DE1176131B

DE1176131B - Process for the preparation of 16-cyano and 16-cyano-16, 17-seco-steroids

Info

Publication number: DE1176131B
Application number: DEM49796A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1961-07-25
Filing date: 1961-07-25
Publication date: 1964-08-20

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Cyan- und 1 6-Cyan-16, 17-seco-steroiden Es wurde gefunden, daß Isoxazolino-steroide der allgemeinen Formel I (St = Steroidrest der Androstan- oder Östranreihe) bei der Behandlung mit basischen Stoffen neue Cyanverbindungen ergeben, die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen sowie Zwischenprodukte für weitere Synthesen darstellen.Process for the preparation of 16-cyano and 16-cyano-16, 17-seco-steroids It has been found that isoxazolino-steroids of the general formula I (St = steroid residue of the androstane or estran series) when treated with basic substances, new cyano compounds result, which have interesting pharmacological properties and are intermediates for further syntheses.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 6-Cyan- und 1 6-Cyan- 16,1 7-secosteroiden, das darin besteht, daß man ein Isoxazolinosteroid der eingangs genannten allgemeinen Formel 1 mit basischen Stoffen, wie einem Metallalkoholat, einem Alkalihydroxyd, einem Amin oder einem Gemisch dieser basischen Stoffe, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, behandelt und die dabei gebildeten Cyanverbindungen der allgemeinen Formeln II und III (St hat die angegebene Bedeutung) nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und voneinander trennt.The invention relates to a process for the preparation of 1 6-cyano and 1 6-cyano-16,1 7-secosteroids, which consists in that one isoxazolinosteroid of the general formula 1 mentioned above with basic substances such as a metal alcoholate, a Alkali hydroxide, an amine or a mixture of these basic substances, if appropriate in the presence of an inert organic solvent, treated and the resulting cyano compounds of the general formulas II and III (St has the meaning given) isolated from the reaction mixture and separated from one another by methods known per se.

Als basische Substanzen im Sinne des Verfahrens der Erfindung kommen die üblichen, für organische Reaktionen verwendeten basisch reagierenden Verbindungen in Frage, wie Metallalkoholate. Genannt seien hier beispielsweise Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Natriumisopropylat, Kaliumisopropylat, Natrium-tert.-butylat und Kalium-tert.-butylat. Ferner können nach dem Verfahren der Erfindung Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder auch Lithiumhydroxyd, verwendet werden. Außerdem können die verschiedensten Amine als basische Substanzen angewendet werden, beispielsweise Methyl- amin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, tert.-Butylamin, Cyclohexylamin oder Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin oder Trimethylamin, Triäthylamin, auch aromatische Amine oder heterocyclische Amine, beispielsweise Pyridin, Lutidin, Kollidin, Anilin oder Toluidin. Auch substituierte Amine, wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin oder Triäthanolamin, können verwendet werden. As basic substances in the context of the method of the invention come the usual basic compounds used for organic reactions in question, such as metal alcoholates. Examples include sodium methylate, Potassium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, sodium isopropylate, potassium isopropylate, Sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide. Furthermore, according to the procedure the invention alkali hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, be used. In addition, a wide variety of amines can be used as basic substances are used, for example methyl amine, ethylamine, propylamine, butylamine, tert-butylamine, cyclohexylamine or dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, Diisopropylamine or trimethylamine, triethylamine, also aromatic amines or heterocyclic amines Amines, for example pyridine, lutidine, collidine, aniline or toluidine. Also substituted ones Amines such as monoethanolamine, diethanolamine or triethanolamine can be used will.

Als Lösungsmittel für die verfahrensgemäße Umsetzung können Kohlenwasserstoffe, beispielsweise der Benzinfraktionen, wie Hexan, Cyclohexan oder Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butanol, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Wasser, ferner Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Falls als basische Substanzen für die Umsetzung Amine verwendet werden, so können diese auch selbst als Lösungsmittel fungieren. Hydrocarbons, for example the gasoline fractions, such as hexane, cyclohexane or benzene, or halogenated Hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, or alcohols, such as methanol, Ethanol, propanol, tert-butanol, optionally also mixed with water, also Ether, e.g. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane can be used. If Amines can be used as basic substances for the conversion also act as a solvent themselves.

Das gilt z. B. für Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, aber auch für Triäthylamin, Anilin oder Cyclohexylamin.This applies e.g. B. for ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, but also for triethylamine, aniline or cyclohexylamine.

Die Reaktionszeiten liegen zwischen wenigen Minuten und einigen Stunden. Die Reaktionstemperaturen können verschieden sein, je nachdem, welche basische Substanz verwendet wird, welches Lösungsmittel zur Anwendung kommt und ob man eine Verbindung der Formel II oder eine solche der Formel III als Hauptprodukt erhalten will. Entsprechend kann man entweder unter Kühlung arbeiten und damit Reaktionstemperaturen von etwa -50 bis 0°C zur Anwendung bringen, oder man arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen. The reaction times are between a few minutes and a few hours. The reaction temperatures can be different, depending on the basic substance is used, which solvent is used and whether one is a compound of the formula II or one of the formula III wants to be obtained as the main product. Corresponding you can either work with cooling and thus reaction temperatures of about Apply -50 to 0 ° C, or work at room temperature or below Heat.

