungen. Es können so z. B. die Reste der Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure, Valeriansäuren, Oenanthsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Cyclopentylpropionsäure, von Polycarbonsäuren, Oxycarbonsäuren, Polyoxymethylencarbonsäuren oder von anorganischen Säuren eingeführt werden. Von Äthern lassen sich insbesondere auch diejenigen mit Kohlenhydraten, wie Ribose, Glucose, Galaktose, Saccharose, Maltose oder Lactose, herstellen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel mit der Wirkung von Nebennierenrindenhormonen Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung dienen.

9a-Halogenderivate von 3,20-Diketo-pregnanverbindüngen mit Nebennierenrindenhormonwirkung sind aus der Literatur bereits bekannt. So haben Fried und Mitarbeiter in Jour. Amer. Chem. Soc, 75 (1953), S. 2273 f., und 76 (1954), S. 14551, die 9a-Halogenderivate des Hydrocortisons und Cortisons beschrieben. Diese wurden aus /I⁴>⁹⁽¹¹>-3,20-Diketo -17a-oxy-21- acetoxy-pregnadien durch Anlagerung von Bromwasserstoff an die 9,11 ständige Doppelbindung und gegebenenfalls Überführung der Bromverbindung in die Chlor- bzw. Fluorverbindungen über die 9,11-Epoxyde erhalten. Die Übertragung dieser Reaktionsfolge auf die bisher unbekannten 18-oxygenierten Ausgangsstoffe der vorliegenden Anmeldung macht nun einen neuartigen Hormontyp aus der Gruppe der hochwirksamen Aldosterongruppe mit Halogen in 9cc-Stellung zugänglich.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben.

Beispiel

Eine Lösung von 170 mg Zl⁴>⁹-3,20-Dioxo-18,21-diacetoxy-pregnadien in 4,5 cm³ tert.-Butanol und 1 cm³ Wasser versetzt man unter Rühren bei etwa 15° mit 120 mg N-Bromacetamid und 1 cm³ 4%iger Schwefelsäure. Nach einigen Minuten ist die Reaktionslösung gelbbraun gefärbt. Zur Entfärbung wird dann eine wäßrige Natriumsulfitlösung zugegeben. Anschließend fügt man viel Wasser zu, extrahiert mit Chloroform — Äther (1 :3) und wäscht den Extrakt mehrmals mit eiskalter verdünnter Sodalösung und Wasser. Durch Verdampfen der getrockneten Chloroform-Äther-Lösung im Vakuum erhält man das /d⁴-3,20-Dioxo-9a-bromll/S-oxy-18,21-diacetoxy-pregnen in Form eines schwachgelben Rückstandes. In Methylenchloridlösung werden Infrarot-Absorptionsbanden bei 2,75, 5,70, 5,78, 5,98, 6,15 und 8,13 μ beobachtet.

Eine Lösung von 110 mg des vorstehend beschriebenen Zl⁴-3,20-Dioxo~9a-brom-ll/S-oxy-18,21-diacetoxy-pregnens in 2 cm³ wasserfreiem Pyridin wird zusammen mit mg frisch gefälltem und getrocknetem Silberoxyd während 24 Stunden im Dunkeln geschüttelt. Vom Silberoxyd wird alsdann abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man zur Nachacetylierung in 1 cm³ Pyridin und 0,5 cm³ Acetanhydrid und läßt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird hierauf in kalte verdünnte Schwefelsäure gegossen, das ausgefallene Reaktionsprodukt in Chloroform — Äther (1:3) aufgenommen und der Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen der Chloroform-Äther-Lösung im Vakuum erhält man das zl*-3,20-Dioxo-9,ll_jS-oxido-18,21-diacetoxy-pregnen.

100 mg der obigen 9,11-Oxidoverbindung löst man in 10 cm³ Dioxan, vermischt mit 2,5 cm³ 2,5 n-Salzsäure und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man Wasser zu und extrahiert mit Chloroform — Äther (1: 3). Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man das ^-S^O-Dioxo-ga-chlor-llß-oxy-lS^l-diacetoxy-pregnen, welches durch folgende Infrarot-Absorptionsbanden in Methylenchloridlösung charakterisiert ist: 2,74, 5,70, 5,78, 5,97, 6,14 und 8,14 μ..

Setzt man das J⁴-3,20-Dioxo-9,ll/3-oxido-18,21-diacetoxy-pregnen in analoger Weise mit Fluorwasserstoffsäure um, so erhält man das zl⁴-3,20-Dioxo-9a-fluor-11/3-oxy-l 8,21 -diacetoxy-pregnen.

Das als Ausgangsstoff verwendete Zl⁴>⁹-3,20-Dioxo-18,21-diacetoxy-pregnadien läßt sich z. B. wie folgt gewinnen:

1 g /I⁴-3,20-Dioxo-11/3,18,21-trioxy-pregnen (vgl. Anmeldung R 18741 IVb/12o) löst man in 10 cm³ Pyridin, kühlt in einer Eis-Kochsalz-Mischung und gibt tropfenweise 1 g Phosphoroxychlorid zu. Nach 14stündigem Stehen bei Raumtemperatur gießt man auf Eis und extrahiert das Zl⁴>⁹-3,20-Dioxo-18,21-dioxy-pregnen, das sich durch Acetylierung mit 10 cm³ Acetanhydrid und 10 cm³ Pyridin in das J⁴.⁹-3,20-Dioxo-18,21 -diacetoxypregnen überführen läßt. Diese Verbindung zeigt in Schwefelkohlenstofflösung typische Infrarot-Absorptionsbanden bei 2,75, 5,69, 5,76, 5,93, 6,15 und 8,16 μ.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnenen der allgemeinen Formel

CH₂OH

ΟΗ-^/Νχ- T-CO-CH₂OH

Hal

in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, und ihren funktionellen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₉OH

CO-CH₉OH

oder ihre funktioneilen Derivate in bekannter Weise mit Mitteln behandelt, die geeignet sind, an die 9(ll)ständige Doppelbindung unterhalogenige Säure anzulagern, gegebenenfalls auf die erhaltenen 9a, 1 1/J-Halogenhydrine halogen wasserstoff abspaltende Mittel in bekannter Weise einwirken läßt und die entstandenen 9/?,ll/3-Epoxyde durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren in ebenfalls bekannter Weise wieder in 9a,l 1/9-Halogenhydrine überführt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen oder ihre Derivate in freie Oxy- oder Oxoverbindungen und/oder ihre Derivate umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zl⁴>⁹-3,20-Dioxo-18,21-diacetoxy-pregnadien als Ausgangsstoff verwendet.

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