DE957661C - Process for the preparation of 17-oxy-20-keto-21acyl-oxypregnanes - Google Patents
Process for the preparation of 17-oxy-20-keto-21acyl-oxypregnanesInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957ISSUED FEBRUARY 7, 1957
U 3317 IVb j 12U 3317 IVb j 12
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein I Verfahren zur Herstellung von i7-Oxy-2O-keto-2i-acyloxysteroiden, insbesondere von Cortison-Hydrocortison, ii-Epihydrocortison und 17-Oxy-n-desoxycorticosteron, und deren Estern durch Sauerstoffanlagerung an in 17 (2o)-S.tellung ungesättigte 21-Acyloxysteroide mit Osmiumtetroxyd und einem Aminoxydperoxyd. The present invention relates to a process for the preparation of i7-oxy-2O-keto-2i-acyloxysteroids, in particular cortisone-hydrocortisone, ii-epihydrocortisone and 17-oxy-n-deoxycorticosterone, and their esters due to the addition of oxygen to 21-acyloxysteroids which are unsaturated in the 17 (2o) position with osmium tetroxide and an amine oxide peroxide.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt man eine höhere Ausbeute der entsprechenden 17 a-Oxy-2O-keto-2i-acyloxysteroide in kürzerer Reaktionszeit, wobei die zur Erzielung bester Ergebnisse erforderliche Menge an Osmiumtetroxyd sowie das Auftreten von Nebenreaktionen geringer und die Reinigung des Reaktionsproduktes leichter ist als bei den bisher bekannten Verfahren.The process according to the invention gives a higher yield of the corresponding 17 a-Oxy-2O-keto-2i-acyloxysteroids in shorter Response time, with the amount of osmium tetroxide required for best results as well as the occurrence of side reactions less and the purification of the reaction product easier is than with the previously known method.
Die Verwendung von Osmiumtetroxyd zur Überführung einer Verbindung mit Doppelbindung in ein Glykol ist eine bekannte Reaktion. Dabei lagert sich das Osmiumtetroxyd in Form eines cyclischen Osmiatesters an die Doppelbindung an, der durch Hydrolyse, die gewöhnlich mit wäßrigem Natriumsulfit durchgeführt wird, ein Glykol liefert. Diese Reaktion wurde in den USA.-Patentschriften 2 265143, 2275790, 2 292 194 und 2493780 auf Steroide angewendet, wobei in der Seitenkette ungesättigteThe use of osmium tetroxide to convert a compound with a double bond into a Glycol is a well known reaction. The osmium tetroxide is stored in the form of a cyclic one Osmiate ester attached to the double bond by hydrolysis, usually with aqueous sodium sulfite is performed, supplies a glycol. This reaction has been described in U.S. Patents 2,265,143, 2275790, 2 292 194 and 2493780 applied to steroids, being unsaturated in the side chain
Pregnane gewöhnlich mit einer äquimolekularen Menge Osmiumtetroxyd behandelt und durch anschließende Hydrolyse mit wäßrigem Natriumsulfit in das entsprechende 17,20-Dioxypregnan übergeführt werden. Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 493 780 kann man auch Wasserstoffsuperoxyd in Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd verwenden. Ähnliche Hydroxylierungsreaktionen von Verbindungen mit einer Doppelbindung durch Behandlung mit Wasserstoffsuperoxyd und katalytischen Mengen Metalloxyd finden sich in den USA.-Patentschriften 2 373 942, 2 402 566, 2414385 und 2437648.Pregnane usually treated with an equimolecular amount of osmium tetroxide and then followed by Hydrolysis with aqueous sodium sulfite converted into the corresponding 17,20-dioxypregnane will. Hydrogen peroxide can also be used according to the method of US Pat. No. 2,493,780 use in the presence of a catalytic amount of osmium tetroxide. Similar hydroxylation reactions of compounds with a double bond by treatment with hydrogen peroxide and catalytic amounts of metal oxide are found in U.S. Patents 2,373,942, 2,402,566, 2414385 and 2437648.
Die Einführung von Sauerstoff in ungesättigte Steroide der Pregnanreihe mit Osmiumtetroxyd und gewissen Oxydationsmitteln ist ebenfalls bekannt. Prins und Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 25, 1942, S. 300, beschreiben, daß die Oxydation des cyclischen Osmiatesters eines in der Seitenkette ungesättigten Steroids mit Chlorsäure ein Oxyketosteroid sowie ein Glykolsteroid ergibt, wenn der Osmiatester mit wäßrigem Natriumsulfit hydrolysiert wird. Miescher und Schmidlin, HeIv. Chim. Acta, Bd. 33, 1950, S. 1840, ersetzen die Chlorsäure durch Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel für den Osmiatester des Steroids, und in der USA.-Patentschrift 2 668 816 wird beschrieben, daß man auch Alkylperoxyde und Persäuren verwenden kann. Diese Reaktion liefert jedoch äußerst geringe Ausbeuten je Zeiteinheit, da zur Erreichung der höchsten Ausbeuten von etwa 48 % Reaktionszeiten von 48 bis 96 Stunden oder mehr erforderlich sind. Miescher und Schmidlin beschreiben in der USA.-Patentschrift 2 662 854, daß die Reaktion durch Licht katalysiert wird, doch selbst dann ist die Zunahme der Reaktionsgeschwindigkeit nur gering. Ihre Beispiele geben Reaktionszeiten von 20 bis 48 Stunden oder mehr an.The introduction of oxygen into unsaturated steroids of the pregnancy series with osmium tetroxide and certain oxidizing agents are also known. Prins and Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Vol. 25, 1942, p. 300, describe that the oxidation of the cyclic osmate ester is unsaturated in the side chain Steroid with chloric acid results in an oxyketosteroid as well as a glycol steroid if the Osmiatester is hydrolyzed with aqueous sodium sulfite. Miescher and Schmidlin, HeIv. Chim. Acta, Vol. 33, 1950, p. 1840, replace the chloric acid with Hydrogen peroxide as an oxidizing agent for the osmia ester of the steroid, and in the USA patent 2,668,816 describes that alkyl peroxides and peracids can also be used. These However, the reaction gives extremely low yields per unit of time, since the highest yields are achieved of about 48% reaction times of 48 to 96 hours or more are required. Miescher and Schmidlin in U.S. Patent 2,662,854 describe the reaction to be light catalyzed, however even then, the increase in the reaction rate is only small. Your examples give response times from 20 to 48 hours or more.
OxydationsmittelOxidizing agent
Verhältnis Steroid zu OsO4 VerhältnisRatio of steroid to OsO 4 ratio
HauptproduktMain product
zu Nebenproduktto by-product
Reaktionszeit
in Stundenreaction time
in hours
Ausbeuteyield
Prins und
ReichsteinPrins and
Reichstein
Miescher und
Schmidlin .Miescher and
Schmidlin.
vorliegende Erfindungpresent invention
ChlorsäureChloric acid
H2O8, Alkylperoxyde,
PersäurenH 2 O 8 , alkyl peroxides,
Peracids
AminoxydperoxydeAmine oxide peroxides
0,45 :0.45:
14:1 1250: ι 5,4 : 14: 1 1250: ι 5.4:
7272
20 bis 80
0,1 bis 820 to 80
0.1 to 8
weniger
als 25%fewer
than 25%
48%48%
Tabelle I zeigt den Unterschied zwischen den bekannten Verfahren zur Einführung von Sauerstoff und dem erfindungsgemäßen Verfahren. Beim Arbeiten gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet man ein Gewichtsverhältnis von Ausgangssteroid zu Osmiumtetroxyd, das viel höher ist als in den bekannten Verfahren, das Verhältnis von Produkt zu Nebenprodukt ist höher und die Reaktionszeit viel geringer. Außerdem wird die Ausbeute an Oxyketosteroid um 50% oder mehr gegenüber den besten früher angegebenen Ausbeuten erhöht. Während die Umsetzung eines in 17 (2o)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxysteroids mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffsuperoxyd sehr träge verläuft und mindestens 20 Stunden oder mehr erfordert, um zu Ende zu kommen, ist die gleiche Reaktion bei Verwendung von Osmiumtetroxyd und einem Aminoxydperoxyd in weniger als 1 Stunde und zuweilen in 5 Minuten praktisch vollkommen beendet. Wenn die Reaktion in gewissen Fällen länger als 1 Stunde dauert, beträgt die Gesamtdauer selten, wenn überhaupt, 8 Stunden. Die Bildung des gewünschten i7-Oxy-2O-ketosteroids verläuft nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit etwa 200- bis 8oofacher Geschwindigkeit oder mehr gegenüber den früheren Verfahren.Table I shows the difference between the known methods of introducing oxygen and the method according to the invention. When operating in accordance with the method of the present invention one uses a weight ratio of starting steroid to osmium tetroxide that is much higher is than in the known processes, the ratio of product to by-product is higher and the Response time much lower. In addition, the yield of oxyketosteroid becomes 50% or more increased over the best yields given earlier. While implementing one in 17 (2o) position unsaturated 21-acyloxysteroids with osmium tetroxide and hydrogen peroxide proceed very slowly and requiring at least 20 hours or more to complete is the same reaction at Use of osmium tetroxide and an amine oxide peroxide in less than 1 hour and sometimes Practically complete in 5 minutes. If the reaction lasts longer than 1 hour in certain cases lasts, the total duration is rarely, if ever, 8 hours. The formation of the desired i7-Oxy-2O-ketosteroids proceeds according to the invention Processes at about 200 to 80 times the speed or more of the previous ones Procedure.