Arbeitet man bei tiefen Temperaturen, etwa bei -300C, und verwendet man als basische Substanz ein Alkoholat, so wird bevorzugt ein 16-Cyan-17-ketosteroid der Formel III erhalten, ebenso bei Verwendung einer Alkalilauge als basische Substanz, wenn man bei Zimmertemperatur arbeitet. Arbeitet man bei erhöhten Temperaturen oder bei Zimmertemperatur und verwendet man als basische Substanz z. 13. ein Metallalkoholat, wie Natriumisobutylat, Natrium-tert.-butylat, Natriummethylat, oder aber ein Amin, beispielsweise Diäthanolamin, so erhält man die Verbindungen der Formeln II und III etwa im gleichen Verhältnis, wobei in den meisten Fallen jedoch die Cyancarbonsäuren der Formel II in etwas besserer Ausbeute als das 1 6-Cyan- 1 7-keto-steroid der Formel III erhalten wird. Verwendet man ein Amin als basische Substanz, und arbeitet man bei erhöhten Temperaturen, etwa in der Größenordnung von y 40 bis m 70- C, so erhält man ebenfalls beide Verbindungen, bevorzugt jedoch das 16-Cyan-17-keto-steroid der Formel III. If you work at low temperatures, around -300C, and use if an alcoholate is used as the basic substance, a 16-cyano-17-ketosteroid is preferred of the formula III obtained, also when using an alkaline solution as a basic substance when working at room temperature. One works at elevated temperatures or at room temperature and is used as a basic substance z. 13. a metal alcoholate, such as sodium isobutoxide, sodium tert-butoxide, sodium methylate, or an amine, for example diethanolamine, the compounds are obtained of formulas II and III approximately in the same ratio, with in most cases however, the cyanocarboxylic acids of the formula II in slightly better yield than the 1 6-cyano 1 7-keto-steroid of the formula III is obtained. If one uses an amine as a basic one Substance, and one works at elevated temperatures, roughly in the order of magnitude from y 40 to m 70 ° C., both compounds are likewise obtained, but preferably the 16-cyano-17-keto-steroid of the formula III.

Das Verfahren nach der Erfindung, insbesondere auch die Herstellung von Verbindungen des Typs der Formel II, ist bisher ohne Analogie. The method according to the invention, in particular also the production of compounds of the type of formula II is so far without analogy.

Es ist möglich, daß bei der Aufarbeitung des entstandenen Reaktionsgemisches die erhaltenen Cyancarbonsäuren der Formel II in Form von Salzen anfallen. Aus solchen Salzen werden durch übliche Hydrolyse die gewünschten freien Säuren erhalten. It is possible that when working up the reaction mixture formed the resulting cyanocarboxylic acids of the formula II are obtained in the form of salts. From such Salts are obtained by customary hydrolysis, the desired free acids.

Die 16-Cyan-17-keto-steroide der Formel III können in ihrer Enolform, d. h. als 16-Cyan-16-dehydro-1 7-hydroxy-steroide, vorliegen.The 16-cyano-17-keto-steroids of the formula III can in their enol form, d. H. as 16-cyano-16-dehydro-17-hydroxy-steroids.

Es ist ferner möglich, daß bei der Anwendung primärer Amine als basische Substanzen bei dem Verfahren nach der Erfindung ein primär gebildetes 16-Cyan-17-keto-steroid der Formel III mit dem für die Umsetzung benutzten primären Amin zu der zugehörigen Schiffschen Base der Formel IV (St hat die angegebene Bedeutung, R = Rest des für die Umsetzung benutzten Amins) reagiert, aus welcher das gewünschte 1 6-Cyan-l 7-keto-steroid nach bekannten Methoden, z. B. durch Hydrolyse mit Wasser oder wäßriger Säure, zurückgebildet wird.It is also possible that when using primary amines as basic substances in the process according to the invention, a 16-cyano-17-keto-steroid of the formula III formed primarily with the primary amine used for the reaction to form the associated Schiff base of the formula IV (St has the meaning given, R = remainder of the amine used for the reaction) reacts, from which the desired 16-cyano-l 7-keto-steroid according to known methods, eg. B. is formed by hydrolysis with water or aqueous acid.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können Substituenten an einem oder mehreren der C-Atome 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11 und/oder 12 enthalten, z. B. Hydroxyl-, Mercapto-, Oxo-, Alkyl-, Halogen-und/oder Aminogruppen. Dabei können die Aminogruppen auch acyliert, die Hydroxyl- und Mercaptogruppen verestert oder veräthert sein; die Ketogruppen können in funktionell abgewandelter Form, z. B. als Ketal, Thioketal, Enolacylat, Enol- oder Thioenoläther oder als Enamin, vorliegen. Ferner können Doppelbindungen z. B. in einer oder mehreren der Stellungen 1, 3, 4, 5, 5 (10), 6, 9 (11) und/oder 14 vorhanden sein. The steroids used as starting material can have substituents contain 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11 and / or 12 on one or more of the carbon atoms, z. B. hydroxyl, mercapto, oxo, alkyl, halogen and / or amino groups. Here you can the amino groups also acylated, the hydroxyl and mercapto groups esterified or to be ethereal; the keto groups can be functionally modified, e.g. B. as a ketal, thioketal, enol acylate, enol or thioenol ether or as an enamine. Furthermore, double bonds such. B. in one or more of the positions 1, 3, 4, 5, 5 (10), 6, 9 (11) and / or 14 may be present.

