DE1190937B

DE1190937B - Process for the preparation of 17alpha-methyl steroids

Info

Publication number: DE1190937B
Application number: DEA41133A
Authority: DE
Inventors: Romano Deghenghi
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1961-09-11
Filing date: 1962-09-11
Publication date: 1965-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 17a-Methylsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in welcher X Wasserstoff oder der Methylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden einen 17a-Methyl-3ß-hydroxy-5-ätiensäureester eines niederen alipliatischen Alkohols mit einem Methylmagnesiumhalogenid bei etwa 50 bis 200°C umsetzt und gegebenenfalls nach Abtrennung des als Nebenprodukt gebildeten 17a,20 - Dimethyl - 5 - pregnen - 3ß,20ß - diols das erhaltene 17a-Methylpregnenolons nach O p p e n a u e r oxydiert oder daß man nach ebenfalls an sich bekannten Methoden einen niederen Alkylester der 17a - Methyl - 3ß - hydroxy - 5 - ätiensäure mit einer Persäure epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Epoxyd mit einer Methyl-Grignard-Verbindung in 6- und 20-Stellung methyliert, in 3-Stellung oxydiert und die erhaltene 3-Ketoverbindung entweder durch Behandlung mit Pyridin und Thionylchlorid in das 6ß,17a-Dimethylprogesteron oder mit Alkali oder Säure in das 6a,17a-Dimethylprogesteron umwandelt und diese mit Chloranil dehydriert.Process for the preparation of 17a-methyl steroids The invention relates to a process for the preparation of new steroid compounds of the general formula in which X is hydrogen or the methyl radical, which is characterized in that, according to methods known per se, a 17α-methyl-3β-hydroxy-5-ethylenic acid ester of a lower aliphatic alcohol is reacted with a methylmagnesium halide at about 50 to 200 ° C. and optionally After separating off the 17a, 20-dimethyl-5-pregnen-3ß, 20ß-diol formed as a by-product, the 17a-methylpregnenolone obtained is oxidized according to Oppenauer, or a lower alkyl ester of 17a-methyl-3ß-hydroxy can be obtained by methods which are also known per se - 5 - etienic acid epoxidized with a peracid, the 5a, 6a-epoxide obtained is methylated with a methyl Grignard compound in the 6- and 20-position, oxidized in the 3-position and the 3-keto compound obtained either by treatment with pyridine and thionyl chloride is converted into 6β, 17a-dimethylprogesterone or with alkali or acid into 6a, 17a-dimethylprogesterone and this is dehydrated with chloranil.

Erfindungsgemäß kann 17a-Methylprogesteron hergestellt werden, das bei parenteraler Verabreichung eine starke weibliche Hormonwirkung besitzt. Außerdem steht nunmehr auch 6a,17a-Dimethylprogesteron zur Verfügung, das bei oraler Verabreichung eine starke weibliche Hormonwirksamkeit und im wesentlichen keine androgene Aktivität besitzt sowie wirksam für eine Aufrechterhaltung der Schwangerschaft ist. 6a,17a-Dimethylprogesteron läßt sich leicht zu 6-Dehydro-6,17a-dimethylprogesteron-(6,17a-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion) dehydrieren, das bei oraler Verabreichung auch eine starke weibliche Hormonwirkung hervorruft, die im wesentlichen nicht von einer männlichen Hormonwirkung begleitet wird und so auch für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft wirksam ist.According to the invention, 17a-methylprogesterone can be produced that has a potent female hormonal effect when administered parenterally. aside from that 6a, 17a-dimethylprogesterone is now also available for oral administration strong female hormone activity and essentially no androgenic activity possesses and is effective for maintaining pregnancy. 6a, 17a-dimethylprogesterone can be easily converted to 6-dehydro-6,17a-dimethylprogesterone- (6,17a-dimethyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione) dehydrate, which when administered orally also has a potent female hormone effect which is essentially not accompanied by a male hormonal effect and so is also effective for maintaining pregnancy.