Beim Arbeiten nach dem Verfahren der Erfindung ist es nicht notwendig, Licht als Reaktionskatalysator zu verwenden, da die Reaktion in vollkommener Dunkelheit gleich leicht verläuft. Es wurde jedoch gefunden, daß ein Zusatz von Pyridin oder eines ähnlichen aromatischen tertiären N-heterocyclischen Amins zur Reaktionsmischung manchmal die Reaktion katalysiert. Obschon die Anwesenheit von Pyridin oder ähnlichen aromatischen heterocyclischen Aminen, wie Collodin, Picolin oder Lutidin, die Ausbeute des gewünschten Produktes nicht wesentlich beeinflußt, kann sie die Reaktionsgeschwindigkeit in gewissen Fällen erhöhen. Ein Zusatz von etwa 1 bis 5 Moläquivalenten Pyridin, bezogen auf das Ausgangs- material, genügt in der Regel, um eine katalytisch^ Wirkung zu erhalten.When working according to the process of the invention it is not necessary to use light as a reaction catalyst because the reaction is equally easy in complete darkness. It did, however found that an addition of pyridine or a similar aromatic tertiary N-heterocyclic Amine to the reaction mixture sometimes catalyzes the reaction. Although the presence of pyridine or similar aromatic heterocyclic amines such as collodine, picoline or lutidine, the yield of the The desired product is not significantly influenced, it can reduce the reaction rate to a certain extent Cases increase. An addition of about 1 to 5 molar equivalents of pyridine, based on the starting material, is usually sufficient to obtain a catalytic ^ effect.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Aminoxydperoxyde erhält man durch Umsetzung von tertiären Aminen mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffsuperoxyd oder durch Umsetzung eines tertiären Aminoxyds mit 1 Moläquivalent Wasserstoffsuperoxyd. Manchmal ist es vorteilhaft, mehr als die theoretisch erforderliche Menge Wasserstoffsuperoxyd zu verwenden, wobei der Überschuß während der Reinigung des Aminperoxyds entfernt wird. Wenn die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, bildet sich manchmal eher das Aminoxydhydrat als das Aminoxydperoxyd. Wenn dies der Fall ist, kann das Aminoxydperoxyd unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden.The amine oxide peroxides used for the process according to the invention are obtained by reaction of tertiary amines with 2 molar equivalents of hydrogen peroxide or by converting a tertiary Amine oxide with 1 molar equivalent of hydrogen peroxide. Sometimes it is more beneficial than that theoretically required amount of hydrogen peroxide to be used, the excess during the Purification of the amine peroxide is removed. When the reaction is carried out in the presence of water, Sometimes the amine oxide hydrate forms sooner than the amine oxide peroxide. If so, can the amine oxide peroxide can be produced under anhydrous conditions.
Die Aminoxydperoxyde bilden eine neue Klasse von Oxydationsmitteln. Sie haben meistenteils ein höheres Oxydationspotential als die Wasserstoffperoxyde., aus denen sie hergestellt sind. So ist z. B. das HaIbwellenpotential von Wasserstoffperoxyd in tertiären Butylalkohol, bestimmt mit einem Elektrochemigraphen nach Leeds und Northrup mit tropfender Quecksilberelektrode (»Instrumental Methode of Analysis«, Willard und Mitarb., D. Von Nostrand Co.,The amine oxide peroxides form a new class of oxidizing agents. Most of them have a higher one Oxidative potential than the hydrogen peroxides from which they are made. So is z. B. the half-wave potential of hydrogen peroxide in tertiary butyl alcohol, determined with an electrochemograph according to Leeds and Northrup with dripping mercury electrode ("Instrumental Method of Analysis", Willard et al., D. Von Nostrand Co.,
ίο 1951) —■ 1,92 Volt, während dasjenige von Triäthylaminoxydperoxyd — 1,82 Volt beträgt. Dieser Unterschied im Halbwellenpotential zeigt an, daß die zur Zersetzung des Wasserstoffsuperoxyds erforderliche Spannung höher ist als bei Triäthylaminoxydperoxyd und daß das Oxydationspotential des Triäthylaminoxydperoxyds höher ist als dasjenige von Wasserstoffsuperoxyd. Ähnliche Unterschiede der Oxydationspotentiale findet man zwischen andern Aminoxydperoxyden und Wasserstoffsuperoxyd.ίο 1951) - ■ 1.92 volts, while that of triethylamine oxide peroxide - is 1.82 volts. This difference in half-wave potential indicates that the for The voltage required for decomposition of hydrogen peroxide is higher than that of triethylamine oxide peroxide and that the oxidation potential of triethylamine oxide peroxide is higher than that of hydrogen peroxide. Similar differences in oxidation potentials are found between other amine oxide peroxides and hydrogen peroxide.
Die erfmdungsgemäß verwendeten Aminoxydperoxyde sind vorzugsweise nicht aromatisch, d. h. ihr Molekül ist frei von aromatischen Gruppen irgendwelcher Art. Die nicht aromatischen tertiären Aminoxydperoxyde umfassen die N-Alkylcycloalkylaminoxydperoxyde, z. B. N-Alkylmorpholinoxydperoxyd, N-Älkylpyrrolidinoxydperoxyd, und N-Alkylpiperidinoxydperoxyde, die Trialkylaminoxydperoxyde, z. B. Trimethylaminoxydperoxyd, Triäthylaminoxydperoxyd, Methyldiäthylaminoxydperoxyd, Äthyldimethylaminoxydperoxyd, die Alkanolaminoxydperoxyde, z. B. Dimethyläthanolaminoxydperoxyde, Pyrrolidyläthanoloxydperoxyd, oder Piperidyläthanoloxydperoxyd; von diesen sind Triäthylaminoxydperoxyd und N-Methylmorpholinoxydperoxyd besonders vorteilhaft.The amine oxide peroxides used according to the invention are preferably not aromatic; H. your Molecule is free from aromatic groups of any kind. The non-aromatic tertiary amine oxide peroxides include the N-alkylcycloalkylamine oxide peroxides, z. B. N-alkylmorpholine oxide peroxide, N-alkylpyrrolidine oxide peroxide, and N-alkylpiperidine oxide peroxide, the trialkylamine oxide peroxides, e.g. B. trimethylamine oxide peroxide, triethylamine oxide peroxide, Methyl diethylamine oxide peroxide, ethyldimethylamine oxide peroxide, the alkanolamine oxide peroxides, e.g. B. Dimethyläthanolaminoxydperoxyd, Pyrrolidyläthanoloxydperoxyd, or piperidylethanol oxide peroxide; of these, triethylamine oxide peroxide and N-methylmorpholine oxide peroxide are particular advantageous.