Als Steroidkomponente kommen insbesondere solche Isoxazolino-steroide der Formel I in Frage, die in 3-Stellung eine Sauerstoffunktion oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Ketogruppe besitzen und die gegebenenfalls in 2- und/oder 4-und/oder 9- und/oder 11-Stellung durch Halogenatome, Hydroxyl- und/oder Alkylgruppen substituiert sind. Ferner können diese Verbindungen in 1 (2)-, 2 (3)-, 4 (5)-, 5 (6)- und/oder 9 (ll)-Stellung Doppelbindungen besitzen. In particular, such isoxazolinosteroids are used as steroid components of the formula I in question, the 3-position an oxygen function or an optionally have functionally modified keto groups and optionally in 2- and / or 4- and / or 9- and / or 11-position by halogen atoms, hydroxyl and / or alkyl groups are substituted. Furthermore, these compounds can be found in 1 (2) -, 2 (3) -, 4 (5) -, 5 (6) - and / or 9 (II) position have double bonds.

So können z. B. folgende Isoxazolino-steroide als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden: 2'-Isoxazolino-[4',5'-l 6,1 71-5-androsten-3ß,1 7-diol: 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-androstan-3ß,17-diol; 2'-Isoxazolino-[4',5'- 16,1 7]-4-androsten-3-on- 1 7-ol; 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-1,4-androstadien-3-on-l 7-ol: 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-4-chlor-4-androsten-3-on-l 7-ol: 2'-Isoxazolino-[4,'5'- 16,1 7]-4-hydroxy-4-androsten-3-on-l 7-o1 2'-lsoxazolino-[4',5'-16,17]-9X-fluor-4-androsten-3-on-11ß,17-diol; 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-19-nor-4-androsten-3-on-l 7-ol: 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-androstan-3-on-l 7-ol; 2'-lsoxazolino-[4',5'-16,17]-19-nor-5-androsten-3ß,17-diol; 2'-lsoxazolino-[4',5'- 16,1 7]-4,6-androstadien-3-on-l 7-ol; 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-1,3,5(10)-oestratrien-3,17-diol; 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-1,4-androstadien-3,11-dion-17-ol; 2'-Isoxazolino-[4',5'- 16, 17]-1 -methyl- ,3,5(10)-oestratrien-ll -on-3,1 7-diol: 2'-Isoxazolino-[4',5'-l 6,1 7]-2-methyl-androstan-3-on-17-ol; 2'-Isoxazolino-[4',5'-16,17]-2-fluor-androstan-3-on-1 7-ol; 2'-lsoxazolino-[4',5'-1 6,1 7]-6-fluor-4-androsten-3-on-17-ol. So z. B. the following isoxazolino steroids as starting compounds The following are used: 2'-Isoxazolino- [4 ', 5'-l 6.1 71-5-androstene-3β, 17-diol: 2'-Isoxazolino- [4', 5'-16.17] -androstane -3β, 17-diol; 2'-isoxazolino- [4 ', 5'-16,1 7] -4-androsten-3-one-1 7-ol; 2'-Isoxazolino- [4 ', 5'-16.17] -1,4-androstadien-3-one-1 7-ol: 2'-Isoxazolino- [4 ', 5'-16,17] -4-chloro-4-androsten-3-one-l 7-ol: 2'-Isoxazolino- [4,' 5'- 16,1 7] -4-hydroxy-4-androsten-3-one-l 7-01 2'-lsoxazolino- [4 ', 5'-16,17] -9X-fluoro-4-androsten-3-one -11β, 17-diol; 2'-Isoxazolino- [4 ', 5'-16.17] -19-nor-4-androsten-3-one-l 7-ol: 2'-Isoxazolino- [4', 5'-16.17] -androstan-3-on-l 7-ol; 2'-isoxazolino- [4 ', 5'-16,17] -19-nor-5-androstene-3β, 17-diol; 2'-isoxazolino- [4 ', 5'- 16.1 7] -4,6-androstadien-3-one-l 7-ol; 2'-isoxazolino [4 ', 5'-16.17] -1,3,5 (10) -oestratriene-3,17-diol; 2'-isoxazolino- [4 ', 5'-16.17] -1,4-androstadien-3,11-dione-17-ol; 2'-isoxazolino [4 ', 5'- 16, 17] -1-methyl-, 3,5 (10) -oestratriene-II-one-3,1 7-diol: 2'-isoxazolino- [4 ', 5'-l 6.1 7] -2-methyl-androstan-3-one-17-ol; 2'-Isoxazolino- [4 ', 5'-16,17] -2-fluoro-androstan-3-one-1 7-ol; 2'-Isoxazolino- [4 ', 5'-1 6,1 7] -6-fluoro-4-androsten-3-one-17-ol.