Die eine weibliche Hormonwirkung aufweisenden erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können oral oder auch durch Injektion verabreicht werden. Für eine Injektionsverabreichung werden diese Verbindungen in einem pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittel aufgelöst. Für eine orale Verabreichung können diese Verbindungen mit pharmazeutisch zulässigen Trägersubstanzen in Zubereitungen übergeführt werden, die beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben.Those which have a female hormone effect can be prepared according to the invention Compounds can be administered orally or by injection. For one For injection, these compounds are administered in a pharmaceutically acceptable manner Solvent dissolved. For oral administration these compounds can are converted into preparations with pharmaceutically acceptable carrier substances, which, for example, have the form of tablets or capsules.

Bis jetzt wurde 17a-Methylprogesteron über eine ziemlich schwierige Synthese aus 3ß-Hydroxy-17a-methyl-17ß-carbomethoxyandrost-5-en gewonnen, die folgende Schritte umfaßt: 1. Stark alkalische Hydrolyse.Up until now, 17a-methylprogesterone has been about quite a difficult one Synthesis obtained from 3ß-hydroxy-17a-methyl-17ß-carbomethoxyandrost-5-ene, the following Steps include: 1. Strongly alkaline hydrolysis.

2. Aufbau einer A4-3-Keton-Hälfte.2. Construction of an A4-3 ketone half.

3. Reaktion mit Oxalylchlorid zur Herstellung des entsprechenden Säurechlorids.3. Reaction with oxalyl chloride to produce the corresponding acid chloride.

4. Reaktion mit Cadmiumdimethyl zum Aufbau der bekannten Steroidseitenkette. Auf diese Weise konnten 17a-Methylprogesteron und die entsprechenden 17a-methylierten Corticosteroide erhalten werden. Es wurde gefunden, daß 17a-Methyl-3ß-hydroxy-5-ätiensäureester von niederen Alkylalkoholen wie beispielsweise der Methylester (I) mit einem Methylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise mit Methylmagnesiumbromid, bei einer Temperatur von etwa 50 bis 200°C unter Bildung von 17a-Methylpregnenolon (II), das in hoher Ausbeute gebildet wird, umgesetzt werden können. Dabei wird mit Vorteil ein molarer Uberschuß der Grignard-Verbindung verwendet.4. Reaction with cadmium dimethyl to build up the well-known steroid side chain. In this way, 17a-methylprogesterone and the corresponding 17a-methylated Corticosteroids are obtained. It was found that 17α-methyl-3β-hydroxy-5-ethylenic acid ester of lower alkyl alcohols such as the methyl ester (I) with a methyl magnesium halide, preferably with methyl magnesium bromide, at a temperature of about 50 to 200 ° C with formation of 17a-methylpregnenolone (II), which is formed in high yield, can be implemented. A molar excess of the Grignard compound is advantageous here used.