Die Aminoxyde, aus denen die Aminoxydperoxyde hergestellt werden, sind eine bekannte Verbindungsklasse, deren Herstellung in der Literatur beschrieben
ist. Man verwendet zu ihrer Herstellung häufig Wasserstoffsuperoxyd, obschon man auch Peressig-,
Perbenzoe-, Perschwefelsäure oder andere Persäuren verwenden kann. Gewisse Amine, ζ. B. Pyridin,
widerstehen der Überführung in das Oxyd mit Wasserstoffsuperoxyd, so daß man spezielle Bedingungen oder
Persäuren anwenden muß, um deren Oxyde zu erhalten (Ochia, Journ. Ofg. Chem., Bd. 18, 1953,
S. 534)· Wenn man das Aminoxydperoxyd direkt aus dem Amin herstellt, ist es manchmal vorteilhaft, das
ganze Reaktionsgemisch für die Oxydation des Steroids zu verwenden, ohne das gebildete Aminoxydperoxyd
daraus abzutrennen. Wenn man so vorgeht, muß man aber dafür Sorge tragen, daß das Reaktionsgemisch nicht durch das A.usgangsamin verunreinigt
ist, da die Anwesenheit von etwas Amin den Verlauf der Oxydation schädlich beeinflußt. Die Anwesenheit
von freiem Amin läßt sich vermeiden, wenn man das Reaktionsgemisch des Amins mit dem Wasserstoffsuperoxyd
vor Gebrauch einige Tage stehenläßt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ausgangssteroid vorteilhaft in einem
inerten organischen Lösungsmittel gelöst, z. B. in tertiärem Butylalkohol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran;
hierzu wird das Os'miumtetroxyd und das Aminoxydperoxyd gegeben. Zweckmäßigerweise,
jedoch nicht notwendigerweise, setzt man das Osmiumtetroxyd nach dem Aminoxydperoxyd zu. Es
ist auch zweckmäßig, das Osmiumtetroxyd und das Aminoxydperoxyd in dem für die Reaktion verwendeten
Lösungsmittel zuzusetzen.The amine oxides from which the amine oxide peroxides are prepared are a known class of compounds, the preparation of which is described in the literature. Hydrogen peroxide is often used for their production, although peracetic, perbenzoic, persulphuric acid or other peracids can also be used. Certain amines, ζ. B. pyridine, resist the conversion into the oxide with hydrogen peroxide, so that one must apply special conditions or peracids to obtain their oxides (Ochia, Journ. Ofg. Chem., Vol. 18, 1953, p. 534) · If If the amine oxide peroxide is prepared directly from the amine, it is sometimes advantageous to use the entire reaction mixture for the oxidation of the steroid without separating the amine oxide peroxide formed therefrom. If one proceeds in this way, however, one must ensure that the reaction mixture is not contaminated by the starting amine, since the presence of some amine has a detrimental effect on the course of the oxidation. The presence of free amine can be avoided if the reaction mixture of the amine with the hydrogen peroxide is left to stand for a few days before use.
When carrying out the process according to the invention, the starting steroid is advantageously dissolved in an inert organic solvent, e.g. B. in tertiary butyl alcohol, diethyl ether or tetrahydrofuran; the osmium tetroxide and the amine oxide peroxide are added to this. Appropriately, but not necessarily, the osmium tetroxide is added after the amine oxide peroxide. It is also advisable to add the osmium tetroxide and the amine oxide peroxide in the solvent used for the reaction.
Die Menge des Osmiumtetroxyds kann in weiten Grenzen verändert werden, z. B. von 0,2 Moläquivalenten bis zu 0,001 Moläquivalent. Zweckmäßig verwendet man aber nicht mehr als 0,05 Moläquivalente. Wenn die Menge des verwendeten Osmiumtetroxyds zwischen 0,001 und 0,05 Moläquivalenten liegt, erhält man hohe Ausbeuten des gewünschten Produkts, und das restliche Osmiumtetroxyd läßt sich leicht entfernen, z. B. indem man das Reaktionsprodukt mit einem Fällungsmittel für Osmiumtetroxyd" behandelt. Dazu kann man z. B. Natriumsulfit verwenden und braucht nicht zu erwärmen oder lange Zeit zu mischen. Auf diese Weise erhält man eine hohe Ausbeute an Oxydationsprodukt mit verbesserter Farbe und Zusammensetzung ohne wesentliche Entacylierung der 2iständigen Acyloxygruppe. The amount of osmium tetroxide can be changed within wide limits, e.g. B. of 0.2 molar equivalents up to 0.001 molar equivalent. However, it is expedient to use not more than 0.05 molar equivalents. When the amount of osmium tetroxide used is between 0.001 and 0.05 molar equivalents, obtained one high yields of the desired product, and the remaining osmium tetroxide can easily be removed, z. B. by treating the reaction product with a precipitant for osmium tetroxide you can z. B. Use sodium sulfite and does not need to be heated or mixed for a long time. To this This gives a high yield of oxidation product with improved color and composition without substantial deacylation of the 2-position acyloxy group.
Die zur Herstellung eines i7-Oxy-2o-keto-2i-acyloxysteroids theoretisch erforderliche Menge an Aminoxydperoxyd beträgt 2 Mol für jedes Mol in der Reaktion gebildeten Osmiatester. Es wurde jedoch gefunden, daß zur Erzielung bester Ergebnisse mehr als die theoretische Menge verwendet werden muß, um eine vollständige Reaktion zu erhalten. Es ist deshalb in der Regel erforderlich, zwischen etwa 2,2 und 2,75 Äquivalente Aminoxydperoxyd, bezogen auf das Ausgangssteroid, zu verwenden. Verwendet man weniger, so wird die Ausbeute infolge unvollständiger Reaktion herabgesetzt. Höhere Mengen Aminoxydperoxyd als etwa 2,75 Moläquivalente können in manchen Fällen ohne Schädigung der Ausbeute.verwendet werden, doch sind sie in der Regel nicht erwünscht, besonders wenn man ein in 4,17 (20)-Stellung ungesättigtes 3-Keto-2i-acyloxysteroid unter Erhaltung der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung oxydieren will. Es wurde bei solchen Steroiden beobachtet, daß bei großem Überschuß an Aminoxydperoxyd die Gefahr eines Abbaus im Ring A besteht, so daß durch diese Nebenreaktion die Gesamtausbeute an dem gewünschten in 4-Stellung ungesättigten 3, 20-Diketo-i7ct-oxy-2i-acyloxysteroid verschlechtert wird. noThe one used to make an i7-oxy-2o-keto-2i-acyloxysteroids theoretically required amount of amine oxide peroxide is 2 moles for each mole in the Reaction formed osmia ester. However, it has been found that more to get the best results than the theoretical amount must be used to get a complete reaction. It is therefore usually required between about 2.2 and 2.75 equivalents of amine oxide peroxide, based on the starting steroid to use. If less is used, the yield becomes incomplete as a result Reduced response. Amine oxide peroxide greater than about 2.75 molar equivalents can be used in can be used in some cases without damaging the yield, but they are usually not desired, especially if you keep a 3-keto-2i-acyloxysteroid unsaturated in the 4,17 (20) position the 4-unsaturated 3-ketone group wants to oxidize. It was with such steroids observed that with a large excess of amine oxide peroxide there is a risk of degradation in ring A, so that by this side reaction the overall yield of the desired 4-unsaturated 3, 20-diketo-i7ct-oxy-2i-acyloxysteroid worsened will. no
Gewünschtenfalls kann man das Aminoxydperoxyd dem Reaktionsgemisch aus Steroid und Osmiumtetroxyd langsam, z. B. innerhalb einiger Minuten bis einiger Stunden, zusetzen. Manchmal verläuft die Reaktion unter solchen Bedingungen etwas günstiger. In den meisten Fällen kann aber das Aminoxydperoxyd zu Beginn der Reaktion auf einmal zugesetzt werden, ohne die Ausbeute nachteilig zu beeinflussen. Der Verlauf der Reaktion kann leicht durch. Titration des restlichen Aminoxydperoxyds in aliquoten Teilen no verfolgt werden. Gewöhnlich beeinträchtigt die Anwesenheit kleiner Mengen Wasser die Ausbeute nicht. Um jedoch beste Ausbeuten sicherzustellen, sollte man unter praktisch wasserfreien Bedingungen, z. B. in trockenem tertiärem Butylalkohol, arbeiten. Da bei der Reaktion Wasser gebildet wird, bleibt dieIf desired, the amine oxide peroxide can be added slowly to the reaction mixture of steroid and osmium tetroxide, e.g. B. within a few minutes to a few hours. Sometimes the reaction is a little more favorable under such conditions. In most cases, however, the amine oxide peroxide can be added all at once at the beginning of the reaction without adversely affecting the yield. The course of the reaction can easily go through. Titration is following the rest of Aminoxydperoxyds in aliquots no. Usually the presence of small amounts of water does not affect the yield. However, in order to ensure the best yields, one should under practically anhydrous conditions, e.g. B. in dry tertiary butyl alcohol. Since water is formed in the reaction, the remains
Reaktion gewöhnlich nicht wasserfrei, doch kann man manchmal mit Vorteil ein wirksames inertes Trocknungsmittel oder sonstige Mittel zur Entfernung des Reaktionswassers verwenden.The reaction is usually not anhydrous, but an effective inert drying agent can sometimes be used to advantage or use other means to remove the water of reaction.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa 15 und 300, obschon niedrigere oder höhere Temperaturen anwendbar sind, z.B. solche zwischen etwa —10 und + 700. Zweckmäßig arbeitet man aber bei Zimmertemperatur, wobei man gewöhnlich auch die besten Ausbeuten erhält. Wenn jedoch besonders kleine Mengen Osmiumtetroxyd zur Anwendung gelangen, z. B. weniger als etwa 0,002 Moläquivalente, bezögen auf das Ausgangssteroid, kann eine etwas über Zimmertemperatur liegende Reaktionstemperatur erwünscht sein.The reaction temperature is usually between about 15 and 30 0 , although lower or higher temperatures are applicable, for example those between about -10 and + 70 0 . However, it is expedient to work at room temperature, which usually also gives the best yields. However, if particularly small amounts of osmium tetroxide are used, e.g. B. less than about 0.002 molar equivalents, based on the parent steroid, a reaction temperature slightly above room temperature may be desired.