Während der Umsetzung können am Steroidmolekül Nebenreaktionen auftreten. So können z.B. Acyloxygruppen etwa in 3-Stellung verseift werden, ebenso Enolestergruppierungen. Bei der Aufarbeitung, z. B. beim Ansäuern, können im Molekül vorhandene Enolacylate oder Enoläther oder andere säureempfindliche, abgewandelte Gruppen in Freiheit gesetzt werden. Side reactions can occur on the steroid molecule during the reaction. For example, acyloxy groups can be saponified in the 3-position, as can enol ester groups. In the work-up, z. B. when acidifying, enol acylates present in the molecule can or enol ethers or other acid-sensitive, modified groups set free will.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden beispielsweise die folgenden Verbindungen der eingangs genannten Formeln II und III erhalten: l6-Cyan-androstan-33-ol-1 7-on; IR: 2500, 1750 cm 1; Kernresonanzsignal bei ) = 3,50; 1 6-Cyan-4-androsten-3, 17-dion; UV: imaz = 240 mp; E = 17200; IR: 2500, 1750, 1650, 1610 cm-l; 1 6-Cyan-1 ,4-androstadien-3, 1 7-dion; UV: #max = 2M mp; E = 14900; IR: 2500, 1750, 1650, 1610, 1595 cm-1; 16-Cyan-4-chlor-4-androsten-3,17-dion; UV: imaz = 255 mp: £ = 15500; IR: 2500, 1750, 1680, 1580 1; 1 6-Cyan-4-hydroxy-4-androsten-3, 17-dion; UV: max = 277 mp; E = 12600; IR: 2500, 1750, 1665, 1640 cm-l; 16-Cyan-9α-fluor-4-androsten-3,17-dion-11ß-ol; UV: krnaz = 238 my; E = 16100; IR: 2500, 1750, 1660, 1615 cm-l; 16-Cyan-19-nor-4-androsten-3,17-dion; UV: imaS = 240 m; e = 16200; Kernresonanzspektrum: kein 1 9-CH3-Signal; 16-Cyan-androstan-3,17-dion; IR: 2500, 1750, 1710 cm-l; 1 6-Cyan-1 9-nor-5-androsten-3B-ol- 17-on; IR: 2500, 1750 cm-l; Kernresonanzsignal bei 8 = 5,3, kein l9-CH3-Signal; 16-Cyan-4,6-androstadien-3,17-dion; UV: i a2 = = 283 my; E = 26400; IR: 2500, 1750, 1660, 1620, 1585 cm-l; 16-Cyan-16,17-seco-androstan-3ß-ol-17-säure; IR: 2240, 1675 cm-l; Kernresonanzsignal bei 8 = 3,50; 16-Cyan-16,17-seco-19-nor-5-androsten-3ß-ol-17-säure: IR: 2420, 1675 cm-l; Kernresonanzsignal bei b = 5,30, kein 19-CH3-Signal; 16-Cyan-16, 17-seco-1,4-androstadien-3-on-17-säure; UV: AmaZ = 244m; e = 14200; IR: 2240, 1675, 1650, 1610, 1595 cm-l; 1 6-Cyan- 16,1 7-seco-4,6-androstadien-3-on-17-säure; UV: #max = 283 mp; e = 26000; IR: 2240, 1675, 1660, 1620, 1585 cm-l; 16-Cyan-16,17-seco-19-nor-4-androsten-3-on-17-säure; UV: imaZ = 240 mµ; e = 15800; Kernresonanzspektrum: kein l9-CH3-Signal; 16-Cyan- 16,17-seco-androstan-3-on- 17-säure; IR: 2240, 1710, 1675 cm-l; 4-Chlor- 1 6-cyan- 16,1 7-seco-4-androsten-3 -on-17-säure; UV: imaz = 256 mll, e = 15150; IR: 2240, 1680, 1580 cm-l; 4-Hydroxy-16-cyan-16,17-seco-4-androsten-3-on-17-säure; UV: imax = 276 mp; e = 12400; IR: 2240, 1675, 1665, 1640 cm-l; 9α-Fluor-16-cyan-16,17-seco-4-androsten-3-on-11ß-ol-17-säure; UV: man = 239 mll, e = 15700; IR: 2240, 1675, 1660, 1615cm-1. According to the method of the invention, for example, the following are made Compounds of the formulas II and III mentioned at the outset are obtained: 16-cyano-androstane-33-ol-1 7-one; IR: 2500, 1750 cm-1; Nuclear magnetic resonance signal at) = 3.50; 1 6-cyan-4-androsten-3, 17-dione; UV: imaz = 240 mp; E = 17200; IR: 2500, 1750, 1650, 1610 cm-1; 1 6-cyan-1 , 4-androstadien-3, 1 7-dione; UV: #max = 2M mp; E = 14900; IR: 2500, 1750, 1650, 1610, 1595 cm-1; 16-cyano-4-chloro-4-androstene-3,17-dione; UV: imaz = 255 mp: £ = 15500; IR: 2500, 1750, 1680, 1580 1; 1 6-cyano-4-hydroxy-4-androstene-3, 17-dione; UV: max = 277 mp; E = 12600; IR: 2500, 1750, 1665, 1640 cm-1; 16-cyano-9α-fluoro-4-androstene-3,17-dione-11β-ol; UV: krnaz = 238 my; E = 16100; IR: 2500, 1750, 1660, 1615 cm-1; 16-cyano-19-nor-4-androstene-3,17-dione; UV: imaS = 240 m; e = 16200; Nuclear magnetic resonance spectrum: no 19-CH3 signal; 16-cyano-androstane-3,17-dione; IR: 2500, 1750, 1710 cm-1; 1 6-cyano-1 9-nor-5-androsten-3B-ol-17-one; IR: 2500, 1750 cm-l; Nuclear magnetic resonance signal at 8 = 5.3, no 19-CH3 signal; 16-cyano-4,6-androstadiene-3,17-dione; UV: i a2 = = 283 my; E = 26400; IR: 2500, 1750, 1660, 1620, 1585 cm-1; 16-cyano-16,17-seco-androstan-3β-ol-17-acid; IR: 2240, 1675 cm-1; Nuclear magnetic resonance signal at 8 = 3.50; 16-cyano-16,17-seco-19-nor-5-androsten-3ß-ol-17-acid: IR: 2420, 1675 cm-1; Nuclear magnetic resonance signal at b = 5.30, no 19-CH3 signal; 16-cyan-16, 17-seco-1,4-androstadien-3-one-17-acid; UV: AmaZ = 244m; e = 14200; IR: 2240, 1675, 1650, 1610, 1595 cm-1; 1 6-cyano-16,1 7-seco-4,6-androstadien-3-one-17-acid; UV: #max = 283 mp; e = 26,000; IR: 2240, 1675, 1660, 1620, 1585 cm-1; 16-cyano-16,17-seco-19-nor-4-androsten-3-one-17-acid; UV: imaZ = 240 mμ; e = 15800; Nuclear magnetic resonance spectrum: no 19-CH3 signal; 16-cyan 16,17-seco-androstan-3-one-17-acid; IR: 2240, 1710, 1675 cm-1; 4-chloro- 1 6-cyano- 16.1 7-seco-4-androsten-3-one-17-acid; UV: imaz = 256 ml, e = 15150; IR: 2240, 1680, 1580 cm-1; 4-hydroxy-16-cyano-16,17-seco-4-androsten-3-one-17-acid; UV: imax = 276 mp; e = 12400; IR: 2240, 1675, 1665, 1640 cm-1; 9α-fluoro-16-cyano-16,17-seco-4-androsten-3-one-11β-ol-17-acid; UV: man = 239 ml, e = 15700; IR: 2240, 1675, 1660, 1615cm-1.