Es wurde gefunden, daß 17a-Methyl-3ß-hydroxy-5-ätiensäuremethylester (I) mit einem Uberschuß von Methylmagnesiurnbromid bei einer Temperatur von etwa 50 bis 200°C unter Bildung von 17a-Methylpregnenolon (II) in hoher Ausbeute umgesetzt werden kann. Dies ist eine überraschende und vollkommen unerwartete Reaktion, weil bekanntlich normalerweise durch Umsatz von Estern mit einem Uberschuß einer Grignard-Verbindung tertiäre Carbinole gebildet werden. Es konnte beobachtet werden, daß in Wirklichkeit eine geringe Menge des erwarteten Carbinols (IV) gebildet wird. Dasselbe kann jedoch leicht von dem Hauptreaktionsprodukt 17a-Methylpregnenolon (II) abgetrennt werden. Dieses kann nach der bekannten Oppenauer-Oxydation in 17a-Methylprogesteron (III) umgewandelt werden. Auf Wunsch kann das rohe Gemisch aus der Grignard-Reaktion mit dem gewünschten 17a-Methylpregnenolon und dem als Nebenprodukt gebildeten tertiären Carbinol der Oppenauer-Oxydation unterzogen werden. Anschließend können die Oxydationsprodukte abgetrennt werden. Dieses neue Verfahren kann ebenfalls zur Herstellung der entsprechenden 6-Methylhomologen der vorhin genannten Verbindungen Verwendung finden. Auf diese Weise kann die Verbindung (I) in das 5a,6a-Epoxyd (V) epoxydiert werden, das durch Behandlung mit der Methyl-Grignard-Verbindung gleichzeitig in 6- und 20-Stellung unter Bildung von 3ß,5a-Dihydroxy-6ß-17a-dimethylpregnan-20-on (V1) methyliert wird. Nebenher wird eine geringe Menge des tertiären Carbinols (VII), 3ß,5a, 20-Trihydroxy-6B,17a,20-trimethylpregnan gebildet. Als Epoxydierungsmittel wird vorzugsweise Peressigsäure benutzt. Die Verbindung (VI) kann durch Chromsäureoxydation leicht-in die entsprechende 3-Keton-Verbindung (VIII) umgewandelt werden. Letztere kann durch Behandlung mit Pyridin und Thionylchlorid in 6ß,17a-Dimethylprogesteron (IX) oder durch Alkalibehandlung in 6a,17a-Dimethylprogesteron (X) umgewandelt werden. Sowohl (IX) als auch (X) lassen sich mit Chloranil durch Dehydrierung in 6,17a-Dimethylpregn-4,6-dien-3,20-dion umwandeln.It has been found that methyl 17a-methyl-3ß-hydroxy-5-ethienoate (I) can be reacted with an excess of methylmagnesium bromide at a temperature of about 50 to 200 ° C. to form 17a-methylpregnenolone (II) in high yield. This is a surprising and completely unexpected reaction because it is known that tertiary carbinols are normally formed by reacting esters with an excess of a Grignard compound. It has been observed that a small amount of the expected carbinol (IV) is actually formed. However, it can easily be separated from the main reaction product 17a-methylpregnenolone (II). This can be converted into 17a-methylprogesterone (III) by the well-known Oppenauer oxidation. If desired, the crude mixture from the Grignard reaction with the desired 17a-methylpregnenolone and the tertiary carbinol formed as a by-product can be subjected to the Oppenauer oxidation. The oxidation products can then be separated off. This new process can also be used to produce the corresponding 6-methyl homologues of the compounds mentioned above. In this way, the compound (I) can be epoxidized into the 5a, 6a-epoxy (V), which is methylated by treatment with the methyl Grignard compound simultaneously in the 6- and 20-position with formation of 3β, 5a-dihydroxy-6β-17a-dimethylpregnan-20-one (V1). In addition, a small amount of the tertiary carbinol (VII), 3β, 5a, 20-trihydroxy-6B, 17a, 20-trimethylpregnane is formed. Peracetic acid is preferably used as the epoxidizing agent. The compound (VI) can easily be converted into the corresponding 3-ketone compound (VIII) by chromic acid oxidation. The latter can be converted to 6ß, 17a-dimethylprogesterone (IX) by treatment with pyridine and thionyl chloride or to 6a, 17a-dimethylprogesterone (X) by alkali treatment. Both (IX) and (X) can be converted into 6,17a-dimethylpregn-4,6-diene-3,20-dione by dehydrogenation with chloranil.

Die Umwandlung der Verbindung VI in die entsprechende 3-Ketonverbindung VIII wird gemäß den üblichen Verfahren für die Umwandlung einer 3ß-Hydroxylgruppe in eine 3-Ketongruppe durchgeführt. Für diese Umwandlung wird mit Vorteil das 6wertige Chromion oder N-Bromsuccinimid verwendet.The conversion of compound VI into the corresponding 3-ketone compound VIII is made according to standard procedures for the conversion of a 3β-hydroxyl group carried out into a 3-ketone group. The 6-valued Chromium ion or N-bromosuccinimide is used.