An Stelle der vorstehend genannten Lösungsmittel kann man jedes inerte Lösungsmittel, in dem die Reaktionsteünehmer löslich sind, verwenden. Geeignet sind Diäthyläther, Dioxan, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, tertiärer Butyl- oder Amylalkohol, Äthanol und Methanol. Das Lösungsmittel siedet vorteilhafterweise so niedrig, daß es unter vermindertem Druck bei oder unterhalb Zimmertemperatur destilliert werden kann.Instead of the abovementioned solvents, any inert solvent in which the Reactants are soluble, use. Diethyl ether, dioxane, isopropyl alcohol, Tetrahydrofuran, tertiary butyl or amyl alcohol, ethanol and methanol. The solvent boils advantageously so low that it is under reduced pressure at or below room temperature can be distilled.
Die in 17 (2o)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxysteroide, vorzugsweise der Pregnanreihe, die sich in die entsprechenden 17 a-Oxy-2O-keto-2i-acyloxysteroide nach dem Verfahren der Erfindung überführen lassen, können durch die FormelThe 21-acyloxysteroids unsaturated in the 17 (2o) position, preferably of the pregnane series, which are divided into the corresponding 17 a-oxy-2O-keto-2i-acyloxysteroids can be converted by the process of the invention, by the formula
St = 20CH-21CH2-O-Ac (I)St = 20 CH- 21 CH 2 -O-Ac (I)
dargestellt werden, in der Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure, die vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere der einer niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, und St einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest, der mit einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom 17 an die vorstehend genannte Seitenkette gebunden ist, bedeutet. Vorteilhafterweise sind der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest und der Acylrest frei von Substituenten oder Gruppen, die von Osmiumtetroxyd unter den Reaktionsbedingungen angegriffen werden.are represented in the Ac the acyl radical of an organic carboxylic acid, which preferably has 1 to 8 carbon atoms contains, in particular that of a low molecular weight aliphatic carboxylic acid, preferably Acetic acid, and St a cyclopentanopolyhydrophenanthrene radical which has a double bond is bonded to the abovementioned side chain at carbon atom 17, means. Advantageously the cyclopentanopolyhydrophenanthrene radical and the acyl radical are free of substituents or groups, which are attacked by osmium tetroxide under the reaction conditions.
Als Ausgangssteroide verwendet man vorzugsweise entweder gesättigte Steroide oder nur in 4-Stellung ungesättigte Steroid-3-ketone. Dementsprechend ist es von Vorteil,. wenn das Ausgangssteroid nur gesättigte Acylreste enthält, da Doppelbindungen sowohl im Kern als auch im Acylrest von Osmiumtetroxyd und dem Aminoxydperoxyd oft angegriffen werden.The starting steroids used are preferably either saturated steroids or only in the 4-position unsaturated steroid 3-ketones. Accordingly, it is beneficial. when the starting steroid is only saturated Contains acyl residues, as there are double bonds both in the core and in the acyl residue of osmium tetroxide and the amine oxide peroxide are often attacked.
Außerdem kann der Kern des Ausgangssteroids vorteilhaft eine Hydroxyl-, Keto-, Acyloxy-, Alkanoxy-, Benzyloxygruppe, Halogen oder eine Oxidogruppe, z. B. in 3-, 6-, 11- und 12-Stellung, enthalten, und die an das Kohlenstoffatom 10 und 13 gebundenen Methylgruppen können ganz oder teilweise an- oder abwesend sein. Besonders geeignete Ausgangsverbindungen sind die in 3-Stellung sauerstoffhaltigen in 17 (2o)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxypregnane, z. B. i7(2o)-Pregnen-3 α (oder ß), 2i-diol-2i-acetat sowie -3, 21-diacetat, I7(2o)-Pregnen~3 α (oder ß), 11 ß, 2i-triol-2i-acetat, 17 (2o)-Pregnen-2i-ol-3, ii-dion-21-acetat, 4, i7(2o)-Pregnadien-n ß, 2i-diol-3-on-2i-acetat, 4, 17 (20) - Pregnadien -iia-21- diol -3-on-21- acetat-4,17 (20) - Pregnadien - 21 - öl - 3,11 - dion - 21 - acetat, 4,9(11), 17 (2o)-Pregnatrien-2i-ol-3-on-2i-acetat, und andere 21-Acylateoxyester der vorstehend genannten Verbindungen, in denen die 2iständige Acyloxygruppe, z. B. eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butylryloxy-, Dimethylacetoxy-, Trimethylacetoxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Octanoyloxy-, /?-Cyclopentylpropionyloxy-, Diäthylacetoxy-, Benzoxy-, Phenylacetoxy-, Phenylpropionyloxy-, Succinoyloxy- oder Phthalyloxygruppe ist. Diesen AusgangsstexOiden entsprechen vorzugsweise der nachstehenden FormelIn addition, the core of the starting steroid can advantageously be a hydroxyl, keto, acyloxy, alkanoxy, benzyloxy group, halogen or an oxo group, e.g. B. in the 3-, 6-, 11- and 12-position, and the methyl groups bonded to the carbon atom 10 and 13 can be wholly or partially present or absent. Particularly suitable starting compounds are the 3-position oxygen-containing 21-acyloxypregnanes which are unsaturated in the 17 (2o) position, e.g. B. i7 (2o) -Pregnen-3 α (or ß), 2i-diol-2i-acetate and -3, 21-diacetate, I7 (2o) -Pregnen ~ 3 α (or ß), 11 ß, 2i- triol-2i-acetate, 17 (2o) -Pregnen-2i-ol-3, ii-dione-21-acetate, 4, i7 (2o) -Pregnadien-n ß, 2i-diol-3-one-2i-acetate , 4, 17 (20) - Pregnadiene -iia-21- diol -3-one-21- acetate-4.17 (20) - Pregnadiene - 21 - oil - 3.11 - dione - 21 - acetate, 4.9 (11), 17 (2o) -Pregnatrien-2i-ol-3-one-2i-acetate, and other 21-acylateoxyesters of the above-mentioned compounds in which the 2-position acyloxy group, e.g. B. a formyloxy, acetoxy, propionoxy, butylryloxy, dimethylacetoxy, trimethylacetoxy, valeryloxy, hexanoyloxy, octanoyloxy, /? - cyclopentylpropionyloxy, diethylacetoxy, benzoxy, phenylacetoxy, phenylpropionyino or phthalyloxy group. These starting stexOids preferably correspond to the following formula
in der Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer niedrigmolekularen aliphatischen Säure, insbesondere Essigsäure, und R Wasserstoff, die a-Oxy- oder /?-0xy- oder eine Ketogruppe bedeutet. Man kann sie nach dem Verfahren der Erfindung leicht in die physiologisch wirksamen Nebennierenhormone Cortison (Kendalls Verbindung E) und Hydrocortison (Kendalls Verbindung F) überführen. Ebenfalls bevorzugt werden die in 1-Stellung ungesättigten Analoga der durch Formel II dargestellten Verbindungen, in der R eine /5-Hydroxyl- oder Ketogruppe bedeutet. Die Verbindungen lassen sich in der nachstehend beschriebenen Weise in das in i-Stellung ungesättigte Hydrocortison bzw. Cortison überführen. Setzt man z. B. 4, 17 (2o)-Pregnadien-2i-ol-3, ii-dion-21-acetat mit Osmiumtetroxyd und einem Aminoxydperoxyd nach dem erfindungsgemäßen Verfahren um, so erhält man Cortisonacetat. In gleicher Weise erhält man aus 4, i7-(2o)-Pfegnadien-ii ß, 2i-diol-3-on-2i-acetat das 4-Pregnen- ii/J, i7a-2i-triol-3,2O-dion-2i-acetat, (Hydrocortisonacetat). 4, i7-(2o)-Pregnadien-na, 2i-diol"3-on wird in gleicher Weise in 4-Pregnen-11 α, 17α, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat übergeführt, das mit Chromsäure leicht zu Cortisonacetat oxydiert wird (vgl. USA.-Patentschrift 2 602 769), und 4, 17 (2o)-Pregnadien-2i-ol-3-on-2i-acetat geht in analoger Weise in das physiologisch wirksame 4-Pregnen-i7ct, 2i-diol-3, 20-dion-2i-acetat über. Darüber hinaus sind außer den durch die Formel (II) dargestellten, auch andere Steroide über das erfindungsgemäße Verfahren leicht in physiologisch wirksame Steroide überführbar.in Ac the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably a low molecular weight aliphatic acid, in particular acetic acid, and R is hydrogen, the α-oxy or /? -oxy or a keto group. According to the process of the invention, they can easily be converted into the physiologically active adrenal hormones cortisone (Kendall's compound E) and hydrocortisone (Kendall's compound F). Also preferred are the 1-position unsaturated analogs of the compounds represented by formula II in which R is a / 5-hydroxyl or keto group. The compounds can be converted into the i-position unsaturated hydrocortisone or cortisone in the manner described below. If one sets z. B. 4, 17 (2o) -Pregnadien-2i-ol-3, ii-dione-21-acetate with osmium tetroxide and an amine oxide peroxide according to the process according to the invention, cortisone acetate is obtained. In the same way, 4, i7- (2o) -pfegnadiene-ii ß, 2i-diol-3-one-2i-acetate is obtained 4-pregnene-ii / I, i7a-2i-triol-3,2O-dione -2i-acetate, (hydrocortisone acetate). 4, i7- (2o) -Pregnadien-na, 2i-diol "3-one is converted in the same way into 4-pregnen-11α, 17α, 2i-triol-3, 2o-dione-2i-acetate, which with Chromic acid is easily oxidized to cortisone acetate (see US Pat. No. 2,602,769), and 4, 17 (2o) -Pregnadien-2i-ol-3-one-2i-acetate is converted into the physiologically active 4-pregnene in an analogous manner -i7ct, 2i-diol-3, 20-dione-2i-acetate, in addition to those represented by the formula (II), other steroids can easily be converted into physiologically active steroids using the method according to the invention.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten, in I7(2o)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxysteroide können auf verschiedenen Wegen erhalten werden. So kann man z. B. die Reaktion von Dimroth (Dimroth, Berichte der dtsch. ehem. Ges. Bd. 71B, 1938, S. 1334) auf i7/3-0xy-20-pregnene anwenden und erhält 21-Oxy, 21-Acetoxy- oder 2i-Brom-i7 (20)-pregnene, die nach bekannten Methoden in andere 21-Acyloxysteroide umgewandelt werden können (vgl.The 21-acyloxysteroids which are unsaturated in the I7 (2o) position and used for the process according to the invention can be obtained in a number of ways. So you can z. B. the reaction of Dimroth (Dimroth, reports of the German former Ges. Vol. 71B, 1938, p. 1334) apply to i7 / 3-0xy-20-pregnene and contains 21-oxy, 21-acetoxy- or 2i-bromo-17 (20) -pregnene, which can be converted into other 21-acyloxysteroids by known methods (cf.