(Die Kernresonanzsignale sind in ppm vom Signal des Tetramethylsilans aus gezählt.) Die verfahrensgemäß erhaltenen neuen Produkte besitzen sehr gute pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere wirken die Cyan-carbonsäuren der Formel II diuretisch und als Aldosteronantagonisten. (The nuclear magnetic resonance signals are in ppm of the signal from the tetramethylsilane counted out.) The new products obtained according to the process have very good pharmacodynamic properties Properties. In particular, the cyano-carboxylic acids of the formula II have a diuretic effect and as aldosterone antagonists.

Die 16-Cyan- 17-keto-steroide haben androgene, anabole und antiöstrogene Eigenschaften.The 16-cyano-17-keto-steroids have androgenic, anabolic and antiestrogens Properties.

Ferner können diese neuen Verbindungen als Zwischenprodukte für die hier nicht beanspruchte Herstellung weiterer Verbindungen dienen. Beispielsweise ist das in 16-Stellung noch vorhandene Wasserstoffatom eines 16-Cyan-17-ketosteroids der Formel II durch die Cyangruppe in 16-Stellung so aktiviert, daß es leicht, z. B. durch eine Methylgruppe, substituierbar ist. Durch anschließende Verseifung der Cyangruppe und folgende Decarboxylierung kann man auf diese Weise 16-Alkyl-17-keto-steroide herstellen. Außerdem ist es möglich, die verfahrensgemäß erhaltenen Produkte nach bekannten Methoden weiter chemisch abzuwandeln, z. B. durch Oxydation von Hydroxylgruppen zu Ketogruppen oder durch Reduktion von Ketogruppen zu Hydroxylgruppen oderdurchchemische oder mikrobiologische Einführung von Doppelbindungen sowie durch Verätherung oder Veresterung von im Molekül vorhandenen Hydroxylgruppen. Furthermore, these new compounds can be used as intermediates for the Production of further compounds not claimed here are used. For example is the hydrogen atom of a 16-cyano-17-keto steroid that is still present in the 16-position of the formula II activated by the cyano group in the 16-position so that it is easy, e.g. B. by a methyl group, is substitutable. By subsequent saponification of the Cyano group and subsequent decarboxylation can be 16-alkyl-17-keto-steroids in this way produce. It is also possible to use the products obtained according to the process further chemically modify known methods, e.g. B. by oxidation of hydroxyl groups to keto groups or by reducing Keto groups to hydroxyl groups or by chemical or microbiological introduction of double bonds as well as through etherification or Esterification of hydroxyl groups present in the molecule.

