Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden aus der Pregnanreihe der Formel
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worin Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl; R9 Chlor oder Brom R21 Halogen oder R, R einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest einer Di oder Tri-carbonsäure in Form eines wasserlöslichen Sal zes und Rl7 & Hydroxy oder Acyloxy darstellen und die gestrichelte
1,2-Bindung fakultativ ist.
Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Monocarbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Monocarbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten.
Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-, Butter-, Capron-, Oenanth-, Undecylen-, öl-, Cyclopentylpropion-, Cyclohexylpropion-, Phenylessig- und Ben zoesäure. Besonders bevorzugt sind C1 ¯ 7-Alka:loyloxygruppen.
Ein Rest einer Di- oder Tricarbonsäure kann sich z. B. ableiten von der Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Weinoder Zitronensäure, vorzugsweise von der Bernsteinsäure. Als wasserlösliche Salze solcher Säurereste kommen vor allem die Alkalimetallsalze wie Na-, K- oder Ammoniumsalze in Frage.
Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6e-Isomeren bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise an die 9,11 Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
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worin R214 Wasserstoff, Halogen oder R darstellt und R, Rs, R17s sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben, unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert.
Zwecks Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man das Ausgangssteroid III zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton, und lässt unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmässigerweise im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z. B. aus N-Brom- oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid, und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Die D-Homosteroide der Formel I sind endokrin, insbesondere antiinflammatorisch wirksam. Sie sind durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet, z. B. stark topisch wirksam bei schwächerer systemischer Wirkung.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Als Richtlinie für den Dosisbereich topischer Präparate kann etwa 0,01-1 /0, bei systemischen Präparaten etwa 0,1-10 mg pro Applikationseinheit gelten.
Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie z. B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.
Beispiel
450 mg 17a,21-Dihydroxy-D-homopregna-4,9(1 1)-dien- 3,20-dion-21-hemisuccinat werden in 20 ml Dioxan und 5 ml Wasser mit 270 mg N-Bromacetamid und 1,85 ml 100/obiger Perchlorsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,5 g Natriumsulfit und 30 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 540 mg dünnschichtchromatographisch einheitliches llss, 17a,21-Trihydroxy-9-brom-D-homo-pregn4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat. UV: e2S9 = 14850.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(11)-dien- 3,20-dion werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat verseift, wobei man 17a,21-Dihydroxy-D-homopregna4,9(11)-dien-3,20-dion erhält. UV: e239 = 15800.
Dieses wird in Tetrachlorkohlenstoff mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur ins 17a,21-Dihydroxy-D-homopregna-4,9 (1 1)-dien-3,20-dion- 21-hemisuccinat übergeführt. W: e239 = 16200.
The present invention relates to a process for the preparation of new D-homosteroids from the pregnane series of the formula
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wherein Rs is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl; R9 is chlorine or bromine R21 is halogen or R, R is a sulfate or phosphate radical or the radical of a di or tricarboxylic acid in the form of a water-soluble salt and R17 & hydroxy or acyloxy and the dashed line
1,2 bond is optional.
The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. An acyloxy group can be derived from a saturated or unsaturated aliphatic monocarboxylic acid, a cycloaliphatic, araliphatic or an aromatic monocarboxylic acid with preferably up to 15 carbon atoms.
Examples of such acids are formic, acetic, pivalic, propionic, butyric, caproic, oenanthic, undecylene, oleic, cyclopentylpropionic, cyclohexylpropionic, phenylacetic and benzoic acid. C1 ¯ 7 alka: loyloxy groups are particularly preferred.
A residue of a di- or tricarboxylic acid can be, for. B. derived from oxalic, malonic, succinic, fumaric, malic, tartaric or citric acid, preferably from succinic acid. The alkali metal salts such as Na, K or ammonium salts are especially suitable as water-soluble salts of such acid residues.
Of the compounds substituted in the 6-position, the 6e isomers are preferred.
The process according to the invention is characterized in that, in a manner known per se, the 9.11 double bond of a D-homosteroid of the formula
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where R214 is hydrogen, halogen or R and R, Rs, R17s and the dashed 1,2-bond have the meanings given above, adding hypochlorous or hypobromous acid.
To carry out the process according to the invention, the starting steroid III is expediently dissolved in a suitable solvent, e.g. B. an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a ketone such as acetone, and allows hypochlorous or hypobromous acid to act. The hypochlorous or hypobromous acid is expediently generated in the reaction mixture itself; z. B. from N-bromo or N-chloroamides or imides, such as N-chlorosuccinimide or N-bromoacetamide, and a strong acid, preferably perchloric acid.
If they are not known or are not described below, the starting materials can be presented in analogy to known methods or methods described in the examples.
The D-homosteroids of the formula I are endocrine, in particular anti-inflammatory. They are characterized by the selectivity of the action, e.g. B. highly effective topically with a weaker systemic effect.
The products of the process can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations, which they can be mixed with an organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules; in semi-solid form, e.g. B. as ointments; or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions.
They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
A guideline for the dose range of topical preparations can be about 0.01-1 / 0, for systemic preparations about 0.1-10 mg per application unit.
The pharmaceuticals can be produced in a manner known per se by mixing the compounds of the formula I with non-toxic solid and / or liquid carrier materials which are customary in such preparations, such as, for example, solid and / or liquid carrier materials suitable for therapeutic administration. B. the above, mixed and optionally brought into the desired shape.
example
450 mg of 17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-4,9 (1 1) -diene-3,20-dione-21-hemisuccinate are dissolved in 20 ml of dioxane and 5 ml of water with 270 mg of N-bromoacetamide and 1.85 ml of 100 / above perchloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. Then 1.5 g of sodium sulfite and 30 ml of water are added. After brief stirring, the mixture is extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. 540 mg of IIss, 17a, 21-trihydroxy-9-bromo-D-homo-pregn4-en-3,20-dione-21-hemisuccinate are obtained, which are uniform according to thin-layer chromatography. UV: e2S9 = 14850.
The starting material can be prepared as follows: 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione are saponified in methanolic solution with potassium carbonate, 17a, 21-dihydroxy- D-homopregna4,9 (11) -diene-3,20-dione. UV: e239 = 15800.
This is converted in carbon tetrachloride with succinic anhydride in the presence of pyridine at elevated temperature into 17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione-21-hemisuccinate. W: e239 = 16200.