Letztere Verbindung kann durch Behandlung mit einem Dehydratatisierungsmittel in alkalischem oder saurem Medium unter oder auch ohne gleichzeitige Epimerisierung der Konfiguration des Substituenten in Stellung 6 in 6ß,17a-Dimethylprogesteron (IX) oder in 6a, 17a - Dimethylprogesteron (X) umgewandelt werden. Ein geeignetes Dehydratisierungsmittel für die Gewinnung von 6ß,17a-Dimethylprogesteron (IX) ist Thionylchlorid in Pyridinlösung. Geeignete Dehydratisierungsmittel für die Gewinnung - von 6a, 17a - Dimethylprogesteron (X) sind die Metallhydroxyde, vorzugsweise die Alkalihydroxyde, oder auch starke Säuren, vorzugsweise anorganische Säuren. Sowohl (IX) als auch (X) können mit Hilfe von Chloranil zu 6,17a-Dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion dehydriert werden.The latter compound can be obtained by treatment with a dehydrating agent in alkaline or acidic medium with or without simultaneous epimerization the configuration of the substituent in position 6 in 6ß, 17a-dimethylprogesterone (IX) or converted into 6a, 17a - dimethylprogesterone (X). A suitable one Dehydrating agent for the production of 6ß, 17a-dimethylprogesterone (IX) is Thionyl chloride in pyridine solution. Suitable dehydrating agents for recovery - Of 6a, 17a - Dimethylprogesterone (X) are the metal hydroxides, preferably the Alkali hydroxides or strong acids, preferably inorganic acids. As well as (IX) and (X) can be converted to 6,17a-dimethyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione with the help of chloranil becoming dehydrated.

Das neue Verfahren besteht somit im wesentlichen in der Behandlung des 17a-Methylätianesters wie etwa eines niederen 3ß-Hydroxy-17a-methyl-5-ätiensäurealkylesters (I) oder dessen 5a,6a-Epoxyds (V) mit einem Überschuß einer Methyl-Grignard-Verbindung bei einer Temperatur von etwa 50 bis 200°C. Uberraschenderweise ergibt diese Behandlung hohe Ausbeuten an Steroid-20-ketonen an Stelle der in 20-Stellung methylierten tertiären Carbinole, die normalerweise die erwarteten Hauptprodukte wären. Vorzugsweise wird Methylmagnesiumbromid in molarem Uberschuß verwendet.The new method thus essentially consists in treatment of the 17a-methyl ethyl ester such as a lower 3β-hydroxy-17a-methyl-5-ethyl acetate (I) or its 5a, 6a-epoxy (V) with an excess of a methyl Grignard compound at a temperature of about 50 to 200 ° C. Surprisingly, this treatment results high yields of steroid 20-ketones instead of the tertiary ones methylated in the 20-position Carbinols, which would normally be the main products expected. Preferably will Methyl magnesium bromide used in molar excess.

Diese Grignard-Reaktion kann auf geeignete Weise durch Zugabe einer Lösung einer Methyl-Grignard-Verbindung in Diäthyläther, von etwa Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid oder Methylmagnesiumjodid, zu einer Lösung des Ätianesters in einem geeigneten höhersiedenden, neutralen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Toluol, Xylol, Anisol, Phenetol oder einem Naphthylmethyläther durchgeführt werden. Durch Erhitzen der Mischung wird der Diäthyläther bis zu einem bestimmten Anstieg der Temperatur im Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch Erhitzen während mehr als etwa 1 bis 2 Stunden scheint keine höhere Ausbeute erreicht zu werden. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 Zu Methyl-3ß-hydroxy-17a-methyl-45-ätienat (P1. P 1 a t t n e r, Helv. Chim. Acta, 31, S.603 [1948]), das in einer Menge von 0,5 g in 30 ml trockenem Benzol aufgelöst war, wurden 10 ml einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther gegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, bis die Temperatur der Flüssigkeit 70°C erreicht hatte und das Gemisch unter Rühren während 3,5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Zur Beendigung der Reaktion wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, mit etwa 1 n-Salzsäure oder 10%iger Schwefelsäure, etwa 1 n-Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und ergab nach erfolgter Trocknung und Abtrennung des Lösungsmittels 0,410 g einer kristallinen festen Substanz, die ein Gemisch aus 17a-Methylpregnenolon und 3ß,20-Dihydroxy-45-bis-norcholan war. Das 17a-Methylpregnenolon wurde durch Umkristallisation oder Chromatographie oder auch über das entsprechende 3-Acetat gereinigt und in einer Ausbeute von etwa 60 bis 70% isoliert.This Grignard reaction can be suitably carried out by adding a Solution of a methyl Grignard compound in diethyl ether, of about methyl magnesium chloride, Methyl magnesium bromide or methyl magnesium iodide, to a solution of the ethian ester in a suitable higher-boiling, neutral solvent such as tetrahydrofuran, Benzene, dioxane, toluene, xylene, anisole, phenetole or a naphthyl methyl ether carried out will. By heating the mixture, the diethyl ether becomes to a certain extent Rise in the temperature in the reaction mixture is distilled off. By heating during no higher yield appears to be achieved for more than about 1 to 2 hours. The invention is explained in more detail by means of the following examples. Example 1 To Methyl-3ß-hydroxy-17a-methyl-45-ätienat (P1. P 1 a t t n e r, Helv. Chim. Acta, 31, p. 603 [1948]), which dissolved in an amount of 0.5 g in 30 ml of dry benzene 10 ml of a 3 molar solution of methyl magnesium bromide in ether was added. The solvent was distilled off until the temperature of the liquid reached 70 ° C and the mixture was stirred for 3.5 hours in a nitrogen atmosphere refluxed. A saturated ammonium chloride solution was used to terminate the reaction admitted. The mixture was then extracted with ether, with about 1N hydrochloric acid or 10% sulfuric acid, about 1N sodium hydroxide and water and gave after drying and separation of the solvent 0.410 g of a crystalline solid substance, which is a mixture of 17a-methylpregnenolone and 3ß, 20-dihydroxy-45-bis-norcholane was. The 17a-methylpregnenolone was purified by recrystallization or chromatography or purified via the corresponding 3-acetate and in a yield of about 60 to 70% isolated.