Durch Verseifung der verfahrensgemäß erhaltenen Cyancarbonsäuren lassen sich Dicarbonsäuren herstellen. Die Cyangruppen der Verfahrensprodukte können auch in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert werden.Let by saponification of the cyanocarboxylic acids obtained according to the process produce dicarboxylic acids. The cyano groups of the process products can also are reduced to amino groups in a manner known per se.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Isoxazolinosteroide der eingangs genannten Formel 1 können hergestellt werden durch Behandlung eines entsprechenden 16-Hydroxymethylen- 17-keto-steroids mit Hydroxylamin bzw. einem Hydroxylaminsalz, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt wird. The isoxazolinosteroids required as starting material of the initially mentioned formula 1 can be prepared by treating a corresponding 16-hydroxymethylene-17-keto-steroids with hydroxylamine or a hydroxylamine salt, for which protection is not sought in the context of the present invention.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. The novel compounds which can be prepared by the process of the invention can be mixed with common drug carriers in human or veterinary medicine can be used. The carrier substances used are organic or inorganic Substances in question that are suitable for parenteral, enteral or topical application and which do not react with the new compounds, for example Water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, petroleum jelly, cholesterol, etc. are used in particular for parenteral administration Solutions, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.For enteral application, tablets or dragees, for topical application ointments or creams that may or may not be sterilized or with auxiliaries such as preservatives, stabilizers or wetting agents or salts to influence the osmotic pressure or are mixed with buffer substances, be applied.

Beispiel 1 1,2 g 2' -Isoxazolino-(4',5' - 16,17)-rl6-androstenon-(3)-ol-(17) werden in Benzol gelöst und zu 5 ccm einer kalten, konzentrierten Lösung von Natriummethylat in Methanol gegeben. Augenblicklich scheidet sich ein Ö1 ab. Nach 1 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit 100 ccm Wasser, trennt die Benzolphase ab und wäscht sie mit 5 obiger Kalilauge. Die alkalisch-wäßrigen Phasen werden mit Chloroform nachextrahiert. Benzol- und Chloroformlösung werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und abgezogen: 2 mg Rückstand. Die wäßrigen Phasen werden nun mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und wieder mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit: 1,2 g Rückstand. Umkristallisation aus Äthanol ergibt die 38-Hydroxy-16,1 7-seco-#5-androsten-carbonitril-(16)-säure-(17) vom Schmelzpunkt 209°C, [oL]25 -88" (Chloroform). IR-Banden bei 2240 und 1675 cm-1. Example 1 1.2 g of 2 '-Isoxazolino- (4', 5 '- 16,17) -rl6-androstenone- (3) -ol- (17) are dissolved in benzene and added to 5 cc of a cold, concentrated solution of sodium methylate given in methanol. An Ö1 is instantly deposited. After standing for 1 hour at room temperature it is diluted with 100 cc of water and the benzene phase is separated off and washes them with 5 of the above potassium hydroxide solution. The alkaline-aqueous phases are with Chloroform back-extracted. Benzene and chloroform solutions are combined over sodium sulfate dried and stripped: 2 mg residue. The aqueous phases are now diluted with Acidified with sulfuric acid and extracted again with chloroform. The extract will washed neutral with water, dried over sodium sulfate and removed from the solvent freed: 1.2 g residue. Recrystallization from ethanol gives 38-hydroxy-16.1 7-seco- # 5-androstene-carbonitrile- (16) -acid- (17) with a melting point of 209 ° C, [oL] 25 -88 " (Chloroform). IR bands at 2240 and 1675 cm-1.

Beispiel 2 500mg 2'-Isoxazolino-(4',5'- 16,17)-Z15-androstenon-(3)-ol-(17) werden mit 10 ccm einer gesättigten Natriumisobutylatlösung 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die entstandene ölig-dicke Lösung wird mit 200 ccm Wasser verdünnt und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Der saure Chloroformextrakt ergibt bei der Umkristallisation 3ß-Hydroxy-16,17-seco -j - androsten - carbonitril - (16) - säure-(17) vom Schmelzpunkt 206°C, identisch mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt. Example 2 500mg 2'-Isoxazolino- (4 ', 5'- 16,17) -Z15-androstenone- (3) -ol- (17) with 10 ccm of a saturated sodium isobutylate solution for 1 hour on the steam bath warmed up. The resulting oily-thick solution is diluted with 200 ccm of water and worked up as in Example 1. The acidic chloroform extract results during recrystallization 3ß-hydroxy-16,17-seco -j - androstene - carbonitrile - (16) - Acid- (17) with a melting point of 206 ° C, identical to that obtained in Example 1 Product.

Beispiel 3 500mg 2'-Isoxazolino-(4',5'- l6,17)-J5-androstenon-(3)-ol-(17) werden in 10 ccm gesättigter Kaliumtertiärbutylatlösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird der Ansatz wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Der Rückstand des sauren Chloroformextraktes gibt bei der Umkristallisation 3ß - Hydroxy - 16,17 - seco -25 - androsten - carbonitril-(16)-säure-(17) vom Schmelzpunkt 200 bis 2050 C, identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1. Example 3 500mg 2'-Isoxazolino- (4 ', 5'-16,17) -J5-androstenone- (3) -ol- (17) are in 10 ccm saturated potassium tert-butylate solution for 1 hour at room temperature ditched. The batch is then worked up as in Example 1. Of the The residue of the acidic chloroform extract gives 3β-hydroxy during the recrystallization - 16.17 - seco -25 - androstene - carbonitrile- (16) -acid- (17) of melting point 200 up to 2050 C, identical to the product from Example 1.