britische Patentschrift 213 630, Berichte der dtsch. ehem. Ges., Bd. 71B, 1938, S. 1313, 1362, USA.-Patentschriften 2 267 258, 2 305 727, britische Patentschrift 467 790, Miescher und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta, Bd. 22, 1939, S. 120, 894, Ruzicka und Mueller, HeIv. chim. Act. Bd. 22, 1939, S. 416, 755).British patent specification 213 630, reports of the German. former Ges., Vol. 71B, 1938, pp. 1313, 1362, USA patents 2,267,258, 2,305,727, British Patent 467,790, Miescher and coworkers, HeIv. Chim. Acta, Vol. 22, 1939, pp. 120, 894, Ruzicka and Mueller, HeIv. chim. Act. Vol. 22, 1939, pp. 416, 755).
Nach Beendigung der erfindungsgemäßen OxydationAfter the oxidation according to the invention has ended
behandelt man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Osmiums zweckmäßig mit einem Mittel, das, wie Natriumsulfit oder Schwefelwasserstoff, das Osmium entweder als freies Osmium oder als unlösliches Salz des zugesetzten Anions ausfällt. Üblicherweise erhitzt man das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumsulfit auf höhere Temperaturen, z. B. die Rückflußtemperatur des Gemisches. Unter diesen Bedingungen wird eine Acetatgruppe im Reaktionsprodukt mindestens teilweise hydrolysiert und man muß wieder acetylieren, um ein vollständig acetyliertes Produkt zu erhalten.treats the reaction mixture to remove the osmium expediently with an agent that, like Sodium sulfite or hydrogen sulfide, the osmium either as free osmium or as an insoluble salt of the added anion precipitates. The reaction mixture is usually heated with aqueous sodium sulfite to higher temperatures, e.g. B. the reflux temperature of the mixture. Under these conditions an acetate group in the reaction product is at least partially hydrolyzed and one must again acetylate to obtain a fully acetylated product.
Arbeitet man nach der bevorzugten Methode der vorliegenden Erfindung, so wird das Reaktionsprodukt zur Entfernung des Osmiums mit wäßrigen Natriumsulfat bei Zimmertemperatur oder noch niedrigerer Temperatur versetzt. Unter diesen Bedingungen bleibt eine Acetat- oder leicht hydrolysierbare Estergruppe im Molekül intakt; die beim früheren Verfahren erforderliche Wiederveresterung wird unnötig und dadurch die Ausbeute an dem gewünschten Steroid erhöht.Following the preferred method of the present invention, the reaction product will be to remove the osmium with aqueous sodium sulfate at room temperature or lower Temperature offset. Under these conditions an acetate or easily hydrolyzable ester group remains intact in the molecule; the re-esterification required in the previous process becomes unnecessary and thereby increasing the yield of the desired steroid.
Die Anwendung geringer Osmiumtetroxydkonzentrationen von z.B. weniger als etwa 0,02 Moläquivalenten und vorzugsweise so wenig wie 0,001 Moläquivalent, bezogen auf das Ausgangssteroid, ergibt einen unbedeutenden Verlust an Reaktionsprodukt, der am Ende der Reaktion als Osmiumsäureester aufgefunden werden kann, wenn das Reaktionsgemisch nicht hydrolysiert wird. Wenn die Anwesenheit von Osmium im Reaktionsprodukt nicht unerwünscht ist, kann man bei Anwendung der bevorzugten niedrigen Osmiumtetroxydkonzentrationen die Hydrolyse weglassen, wodurch die Reaktion weiter vereinfacht wird.The use of low osmium tetroxide concentrations, e.g., less than about 0.02 molar equivalents and preferably as little as 0.001 molar equivalent based on the parent steroid makes an insignificant one Loss of reaction product found as osmic acid ester at the end of the reaction can be if the reaction mixture is not hydrolyzed. When the presence of osmium in the Reaction product is not undesirable, one can use the preferred low osmium tetroxide concentrations omit the hydrolysis, which further simplifies the reaction.
Die außerordentlich geringe Reaktionsgeschwindigkeit beim Arbeiten nach den früheren Verfahren verhindert in der Regel die Verwendung dieser niedrigen Konzentrationen an Osmiumtetroxyd. Da das zur Verfügung stehende Osmiumtetroxyd nur in etwas beschränkten Mengen erhältlich ist und zudem giftig und gefährlich ist, erleichtert die Anwendung dieser sehr geringen Konzentrationen die Anwendung des Verfahrens im großen Maßstab.The extremely slow reaction rate when working according to the earlier methods prevented usually the use of these low concentrations of osmium tetroxide. Since the The available osmium tetroxide is only available in somewhat limited quantities and is also poisonous and dangerous, the use of these very low concentrations makes the use of the Procedure on a large scale.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe sowie der angewandten Aminoxydperoxyde wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.The following examples explain the process according to the invention. For the production of the raw materials as well as the amine oxide peroxides used, protection is not sought within the scope of the present invention.