Umgekehrt kann das rohe Gemisch in Gegenwart von Aluminiumisopropylat und Cyclohexanon nach O p p e n a u e r oxydiert werden. Die gebildeten Produkte werden chromatographisch wie in dem vorangegangenen Beispiel aufgetrennt. Beispiel 2 Eine Lösung von 1,00 g des rohen 17a-Methylpregnenolons aus Beispiel 1 in 50 ml Toluol wurde in Gegenwart von 12 ml Cyclohexanol und 0,6 g Aluminiumisopropylat während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wurde eine gesättigte Lösung von Rochelle-Salz zugesetzt; die organischen Lösungsmittel wurden durch Wasserdampfdestillation abgetrennt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Es wurden 1,0 g einer Rohsubstanz erhalten, die über 30 g neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Mit Petroläther-Benzol (1 : I) wurden 0,7 g kristallines 17a - Methylprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C eluiert.Conversely, the crude mixture can be oxidized according to Oppenauer in the presence of aluminum isopropoxide and cyclohexanone. The products formed are separated by chromatography as in the previous example. Example 2 A solution of 1.00 g of the crude 17α-methylpregnenolone from Example 1 in 50 ml of toluene was refluxed for one hour in the presence of 12 ml of cyclohexanol and 0.6 g of aluminum isopropoxide. Then a saturated solution of Rochelle's salt was added; the organic solvents were separated off by steam distillation and the residue was taken up in methylene chloride. 1.0 g of a crude substance was obtained, which was chromatographed over 30 g of neutral aluminum oxide. 0.7 g of crystalline 17a-methylprogesterone with a melting point of 132 to 135 ° C. was eluted with petroleum ether-benzene (1: I).

Weitere Eluate enthielten das als Nebenprodukt gebildete 17a,20-Dimethyl=20-hydroxy-4-pregnen-3-on mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 232°C, das überraschenderweise eine weibliche Hormonwirksamkeit aufweist.Further eluates contained the 17a, 20-dimethyl = 20-hydroxy-4-pregnen-3-one formed as a by-product with a melting point of 228 to 232 ° C, which surprisingly a female Has hormonal activity.