Beispiel 4 500mg 2'-Isoxazolino-(4',5'- 16,1 7)-5-androstenon-(3)-ol-(17) werden mit 10 ccm gesättigter Natriummethylatlösung 1 Stunde bei -30"C stehengelassen und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Aus dem sauren Chloroformextrakt resultiert 1 6-Cyan-dehydro-epiandrosteron vom Schmelzpunkt 192°C, [α]D24 = -4° (Chloroform). UV-Absorption in wäßrig-alkoholischer Natronlauge: Ames = 267 mp; El%" = 429. Example 4 500mg 2'-Isoxazolino- (4 ', 5'- 16,17) -5-androstenone- (3) -ol- (17) are left to stand at -30 "C for 1 hour with 10 cc of saturated sodium methylate solution and worked up as in Example 1. Resulting from the acidic chloroform extract 1 6-cyano-dehydro-epiandrosterone, melting point 192 ° C., [α] D24 = -4 ° (chloroform). UV absorption in aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution: Ames = 267 mp; El% "= 429.

Beispiel 5 500mg 2'-Isoxazolino-(4',5'-16,17)-#5-androstenon-(3)-ol-(17) werden mit einer Lösung von 850 mg Kaliumhydroxyd in 10 ccm Methanol 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 wird aus dem sauren Chloroformextrakt durch Umkristallisieren aus Äther 1 6-Cyandehydro-epi-androsteron vom Schmelzpunkt 182"C erhalten, nach weiterer Umkristallisation Schmelzpunkt 188 bis 189°C. Example 5 500mg 2'-Isoxazolino- (4 ', 5'-16,17) - # 5-androstenone- (3) -ol- (17) are with a solution of 850 mg of potassium hydroxide in 10 ccm of methanol for 1 hour Stirred at room temperature. After working up as in Example 1, the acidic Chloroform extract by recrystallization from ether 1 6-cyandehydro-epi-androsterone obtained from melting point 182 ° C, after further recrystallization melting point 188 up to 189 ° C.

Beispiel 6 500mg 2'-Isoxazolino-(4',5'-16,17)-#5-androstenon-(3)-ol-(17) werden mit einer Lösung von 600 mg Natriumhydroxyd in 10 ccm Wasser und 10 ccm Methanol bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 30 Minuten werden weitere 40ccm Methanol zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Der saure Chloroformextrakt gibt, aus Äther umkristallisiert, 1 6-Cyandehydro-epi-androsteron vom Schmelzpunkt 186°C. Example 6 500mg 2'-Isoxazolino- (4 ', 5'-16,17) - # 5-androstenone- (3) -ol- (17) are with a solution of 600 mg sodium hydroxide in 10 ccm water and 10 ccm methanol stirred at room temperature. After 30 minutes, a further 40ccm of methanol are added. After a further 30 minutes, work-up is carried out as in Example 1. The acidic chloroform extract gives, recrystallized from ether, 1 6-cyandehydro-epi-androsterone from the melting point 186 ° C.

Nach weiterer Umkristallisation Schmelzpunkt 188 bis 189°C.After further recrystallization, melting point 188 to 189 ° C.

Beispiel 7 1 g 2' - Isoxazolino - (4',5' - 16,17) - S5 - androstenon-(3)-ol-(17) wird mit 10 ccm Monoäthanolamin unter Rühren 1 Stunde so hoch erwärmt, daß das Material in Lösung geht. Dann läßt man erkalten, versetzt mit 100 ccm Wasser und schüttelt zur Zersetzung der Schiffschen Base, die zunächst ausfällt, 15 Minuten lang durch. Man macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und arbeitet dann mit Chloroform wie im Beispiel 1 auf. Der Rückstand des sauren Chloroformextraktes gibt, aus Äther umkristallisiert, 1 6-Cyandehydro-epi-androsteron vom Schmelzpunkt 188°C. Example 7 1 g 2 '- Isoxazolino - (4', 5 '- 16.17) - S5 - androstenone- (3) -ol- (17) is heated with 10 ccm of monoethanolamine with stirring for 1 hour so high that the material goes into solution. Then it is allowed to cool, 100 cc of water are added and the mixture is shaken to decompose the Schiff's base, which initially precipitates, for 15 minutes. You make alkaline with dilute sodium hydroxide solution and then work with chloroform as in example 1. The residue of the acidic chloroform extract is there, from ether recrystallized, 16-cyandehydro-epi-androsterone with a melting point of 188 ° C.

Die Mutterlauge wird abgezogen und der Rückstand in Chloroform an Kieselgel chromatographiert. The mother liquor is drawn off and the residue is dissolved in chloroform Chromatographed silica gel.

Nachdem die unpolaren Substanzen eluiert worden sind, wird mit Methanol nachgewaschen. Das Me- thanoleluat wird nochmals an Kieselgel chromatographiert. Die mit Chloroform Aceton (8 : 2), Aceton und Aceton-Methanol (9:1) eluierten Fraktionen werden zusammengefaßt, eingedampft und aus Äther umkristallisiert: 3ß-Hydroxy-16,17-seco-#5-androstencarbonitril-(16)-säure-(17) vom Schmelzpunkt 207"C.After the non-polar substances have been eluted, methanol is used rewashed. The me- ethanol eluate is chromatographed again on silica gel. The fractions eluted with chloroform acetone (8: 2), acetone and acetone-methanol (9: 1) are combined, evaporated and recrystallized from ether: 3ß-Hydroxy-16,17-seco- # 5-androstenecarbonitrile- (16) acid- (17) of melting point 207 "C.