Beispiel 1
4-Pregnen-ii/J, i7a-2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat. 6s example 1
4-Pregnen-ii / J, i7a-2i-triol-3, 2o-dione-2i-acetate. 6s
A. Mit Triäthanolaminoxydperoxyd
4, i7(2o)-Pregnadien-ii|ß, 2i-diol-3-on-2i-acetatA. With triethanolamine oxide peroxide
4, i7 (2o) -Pregnadien-ii | ß, 2i-diol-3-one-2i-acetate
Eine Lösung aus 0,518 g 4, i7(2o)-Pregnadien-ii/?, 2i-diol-3-on in 5 cm3 Pyridin wird mit 2 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt und 17 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, wonach man Eis zusetzt. Das ausgefällte 4, i7(2o)-Pregnadien-ii/S, 2i-diol-3-on-21-acetat wird filtriert, in Benzol gelöst und dann über eine Säule aus 75 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisik) chromatographiert. Die Säule wurde mit 75 cm3 betragenden Portionen von Lösungsmitteln der folgenden Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt: Benzol, drei- So mal mit Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«) -f- 1 °/0 Aceton, »Skellysolve ~B«+5 % Aceton, »Skellysolve B« +10 % Aceton, »Skellysolve B« + !51Vo Aceton, »Skellysolve B«-\- 20% Aceton, und schließlich mit zwei Portionen Aceton. Die 10 bzw. 15 °/0 Aceton enthaltenden Eluatfraktiohen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und der kristalline Rückstand aus Äthylacetat »Skellysolve B« umkristallisiert, wobei man eine erste Fraktion von 0,253 S (45 °/o) 4· xl (20)~ pregnadien-ii/5, 2i-diol-3-on-2i-acetat vom Schmelzpunkt 183 bis 186° erhält.A solution of 0.518 g of 4, i7 (2o) -pregnadien-ii / ?, 2i-diol-3-one in 5 cm 3 of pyridine is mixed with 2 cm 3 of acetic anhydride and kept at room temperature for 17 hours, after which ice is added. The precipitated 4, i7 (2o) -Pregnadien-II / S, 2i-diol-3-one-21-acetate is filtered, dissolved in benzene and then passed through a column of 75 g synthetic magnesium silicate (known under the trade name »Florisik) chromatographed. The column was developed with 75 cm 3 amount end portions of solvents the following composition and sequence: benzene, three times with Sun Hexankohlenwasserstoffen (known under the trade name "Skellysolve B") -f 1 ° / 0 acetone, "Skellysolve ~ B" + 5% acetone, "Skellysolve B" + 10% acetone, "Skellysolve B" +! 5 1 Vo acetone, "Skellysolve B " - \ - 20% acetone, and finally with two servings of acetone. The 10 and 15 ° / 0 acetone containing Eluatfraktiohen are combined, the solvent removed and the crystalline residue from ethyl acetate "Skellysolve B" is recrystallized to give a first fraction of 0.253 S (45 ° / o) 4 · x L (20) ~ pregnadien-ii / 5, 2i-diol-3-one-2i-acetate with a melting point of 183 to 186 ° is obtained.
Analyse für C23H32O4:Analysis for C 23 H 32 O 4 :
berechnet
gefundencalculated
found
C 74,16, H 8,66;
C 74,18, H 8,45;
C 73,95, H 8,74.C 74.16, H 8.66;
C 74.18, H 8.45;
C 73.95, H 8.74.
Eine Lösung aus 372 cm3 (1 Millimol) 4,17 (20)-Pregnadien-iijß, 2i-diol-3-diol-3-on-2i-acetat in 20cm3 warmem, über Natrium getrocknetem tertiärem Butylalkohol mit 0,04 °/0 Feuchtigkeitsgehalt wird auf 250 gekühlt und dann mit 12,5 mg (0,05 Millimol) Osmiumtetroxyd und 0,5 cm3 Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann im Verlaufe ι Stunde mit 385 mg (2,5 Millimol) Triäthylaminoxydperoxyd versetzt. Die Lösung wird weitere 20 Minuten gerührt und dann mit 100 mg Natriumsulfit in 20 cm3 Wasser versetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf 10 bis 15 cm3 eingeengt und dann gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und über 40 g synthetisches Magnesiumsilikat (»Flörisil«) chromatographiert. Die Säule wird mit 200 cm3 betragenden Portionen Äthylenchlorid, die zunehmende Mengen Aceton enthalten, entwickelt. Die Eluatfraktionen mit 2,5 % Acetongehalt enthalten Ausgangsmaterial. Die Fraktionen mit 7% Aceton enthalten Hydrocortisonacetat und die Fraktion mit 15% Aceton enthält das 4-Pregnen-iijS, 170-20, 2i-tetrol-3-on-2i-acetat. Man erhält so 34 mg (9%) Ausgangsmaterial, 54 mg (13%) 4-Pregnen-ii/S, 17a, 20, 2i-tetrol-3-on-2i-acetat und 294 mg (73 °/0) 4-Pregnen-ii/3, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat, (Hydrocortison-acetat). A solution of 372 cm 3 (1 millimole) iijß -Pregnadien-4,17 (20), 2i-diol-3-diol-3-one-2i-acetate in 20 cm 3 hot, dried over sodium tertiary butyl alcohol with 0.04 ° / 0 moisture content is cooled to 25 0 and then mixed with 12.5 mg (0.05 millimoles) osmium tetroxide and 0.5 cm 3 of pyridine. The mixture is stirred for 45 minutes and then 385 mg (2.5 millimoles) of triethylamine oxide peroxide are added over the course of ι hour. The solution is stirred for a further 20 minutes and then 100 mg of sodium sulfite in 20 cm 3 of water are added. The mixture is concentrated to 10 to 15 cm 3 under reduced pressure and then extracted thoroughly with methylene chloride. The extract solution is dried over sodium sulfate and chromatographed over 40 g of synthetic magnesium silicate ("Flörisil"). The column is developed with 200 cm 3 portions of ethylene chloride containing increasing amounts of acetone. The eluate fractions with 2.5% acetone contain starting material. The fractions with 7% acetone contain hydrocortisone acetate and the fraction with 15% acetone contains 4-Pregnen-iijS, 170-20, 2i-tetrol-3-one-2i-acetate. Are thus obtained 34 mg (9%) starting material, 54 mg (13%) of 4-pregnene-ii / S, 17a, 20, 2i-tetrol-3-one-2i-acetate and 294 mg (73 ° / 0) 4 -Pregnen-ii / 3, 17a, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acetate, (hydrocortisone acetate).
Bei ähnlichen Reaktionen wurde im wesentlichen die gleiche Ausbeute an Hydrocortisonacetat erzielt,In similar reactions, essentially the same yield of hydrocortisone acetate was obtained,
wenn man das Aminoxydperoxyd im Verlaufe von 30 Minuten oder alles auf einmal zusetzte.if the amine oxide peroxide was added in the course of 30 minutes or all at once.
Bei anderen Versuchen wurde die Menge des Osmiumtetroxyds auf 6 mg (0,02 Millimol, 2,5 MoI-prozent) je Millimol Steroid reduziert, ohne daß die Ausbeute am Hydrocortisonacetat herabgesetzt wurde. Ein weiterer Versuch unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben, jedoch mit nur 3 mg (ο,οΐ Millimol, 1,3 Molprozent) Osmiumtetroxyd je Millimol Steroid, ergab eine Ausbeute von 70,5 % Hydrocortisonacetat und 11,5% 4-Pregnen-ii/?, 17a, 20, 2i-tetrol-3-on-2i-acetat.In other experiments, the amount of osmium tetroxide was reduced to 6 mg (0.02 millimoles, 2.5 mol percent) reduced per millimole of steroid without reducing the yield of hydrocortisone acetate. Another experiment under the same conditions as described above, but with only 3 mg (ο, οΐ millimoles, 1.3 mol percent) osmium tetroxide per millimole steroid, resulted in a yield of 70.5% hydrocortisone acetate and 11.5% 4-pregnen-ii / ?, 17a, 20, 2i-tetrol-3-on-2i-acetate.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise kann man andere Hydrocortisonester, wie das Formiat, Propionat, Butyrat, Dimethylacetat, VaIeriat, Trimethylacetat, Hexanoat, Heptanoat, Octanoat, /S-Cyclopentylpropionat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Diäthylacetat, saure Succinat, Benzoat oder das 2,6-Dimethylbenzoat herstellen, wenn man den entsprechenden 21-Monoester des 4, 17 (2o)-Pregnadien- iiß, 2i-diol-3-ons als Ausgangsverbindung verwendet.Using the procedure described above, other hydrocortisone esters, such as formate, propionate, butyrate, dimethylacetate, valerate, trimethylacetate, hexanoate, heptanoate, octanoate, / S-cyclopentylpropionate, phenyl acetate, phenylpropionate, diethyl acetate, acidic succinate, benzoate or 2,6 Prepare dimethyl benzoate if the corresponding 21-monoester of 4, 17 (2o) -Pregnadien- iiß, 2i-diol-3-one is used as the starting compound.