Beispiel .3 Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen -2 und +2°C wurde eine Lösung von 10,0 g 3ß-Hydroxy-17a-methyl-5-ätiensäuremethylester in 20 ml Chloroform tropfenweise und unter Rühren zu einem Gemisch aus 1,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 10 ml einer 400%igen Peressigsäurelösung gegeben. Das Gemisch wurde während weiterer 2,5 Stunden bei 0°C gerührt, anschließend mit Chloroform extrahiert, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurde ein Rückstand von 10,8 g erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Derselbe ergab 6,0 g einer kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 172°C, die als 3ß-Hydroxy-17a - methyl - 5a,6a - epoxy - ätiansäuremethylester identifiziert wurden.Example .3 While maintaining a temperature between -2 and + 2 ° C, a solution of 10.0 g of 3ß-hydroxy-17a-methyl-5-ethenic acid methyl ester in 20 ml of chloroform was added dropwise and with stirring to a mixture of 1.0 g anhydrous sodium acetate and 10 ml of a 400% peracetic acid solution. The mixture was stirred for a further 2.5 hours at 0 ° C., then extracted with chloroform, washed with aqueous sodium bicarbonate and water until neutral, dried and freed from the solvent. A residue of 10.8 g was obtained, which was recrystallized from methanol. The same gave 6.0 g of a crystalline substance with a melting point of 167 to 172 ° C, which were identified as 3β-hydroxy-17a-methyl - 5a, 6a-epoxy-ethate methyl ester.

Für die Durchführung der Analyse wurde eine Probe umkristallisiert. Dieselbe hatte einen Schmelzpunkt von 170 bis 171°C. Die optische Drehung betrug [a], -67,2°, 1% in Chloroform. Die Identität der Verbindung wurde durch Elementaranalyse bestätigt. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 2,0 g 3ß-Hydroxy-5a,6a-epoxy-17a - methyläthiansäuremethylester (V) mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171°C und [a], -67,2 (CHCl3) in 120 ml trockenem Benzol wurden 45 ml einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther gegeben. Das Gemisch wurde gemäß Beispiel 1 reagieren gelassen. Die gleiche Aufarbeitung ergab 1,95 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 192°C, das hauptsächlich aus 3ß,5a - Dihydroxy - 6ß,17a - dimethylpregnan-20-on (VI) bestand und das chromatographisch oder auch auf andere Weise gereinigt und, wie im Beispiel 5 beschrieben, zur Verbindung (VIII) aufoxydiert werden konnte. Beispiel 5 Zu einer Lösung von 840 mg rohem 3ß,5a-Dihydroxy-6ß-17a-dimethylpregnan-20-on (V1) in 45 ml reinem Aceton wurden unter Rühren bei 0°C 2,5 ml einer 8 n-Chromsäurelösung gegeben. Es wurde während weiterer 3 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Dann wurde das organische Lösungsmittel abgedampft. Dabei wurden 800 mg eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 233°C erhalten, das aus rohem 5a-Hydroxy - 6ß,17a - dimethylpregnan - 3,20 - dion (VIII) bestand und auf geeignete Weise in das entsprechende 6ß-17a- oder 6a,17a-Dimethylprogesteron umgewandelt werden konnte, wie dies in den folgenden Beispielen 6 und 7 beschrieben wird.A sample was recrystallized to carry out the analysis. It had a melting point of 170 to 171 ° C. The optical rotation was [α], -67.2 °, 1% in chloroform. The identity of the compound was confirmed by elemental analysis. Example 4 To a solution of 2.0 g of 3ß-hydroxy-5a, 6a-epoxy-17a-methylethianic acid methyl ester (V) with a melting point of 170 to 171 ° C. and [a], -67.2 (CHCl3) in 120 ml 45 ml of a 3 molar solution of methyl magnesium bromide in ether were added to dry benzene. The mixture was allowed to react as in Example 1. The same work-up gave 1.95 g of a crystalline product with a melting point of 188 to 192 ° C., which mainly consisted of 3 [beta], 5a-dihydroxy-6 [beta], 17a-dimethylpregnan-20-one (VI) and that was chromatographically or otherwise Purified manner and, as described in Example 5, could be oxidized to compound (VIII). Example 5 To a solution of 840 mg of crude 3β, 5a-dihydroxy-6β-17a-dimethylpregnan-20-one (C1) in 45 ml of pure acetone, 2.5 ml of an 8N chromic acid solution were added at 0 ° C. with stirring. It was stirred for an additional 3 minutes. Then the mixture was extracted with ether and washed with a sodium bicarbonate solution and with water until neutral. Then the organic solvent was evaporated. This gave 800 mg of a crystalline product with a melting point of 230 to 233 ° C., which consisted of crude 5α-hydroxy-6β, 17α-dimethylpregnane-3.20-dione (VIII) and suitably converted into the corresponding 6β-17a - Or 6a, 17a-dimethylprogesterone could be converted, as described in Examples 6 and 7 below.