Beispiel 8 980mg 2'-Isoxazolino-(4',5'- 16,1 7)-6 5-androsteron-(3)-ol-(17) werden mit 10 ccm Diäthanolamin unter Rühren 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Man läßt abkühlen, versetzt mit 100 ccm Wasser und extrahiert mit Chloroform. Dann wird die wäßrige Phase mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und erneut mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck abgezogen und aus Äther umkristallisiert: 3ß - Hydroxy - 16,17 - seco - - androsten - carbonitril-(16)-säure-(17) vom Schmelzpunkt 209"C. Example 8 980mg 2'-Isoxazolino- (4 ', 5'- 16,17) -6 5-androsterone- (3) -ol- (17) are heated to 60 ° C. for 1 hour with 10 cc of diethanolamine while stirring. One lets cool, mixed with 100 ccm of water and extracted with chloroform. Then the aqueous phase acidified with dilute sulfuric acid and again with chloroform extracted. This extract is dried with sodium sulphate, filtered, under reduced pressure Pressure removed and recrystallized from ether: 3ß - Hydroxy - 16.17 - seco - - androsten - carbonitrile- (16) -acid- (17) of melting point 209 "C.

Beispiel 9 2,5 g 2'-Isoxazolino-(4',5'- 16,17)-3-äthylendioxy-S5-androsten-17-ol werden analog Beispiel 4 mit Natriummethylat behandelt, wobei man 3-Äthylendioxy-16-cyan-ds-androsten-17-on-(17) vom F. 241"C erhält. [N] = +7° (Chloroform). Example 9 2.5 g of 2'-isoxazolino- (4 ', 5'-16,17) -3-ethylenedioxy-S5-androsten-17-ol are treated analogously to Example 4 with sodium methylate, 3-ethylenedioxy-16-cyano-ds-androsten-17-one- (17) of m.p. 241 "C. [N] = + 7 ° (chloroform).

Beispiel 10 1 g 2'-Isoxazolino-(4',5'- 16,17)-#1,3,5(10)-östratrien-3,17-diol-3-methyläther wird analog Beispiel 4 mit Natriummethylat behandelt. Der entstehende 1 6-Cyanöstron-3-methyläther zeigt den F. 147 bis 149"C; [α]D24 = +193° (Chloroform). Example 10 1 g of 2'-isoxazolino (4 ', 5'-16.17) - # 1,3,5 (10) -estratriene-3,17-diol-3-methyl ether is treated analogously to Example 4 with sodium methylate. The resulting 16-cyanestrone-3-methyl ether shows the mp 147 to 149 "C; [α] D24 = + 193 ° (chloroform).

Beispiel 11 3,4 g 2'-Tsoxazolino-(4',5'- 16,17)-1 4-androsten-3 -on-17-ol werden in Chloroform gelöst und mit 16 ccm gesättigter Natriummethylatlösung 1 Stunde auf 60"C erwärmt. Man verdünnt mit 400 ccm Wasser, trennt die Chloroformphase ab und extrahiert sie noch dreimal mit 5%iger Kalilauge. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Example 11 3.4 g of 2'-tsoxazolino- (4 ', 5'-16.17) -1 4-androsten-3-one-17-ol are dissolved in chloroform and treated with 16 ccm of saturated sodium methylate solution for 1 hour heated to 60 ° C. It is diluted with 400 ccm of water and the chloroform phase is separated off and extracted three more times with 5% potassium hydroxide solution. The combined aqueous phases are acidified with dilute sulfuric acid and extracted with chloroform.

Der getrocknete Extrakt wird zur Trockne abgezogen und an 40 g Kieselgel chromatographiert. Mit Benzol wird 1 6-Cyan-4-androsten-3, 17-dion von der Säule eluiert; nach Umkristallisation aus Äther F. 185 bis 187°C. Die mit Chloroform eluierte 3-Keto-16, 17-seco-d 4-androsten-16-carbonitril-17-säure schmilzt nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei 173 " C.The dried extract is drawn off to dryness and attached to 40 g of silica gel chromatographed. With benzene, 16-cyano-4-androstene-3, 17-dione is removed from the column eluted; after recrystallization from ether, mp 185 to 187 ° C. Which eluted with chloroform 3-Keto-16, 17-seco-d 4-androstene-16-carbonitrile-17-acid melts after recrystallization from ether-petroleum ether at 173 "C.

Claims

Claim: Process for the production of 16-cyano and 16-cyano-16,17-seco-steroids, characterized in that a steroid of the general formula is used St = steroid residue of the androstane or estran series) treated with basic substances, in particular a metal alcoholate, an alkali hydroxide, an amine or a mixture of these substances, optionally in the presence of an inert organic solvent, and the cyano compounds of the general formulas II and III formed in the process St has the meaning given, isolated from the reaction mixture and separated from one another by methods known per se.

References considered: Bull. Soc. Chitin. France, 1960, Pp. 505 to 508.