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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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in der die punktierte 1, 2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung ; RI Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R17a Hydroxy oder Acyloxy bedeuten.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Onanthsäure, Undecylensäure, ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Bevonders bevorzugt sind C'¯7-A1kanoy10xygruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) stellen diejenigen mit einer 1, 2-Doppelbindung dar.
Die D-Homosteroide der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein D-Homosteroid der Formel
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oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und lässt die unterchlorige Säure einwirken. Unterchlorige Säure wird zweckmässigerweise im Reaktionsgemisch selbst erzeugt ; z. B. aus N-Ch10ramiden oder-imiden, wie N-Chlorsuccinimid und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Die Isomerisierung eines 6 ss-Isomeren einer 6-substituierten Verbindung der Formel (I), insbesondere einer 6 e-Fluor-oder Chlorverbindung, kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.
Die Halogenierung eines Steroids der Formel (I) in 6-Stellung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ein 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Chloramid oder-imid (z. B. N-Chlorsuccinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden (vgl., J. Am. Chem. 72, 4534 [1950]). Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6, 7-gesättigtes DHomosteroid der Formel (I) in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z. B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor (vgl. J. Am. Chem. Soc. ji , 1230 [1960]) ; mit einem N-Chlorimid (vgl.
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Am. Chem. Soc. jTrifluormethylhypofluorit in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d. h. Gemische von 6 er und 6 ss- Halogensteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder-anhydrid, in Gegenwart
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p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nichthydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden 9-unsubstituierten ll-Hydroxy-D-homopregn-4-en-3, 20-dionen, z. B. mit Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Pyridin und DMF, hergestellt werden. Letztere D-Homogregnene sind aus der DE-OS 2738363 bekannt.
Auf Grund ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel (I) z. B. zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie Ekzemen, Verwendung finden.
Im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung 0, 01 bis 5, 0% eines D-Homosteroids der Formel (I) enthalten. Die tägliche Dosis kann zwischen 0, 05 bis 10, 0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung schwanken. Der Anteil an aktivem D-Homosteroid der Formel (I) in topischen Präparaten liegt im allgemeinen im Bereich von 0, 001 bis 5 Gew.-%, vorteilhafterweise im Bereich von 0, 001 bis 0, 5% und vorzugsweise im Bereich von 0, 01 bis 0, 25%.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabioum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Salben oder als Lösungen, Suspensionen oder Emul- sionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie < onservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osnotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel : 250 mg 17 CL-Hydroxy-D-homopregna-l, 4, 9 (1l) -trien-3, 20-dion werden in 10 ml Dioxan und 2 ml Wasser mit 750 mg N-Chorsuccinimid und 7, 5 ml IN-Perchlorsäure versetzt. Nach 3 h wurden 2, 5 g Natriumsulfit zugegeben und danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser
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und Methylenchlorid aufgearbeitet. Chromatographie an Kieselgel gab 9-Chlor-llss, 17a-dihydroxyD-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, Smp.265 bis 270 C.
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a-Hydroxy-D-homopregna-1, 4, 9 (11) -trien-3, 20-dion, Smp. 190Methansulfonylchlorid und Schwefeldioxyd in Pydridin und DMF.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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in der die punktierte 1, 2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung ; R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R 17a Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel
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mit unterchloriger Säure behandelt, gewünschtenfalls ein 6 ss -Isomeres eines 6-Fluor-, Chloroder Methyl-D-homosteroids der Formel (I) zum 6 a-Isomeren isomerisiert, gewünschtenfalls ein D-Homosteroid der Formel (I) in 6-Stellung fluoriert oder chloriert, gewünschtenfalls ein 1, 2gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) in 1,
2-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls eine 17ob-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel (I) acyliert.