TriäthylaminoxydperoxydTriethylamine oxide peroxide
Zu 50,6 g (0,5 Mol) kräftig gerührtem Triäthylamin gibt man unter Kühlen im Wasserbad tropfenweise 68 g (1 Mol) 50 %iges Wasserstoffsuperoxyd. Der Zusatz erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25 und 30° bleibt. Die Zugabe dauert etwa 15 Minuten. Die erhaltene Mischung wird 4 Stunden bei 30° gerührt und dann bei einem Druck von etwa 15 mm oder weniger und einer Badtemperatur zwischen 40 und 50° destilliert, bis das Wasser größtenteils (etwa 43 cm3 Destillat) entfernt ist. Der Druck wird dann auf etwa ι mm herabgesetzt, die Badtemperatur auf etwa 350 erniedrigt und die Destillation fortgesetzt, bis Kristallisation eintritt und nichts mehr verdampft. Der kristalline Rückstand wird in 100 cm3 kaltem Aceton suspendiert, filtriert und zweimal mit je 25 cm3 Aceton gewaschen. Der gewaschene Rückstand wird unter vermindertem Druck bei 30 bis 500 getrocknet; die 59 g des erhaltenen Produktes werden gereinigt, indem man sie in 300 cm3 Methylenchlorid löst, dann 450 cm3 Hexankohlenwasserstoffe (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«) zusetzt und rührt, um das Aminoxydperoxyd auszufällen. Das Gemisch wird etwa 5 Stunden auf etwa 50 gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit 50 cm3 Aceton gewaschen und wie, vorstehend beschrieben getrocknet. Die Ausbeute an, reinem Triäthylaminoxydperoxyd beträgt 57,1 g, entsprechend 75,7 °/o der Theorie.68 g (1 mol) of 50% strength hydrogen peroxide are added dropwise to 50.6 g (0.5 mol) of vigorously stirred triethylamine while cooling in a water bath. The addition takes place at such a rate that the temperature of the reaction mixture remains between 25 and 30 °. The addition takes about 15 minutes. The mixture obtained is stirred for 4 hours at 30 ° and then distilled at a pressure of about 15 mm or less and a bath temperature between 40 and 50 ° until most of the water (about 43 cm 3 of distillate) has been removed. The pressure is then reduced to about ι mm, the bath temperature is lowered to about 35 0 and the distillation is continued until crystallization occurs and nothing more evaporates. The crystalline residue is suspended in 100 cm 3 of cold acetone, filtered and washed twice with 25 cm 3 of acetone each time. The washed residue is dried under reduced pressure at 30 to 50 0; the 59 g of the product obtained are purified by dissolving them in 300 cm 3 of methylene chloride, then adding 450 cm 3 of hexane hydrocarbons (known under the trade name "Skellysolve B") and stirring to precipitate the amine oxide peroxide. The mixture is cooled for about 5 hours to about 5 0 and filtered. The residue is washed with 50 cm 3 of acetone and dried as described above. The yield of pure triethylamine oxide peroxide is 57.1 g, corresponding to 75.7% of theory.
B. Mit N-MethylmorpholinoxydperoxydB. With N-methylmorpholine oxide peroxide
Zu einer Lösung aus 11,4 g (0,112 Mol) N-Methylmorpholin in 95 cm3 tertiärem Butylalkohol gibt man 6,2 cm3 (0,225 Mol) 90 °/oiges Wasserstoffsuperoxyd. Nach igstündigem Rühren wird das Gemisch 1 Stunde mit 25 g Calciumsulfat getrocknet und nitriert. Die Titration der Lösung ergab 1,46 η N-Methylmorpholinoxydperoxyd. To a solution of 11.4 g (0.112 mol) of N-methylmorpholine in 95 cm 3 of tertiary butyl alcohol are added 6.2 cm 3 (0.225 mol) of 90 ° / o sodium peroxide. After stirring for eight hours, the mixture is dried with 25 g of calcium sulfate and nitrated for 1 hour. The titration of the solution gave 1.46 η of N-methylmorpholine oxide peroxide.
Zu einer Lösung aus 5,58 g (15 Millimol) 4,17(20)-Pregnadien-ii/5,2i-diol-3-on-2i-acetat in 275 cm3 über Natrium getrocknetem tertiärem Butylalkohol gibt man 7,5 cm3 Pyridin und 95 mg (0,36 Millimol) Osmiumtetroxyd. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und dann rasch mit 25,7 cm3 (37,5 Millimol) der vorstehend genannten N-Methylmorpholinoxydperoxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und die Hälfte des tertiären Butylalkohols bei vermindertem Druck abdestilliert. Zum Destillationsrückstand gibt man 125 cm3 einer 5 °/oigen wäßrigen Natriumsulfitlösung und rührt die entstandene Kristallsuspension 1 Stunde, wonach man weitere 200 cm3 Wasser zusetzt. Die Suspension wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und der Niederschlag abfiltriert und mit einem Gemisch aus 1 Teil Butylalkohol und 4 Teilen Wasser, dann mit Wasser allein gewaschen; die Kristalle werden im Vakuumofen bei 6o° getrocknet. Man erhält 4,49 g (74,2 °/0 der Theorie) 4-Pregnen-n/?, 17a, 2i-diol-3, 20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 208 bis 212,5°. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 4,12 g Hydrocortisonacetat vom Schmelzpunkt 215 bis218,5°. Die wäßrigen Filtrate enthalten 8,5 % ' Ausgangssteroid, 5,8 °/0 4-Pregnan-ii/S, 17a, 20, 2i-tetrol-3-on-21-acetat und 2% Hydrocortisonacetat.7.58 g (15 millimoles) of 4.17 (20) -pregnadiene-ii / 5.2i-diol-3-one-2i-acetate in 275 cm 3 of tertiary butyl alcohol dried over sodium are added to a solution cm 3 pyridine and 95 mg (0.36 millimoles) osmium tetroxide. The solution is stirred for 30 minutes and then quickly mixed with 25.7 cm 3 (37.5 millimoles) of the above-mentioned N-methylmorpholine oxide peroxide solution. The mixture is stirred for 1 hour and half of the tertiary butyl alcohol is distilled off under reduced pressure. To the distillation residue is added cm 3 of a 5 ° / o aqueous solution of sodium sulfite and 125 occurs because the resulting crystal suspension 1 hour after which a further 200 cm 3 of water are added. The suspension is stored in the refrigerator overnight and the precipitate is filtered off and washed with a mixture of 1 part of butyl alcohol and 4 parts of water, then with water alone; the crystals are dried in a vacuum oven at 60 °. This gives 4.49 g (74.2 ° / 0 of theory) of 4-pregnene-n / ?, 17a, 2i-diol-3, 20-dione-21-acetate of melting point 208 to 212.5 °. After recrystallization from ethyl acetate, 4.12 g of hydrocortisone acetate with a melting point of 215 to 218.5 ° are obtained. The aqueous filtrates contain 8.5% 'starting steroid, 5.8% 0 4-pregnan-II / S, 17a, 20, 2i-tetrol-3-one-21-acetate and 2% hydrocortisone acetate.
Analoge Reaktionen unter Verwendung von 0,3 mg Osmiumtetroxyd (0,001 Millimol) je Millimol Ausgangssteroid und einer Reaktionszeit . von etwa 8 Stunden ergab eine etwa 66°/oige Ausbeute an Hydrocortisonacetat.Analogous reactions using 0.3 mg osmium tetroxide (0.001 millimoles) per millimole of starting steroid and a reaction time. of about 8 hours resulted in an about 66 ° / o yield of hydrocortisone acetate.
Andere Versuche mit Chinolin oder Collidin als Katalysator gaben ähnliche Ergebnisse wie bei Verwendung von Pyridin. Versuche ohne Aminkatalysatoren ergaben ähnliche Ausbeuten an I7a-Oxy-2O-keto-21-acyloxysteroid, wenn man die Reaktion vollständig zu Ende gehen ließ.Other experiments with quinoline or collidine as a catalyst gave results similar to those obtained with use of pyridine. Experiments without amine catalysts gave similar yields of I7a-oxy-2O-keto-21-acyloxysteroid, if the reaction was allowed to stop completely.
N-MethylmorpholinoxydperoxydN-methylmorpholine oxide peroxide
Zu einer Lösung aus 26 g (0,25 Mol) N-Methylmorpholin in 100 cm3 tertiärem Butylalkohol gibt man unter Rühren und Einhalten der Reaktionstemperatur auf 30 bis 35° im Wasserbad 34 g (0,50 Mol) 50 °/oiges Wasserstoffsuperoxyd. Die erhaltene Lösung wird mit tertiärem Butylalkohol auf 170 cm3 verdünnt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann mit 60 g wasserfreiem Magnesiumsulfat weitere 24 Stunden getrocknet. Man nitriert vom Magnesiumsulfat ab und destilliert das Filtrat zur Trockne, wobei man kristallines N-Methylmorpholinoxydperoxyd erhält. Man kann auch die Lösung zwecks Feststellung des vorhandenen N-Methylmorpholinoxydperoxyds titrieren und diese ohne Abtrennung des letzteren verwenden. To a solution of 26 g (0.25 mol) of N-methylmorpholine in 100 cm 3 of tertiary butyl alcohol are added while stirring and maintaining the reaction temperature at 30 to 35 ° in a water bath 34 g (0.50 mol) of 50 ° / o sodium peroxide . The solution obtained is diluted to 170 cm 3 with tertiary butyl alcohol and stored for 48 hours at room temperature, then dried with 60 g of anhydrous magnesium sulfate for a further 24 hours. The magnesium sulfate is nitrated and the filtrate is distilled to dryness, crystalline N-methylmorpholine oxide peroxide being obtained. The solution can also be titrated to determine the amount of N-methylmorpholine oxide peroxide present and this can be used without separating the latter.