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 565 mg 5a-Hydroxy-6ß,17a-dimethylpregnan-3,20-dion (VIII) in 10 ml Pyridin wurden unter Rühren bei 0°C 0,6 ml Thionylchlorid gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und mit 1 n-Salzsäure und mit Natriumbicarbonatlösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 400 mg eines üls zurückblieben, das aus einer ätherischen Lösung kristallin erhalten wurde und einen Schmelzpunkt von 118 bis 126°C hatte. Dieses Produkt war 6ß,17a-Dimethylprogesteron (IX). Beispiel 7 Zu einer Suspension von 770 mg 5a-Hydroxy-6ß,17a-dimethylpregnan-3,20-dion (VIII) in 50m1 Methanol wurden 2,5m1 einer 5°%oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wurde während einer Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückffuß gekocht, mit Essigsäure angesäuert und bis auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 746 mg eines ills erhalten, das über neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Mit Petroläther-Benzol (4 : 1) wurden kristalline Fraktionen von 6a,17a-DimethyIprogesteron (X) mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 140°C erhalten. In Äther betrug 2ma, = 239 m#t; F = 16 000.Example 6 To a solution of 565 mg of 5a-hydroxy-6ß, 17a-dimethylpregnane-3,20-dione (VIII) In 10 ml of pyridine, 0.6 ml of thionyl chloride were added at 0 ° C. with stirring. After 10 minutes the mixture was extracted with ether and treated with 1N hydrochloric acid and washed with sodium bicarbonate solution until neutral. Then the solvent became evaporated, leaving 400 mg of an oil from an ethereal solution was obtained in crystalline form and had a melting point of 118 to 126 ° C. This The product was 6ß, 17a-dimethylprogesterone (IX). Example 7 To a suspension of 770 mg of 5a-hydroxy-6ß, 17a-dimethylpregnan-3,20-dione (VIII) in 50 ml of methanol were 2.5m1 of a 5% aqueous sodium hydroxide solution was added. The mixture was during refluxed for one hour in a nitrogen atmosphere with acetic acid acidified and evaporated to a residue. The residue was in ether added and with a sodium bicarbonate solution and with water until neutral washed. After evaporation of the solvent, 746 mg of an ill were obtained, which was chromatographed over neutral aluminum oxide. With petroleum ether benzene (4: 1) were crystalline fractions of 6a, 17a-DimethyIprogesteron (X) with a Melting point of 137 to 140 ° C obtained. In ether was 2ma, = 239 m # t; F = 16 000.

Umgekehrt konnte 6ß,17a-Dimethylprogesteron (IX) durch gewöhnliche Säure- oder Alkalibehand-Iung in 6a,17a-Dimethylprogesteron (X) epimerisiert werden. In weiteren Eluaten wurde das als Nebenprodukt gebildete 6a,17a,20-Trimethyl-20-hydroxy-4-pregnen-3-on mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 178°C erhalten, das eine weibliche Hormonwirksamkeit besitzt.Conversely, 6ß, 17a-dimethylprogesterone (IX) could by ordinary Acid or alkali treatment in 6a, 17a-dimethylprogesterone (X) can be epimerized. In further eluates, the 6a, 17a, 20-trimethyl-20-hydroxy-4-pregnen-3-one formed as a by-product was with a melting point of 175 to 178 ° C, which has a female hormonal activity owns.