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren kann man andere Aminoxydperoxyde, wie Trimethylaminoxydperoxyd oder N-Methylpyrrolidinoxydperoxyd herstellen, indem man das entsprechende tertiäre Amin mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffsuperoxyd umsetzt. Man kann auch ein Aminoxydperoxyd herstellen, indem man ein wasserfreies Aminoxyd mit einer tertiär-butylalkoholischen Lösung von 1 Mol-Other amine oxide peroxides, such as trimethylamine oxide peroxide, can be used according to the method described above or N-methylpyrrolidine oxide peroxide by adding the corresponding tertiary Reacts amine with 2 molar equivalents of hydrogen peroxide. You can also make an amine oxide peroxide, by mixing an anhydrous amine oxide with a tertiary butyl alcoholic solution of 1 mol-
äquivalent Wasserstoffsuperoxyd umsetzt. Letztere Arbeitsweise empfiehlt sich für Amine, die gegen die Bildung von Aminoxyden beständig sind, d. h. Pyridinoxyd, Chinolinoxyd, Picolinoxyd und andere tertiäre aromatische N-heterocyclische Aminoxyde.equivalent hydrogen peroxide converts. The latter procedure is recommended for amines that are against the Formation of amine oxides are stable, d. H. Pyridine oxide, quinoline oxide, picolin oxide and others tertiary aromatic N-heterocyclic amine oxides.
4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2O-trion-2i-acetat
Nach dem Verfahren des Beispiels iA wird ίο 4, i7(2o)-Pregnadien-2i-ol-3, ii-dion-2i-acetat mit
o,O2 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd und 2,5 Moläquivalenten Triäthylaminoxydperoxyd in über
50°/Oiger Ausbeute in 4-Pregnen-i7<z, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat
(Cortisonacetat) übergeführt.4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2O-trione-2i-acetate
Following the procedure of Example IA ίο 4, i7 (2o) -Pregnadien-2i-ol-3, ii-dione 2i-acetate with o, O2 molar equivalents of osmium tetroxide and 2.5 molar equivalents Triäthylaminoxydperoxyd strength in excess of 50 ° / O yield converted into 4-pregnen-i7 <z, 2i-diol-3, 11, 20-trione-21-acetate (cortisone acetate).
Pregnan-3a, 17a, 2i-triol-2O-on-3, 21-diacetat
Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1B wird 17 (2o)-Pregnen-3et, 2i-diol-3, 21-diacetat mit
' 20 0,02 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd und 2,2 Moläquivalenten N-Methylmorpholinoxydperoxyd in tertiärem
Butylalkohol der je Millimol Steroid etwa 3 cm3 Pyridin enthält, in das Pregnan-3 α, 17α, 2i-triol-2O-on-3,
21-diacetat übergeführt.Pregnan-3a, 17a, 2i-triol-2O-one-3, 21-diacetate
Corresponding to the procedure of Example 1B, 17 (2o) -Pregnen-3et, 2i-diol-3, 21-diacetate with 20 0.02 molar equivalents of osmium tetroxide and 2.2 molar equivalents of N-methylmorpholine oxide peroxide in tertiary butyl alcohol of about 3 per millimole of steroid cm 3 contains pyridine, converted into the pregnane-3 α, 17α, 2i-triol-2O-one-3, 21-diacetate.
4~Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetat
Nach dem Verfahren des Beispiels 1B wird 4, 17 (2o)-Pregnadien-2i-ol"3-on-2i-acetat mit 0,002
Moläquivalenten. Osmiumtetroxyd und 2,5 Moläquivalenten N-Methylmorpholinoxydperoxyd in das
4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetat vom
Schmelzpunkt 241 ° übergeführt.4 ~ Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 2O-dione-2i-acetate
Following the procedure of Example 1B, 4, 17 (2o) -Pregnadien-2i-ol "3-on-2i-acetate with 0.002 molar equivalents. Osmium tetroxide and 2.5 molar equivalents of N-methylmorpholine oxide peroxide is converted into 4-Pregnen-i7a, 2i- diol-3, 2O-dione-2i-acetate with a melting point of 241 °.
4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acetate
Nach dem Verfahren des Beispiels 1B wird 4, 17 (20)-Pregnadien-iι et, 2i-diol-3-on-2i-acetat mit 0,05 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd und 2,2 Moläquivalenten N-Methylmorpholinoxydperoxyd in das 4-Pregnen-11 et, 17a, 21 -triol-3, 20-dion-21 -äcetat übergeführt; F. = 85 bis ioo°.Following the procedure of Example 1B 4, 17 (20) -Pregnadien-iι et, 2i-diol-3-one-2i-acetate with 0.05 molar equivalents of osmium tetroxide and 2.2 molar equivalents of N-methylmorpholine oxide peroxide in the 4-Pregnen-11 et, 17a, 21 -triol-3, 20-dione-21-acetate convicted; F. = 85 to 100 °.
In gleicher Weise wird i7(2o)-Allopregnen-3a, 2i-diol-3, 21-diacetat in Allopregnan-3a, 17a, 21-triol-2o-on-3,21-diacetat vom Schmelzpunkt 20g0 übergeführt, wobei man 0,02 Moläquivalente Osmiumtetroxyd und 2,2 Moläquivalente Triäthylaminoxydperoxyd verwendet.In the same way, i7 (2o) -allopregnen-3a, 2i-diol-3, 21-diacetate is converted into allopregnan-3a, 17a, 21-triol-2o-one-3,21-diacetate with a melting point of 20g 0 0.02 molar equivalents of osmium tetroxide and 2.2 molar equivalents of triethylamine oxide peroxide are used.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen unter Anwendung der gleichen Äquivalentmengen Osmiumtetroxyd und Aminoxydperoxyd in entsprechende i7a-Oxy-2o-ketosteroide umgewandelt: 17 (20) - Pregnen-21-öl-3, 11- dion-21 (/J-cyclopentyl-The following compounds are prepared in an analogous manner using the same equivalent amounts Osmium tetroxide and amine oxide peroxide converted into corresponding i7a-oxy-2o-ketosteroids: 17 (20) - Pregnen-21-oil-3, 11- dione-21 (/ J-cyclopentyl-
propionat) 4,9 (11), 17 (2o)-Pregnatrien-2i-ol-3-on-21-acetat (F. = 96,5 bis 980) 4, 17 (20-Pregnadien-2i-ol-3-on-2i-acetat (F. (eis) = 145 bis 1480JF. (trans) =' 1070); 9-Chlor-4, 17 (2o)-p'regnadien-ii/S, 21-diol-3-on-2i-acetat, 19-Normethyl-i, 3, 5(10), i7(2o)-pregnatetraen 3, 2i-diol-2i-acetat oder 19-Normethyl-i, 3, (10), 17 (20) - pregnatetraen - 3, 21 - diol - 21 - acetat; i, 4, i7(2o)-Pregnatrien-3-on-ii/S, 21-diol-21-acetat und i, 4, 17 (20) - Pregnatrien - 21 - öl - 3, 11 - dion - 21-acetat werden in gleicher Weise in 1, 4-Pregnadien- iiß, xja, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat (F. = 239 bis 242°) bzw. i; 4-Pregnadien-i7ct, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat (F. = 230 bis 2320) umgewandelt.propionate) 4.9 (11), 17 (2o) -Pregnatrien-2i-ol-3-one-21-acetate (F. = 96.5 to 98 0 ) 4, 17 (20-Pregnadien-2i-ol- 3-on-2i-acetate (F. (eis) = 145 to 148 0 JF. (Trans) = '107 0 ); 9-chloro-4, 17 (2o) -p'regnadien-ii / S, 21- diol-3-one-2i-acetate, 19-normethyl-i, 3, 5 (10), i7 (2o) -pregnatetraen 3, 2i-diol-2i-acetate or 19-normethyl-i, 3, (10) , 17 (20) - pregnatetraen - 3, 21 - diol - 21 - acetate; i, 4, i7 (2o) -pregnatrien-3-one-ii / S, 21-diol-21-acetate and i, 4, 17 (20) - Pregnatriene - 21 - oil - 3, 11 - dione - 21-acetate are in the same way in 1, 4-Pregnadiene- iiß, xja, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acetate (F. = 239 to 242 °) or i ; 4-Pregnadien-i7ct, 2i-diol-3, 11, 20-trione-21-acetate (F. = 230 to 232 0 ) converted.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE957661C true DE957661C (en) | 1957-01-17 |
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ID=582172
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DENDAT957661D Expired DE957661C (en) | Process for the preparation of 17-oxy-20-keto-21acyl-oxypregnanes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE957661C (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1101414B (en) * | 1956-11-28 | 1961-03-09 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 16, 20-diketo-17ª ‡ -oxysteroids of the pregnane series |
-
0
- DE DENDAT957661D patent/DE957661C/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1101414B (en) * | 1956-11-28 | 1961-03-09 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 16, 20-diketo-17ª ‡ -oxysteroids of the pregnane series |
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