Beispiele 8 bis 21 Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Versuche zeigen die Ausbeute an 17a-Methylpregnenolon (II) entsprechend der Herstellungsweise im Beispiel 1 in Abhängigkeit von der Variation des Lösungsmittels, der Temperatur, der Reaktionsdauer und des molaren Uberschusses an der Grignard-Verbindung. Versuch Lösungsmittel Temperatur Dauer Mol CHaMgBr o" Umwandlung pro Mol Steroid von I in 11 Nr. 'C Stunden (1) 8 Tetrahydrofuran 65 3 20 I 40 9 Tetrahydrofuran 65 6 20 40 10 Dioxan 100 3 10 70 11 Dioxan 100 3 20 70 Fortsetzung Mol CH3MgBr Versuch Lösungsmittel Temperatur Dauer pro Mol Steroid o/o Umwandlung Nr. 'C Stunden (I) von I in II 12 Toluol 110 1 20 60 13 Toluol 110 3 20 70 14 Toluol 110 3 10 70 15 Toluol 110 3 5 60 16 Toluol 110 16 20 60 17 Xylol 135 bis 140 1 20 70 18 Xylol 135 bis 140 3 10 70 19 Anisol 150 1 20 75 20 Anisol 150 1 10 75 21 Anisol 150 1 5 75 Beispiel 22 Zu einer Lösung von 2,0g 6a,17a-Dimethylprogesteron in 60 ml Isobutanol wurden 1,6 g Chloranil gegeben. Die dabei erhaltene Suspension wurde während 10 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend mit Äther extrahiert, mit einer lOoloigen Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel verdampft. Dabei wurden 1,8 g eines gelben Uls erhalten, das durch Zugabe von Äther in kristallinem Zustand erhalten werden konnte. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äther wurde 6,17-Dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C in Form von Nadeln erhalten mit dm" = 290 mt, und F = 25 000.Examples 8 to 21 The experiments listed in the table below show the yield of 17a-methylpregnenolone (II) according to the preparation method in Example 1, depending on the variation in the solvent, the temperature, the reaction time and the molar excess of the Grignard compound. Experiment Solvent Temperature Duration Mol CHaMgBr o "Conversion per mole of steroid of I in 11 No. 'C hours (1) 8 tetrahydrofuran 65 3 20 I 40 9 tetrahydrofuran 65 6 20 40 10 dioxane 100 3 10 70 11 dioxane 100 3 20 70 continuation Moles CH3MgBr Trial solvent temperature duration per mole steroid o / o conversion No. 'C hours (I) from I to II 12 toluene 1 1 0 1 20 60 13 toluene 110 3 20 70 14 toluene 110 3 10 70 15 toluene 110 3 5 60 16 toluene 110 16 20 60 17 xylene 135 to 140 1 20 70 18 xylene 135 to 140 3 10 70 19 anisole 150 1 20 75 20 anisole 150 1 10 75 21 anisole 150 1 5 75 Example 22 1.6 g of chloranil were added to a solution of 2.0 g of 6a, 17a-dimethylprogesterone in 60 ml of isobutanol. The suspension obtained in this way was refluxed for 10 hours, then extracted with ether, washed with a 10ol sodium hydroxide solution and with water and dried. The organic solvent was then evaporated. This gave 1.8 g of a yellow UI which could be obtained in a crystalline state by adding ether. After a single recrystallization from ether, 6,17-dimethyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 138 to 140 ° C. was obtained in the form of needles with dm " = 290 mt, and F = 25,000.

Claims

Claims: 1. Process for the production of 17a-methyl steroids of the general formula where X represents hydrogen or the methyl radical, characterized in that a 17a-methyl-3ß-hydroxy-5-ätienäureester of a lower aliphatic alcohol is reacted with a methyl magnesium halide at about 50 to 200 ° C and optionally after separation of the methods known per se 17a, 20-dimethyl-5-pregnen-3ß, 20ß-diol formed as a by-product, the 17a-methylpregnenolone obtained is oxidized according to Oppenauer, or a lower alkyl ester of 17a-methyl-3ß-hydroxy-5 can be obtained by methods which are also known per se -ätiensäure epoxidized with a peracid, the 5a, 6a-epoxide obtained with a methyl Grignard compound in the 6- and 20-position methylated, oxidized in the 3-position and the 3-keto compound obtained either by treatment with pyridine and thionyl chloride in the 6ß, 17a-dimethylprogesterone or with alkali or acid is converted into 6a, 17a-dimethylprogesterone and this is dehydrated with chloranil.

2. The method according to claim 1, characterized in that that 5a-hydroxy-6ß, 17a-dimethylpregnan-3,20-dione in acidic medium with a Reacts dehydrating agent.

3. The method according to claim 1, characterized in that that 5a-hydroxy-6ß, 17a-dimethylpregnan-3,20-dione is reacted with a strong acid.

4. The method according to claim 1, characterized in that the alkali is alkali hydroxide used.