DE1060394B

DE1060394B - Process for the manufacture of anti-inflammatory steroids

Info

Publication number: DE1060394B
Application number: DEU4781A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-09-09
Publication date: 1959-07-02

Description

Verfahren zur Herstellung von entzündungswidrig wirkenden Steroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von entzündungswidrig wirkenden Steroiden, und zwar von 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, die wertvolle physiologische Eigenschaften besitzen.Process for the manufacture of anti-inflammatory steroids The invention relates to a method for producing anti-inflammatory effective steroids, namely from 6-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 6-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, the valuable physiological Possess properties.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in bekannter Weise mit einem Fluorierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die llständige Hydroxylgruppe in ebenfalls bekannter Weise oxydiert.The process according to the invention consists in that 6-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione reacted in a known manner with a fluorinating agent and optionally the permanent Hydroxyl group is also oxidized in a known manner.

Es kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Produkte, insbesondere die 6a-Epimeren, sind physiologisch stark wirksam und unterscheiden sich in ihren Wirkungsspektren von denen natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone, wie Hydrocortison und Cortison, vor allem hinsichtlich der Wirkung auf den Mineral- und Wasser-Stoffwechsel. Die neuen Verbindungen bewirken die Ausscheidung von Salz und Wasser, was sie für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzbeschwerden und für die Behandlung von Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom und die Behandlung von Eclampsien und Präeclampsien besonders wertvoll macht. Sie besitzen ferner entzündungswidrige, glucocorticoide, anästhetische, uterine, ovariale, adrenalwachstumshemmende und adrenalcorticoide Wirksamkeit. Ihre glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung ist der des Hydrocortisons bei weitem überlegen. So ergab der Leberglykogenablagerungstest nach Stafford und Mitarbeiter (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., Bd. 89, 1955, S. 371) für 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion die 5fache Wirkung des Hydrocortisons, während für das vergleichbare 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion nur29 °/o der Hydrocortisonwirkung beobachtet wurden.It can be represented by the following equation: The new products that can be produced according to the process, in particular the 6a-epimers, are physiologically highly effective and differ in their spectrum of activity from those of naturally occurring adrenal hormones such as hydrocortisone and cortisone, especially with regard to their effect on the mineral and water metabolism. The new compounds cause the excretion of salt and water, which makes them particularly valuable for the treatment of chronic congestive heart problems and for the treatment of cirrhosis of the liver, nephrotic syndrome and the treatment of eclampsia and pre-eclampsia. They also have anti-inflammatory, glucocorticoid, anesthetic, uterine, ovarian, adrenal growth-inhibiting and adrenalcorticoid activity. Its glucocorticoid and anti-inflammatory effects are far superior to that of hydrocortisone. The liver glycogen deposition test according to Stafford and coworkers (Proc. Soc. Exp. Biol. And Med., Vol. 89, 1955, p. 371) for 6a-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4- pregnadiene-3,20-dione had 5 times the effect of hydrocortisone, while only 29% of the hydrocortisone effect was observed for the comparable 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione.

Die entzündungswidrige Wirkung des 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions ist nach dem Granulomtest (Andre Robert und Mitarbeiter, Acta Endocrinologica, Bd. 25, 1957, S. 105) 7,6mal so hoch wie die des Hydrocortisons. Das 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion zeigt dagegen keine meßbare entzündungswidrige Wirkung. Die neuen Produkte sind oral, parenteral und örtlich (Haut, Augen) anwendbar. Für die orale Anwendung können sie zusammen mit Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 oder Lactose und/oder Sucrose als Träger in die Form von Tabletten gebracht werden. Für die örtliche Anwendung verarbeitet man sie vorteilhaft in Salben, flüssige Präparate, Gelees, Cremes, Suppositorien, Zäpfchen, wäßrige Suspensionen usw. Zur Steigerung und Ergänzung ihrer Wirkung kann man dabei Antibiotika, Sulfonamide und/oder Germicide zumischen.The anti-inflammatory effect of 6a-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is according to the granuloma test (Andre Robert and coworkers, Acta Endocrinologica, Vol. 25, 1957, p. 105) 7.6 times as high as that of hydrocortisone. In contrast, 11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione shows no measurable anti-inflammatory effect. The new products can be used orally, parenterally and locally (skin, eyes). For oral use they can be brought into the form of tablets together with polyethylene glycol 4000 or 6000 or lactose and / or sucrose as a carrier. For topical use, they are advantageously processed in ointments, liquid preparations, jellies, creams, suppositories, suppositories, aqueous suspensions, etc. To increase and supplement their effect, antibiotics, sulfonamides and / or germicides can be mixed in.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, das 6-@Iethyl-11ß,17a-dioxy 21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und sein 11-Keto Analoges können in weitere therapeutisch wertvolle Verbindungen, z. B. das 6-Methyl-1lß,17a-dioxy-9,21-difluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und sein 11-Keto-Derivat umgewandelt werden, die ebenfalls glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung besitzen und zusammen mit den verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen in Präparate für die medizinische Anwendung verarbeitet werden können. Man geht dabei in der Weise vor, daß man 6-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion in 9(11)-Stellung dehydratisiert, an das erhaltene 6-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion unterhalogenige Säure anlagert, aus dem gebildeten 6-Methyl-9a-halögen-llß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Halogenwasserstoff abspaltet und das so erhaltene 6-Methyl-9(11)-oxido-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien mit Fluorwasserstoff behandelt.The compounds that can be prepared according to the invention, 6- @ ethyl-11ß, 17a-dioxy 21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto analogues can be used in further therapeutic applications valuable compounds, e.g. B. 6-methyl-1ß, 17a-dioxy-9,21-difluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto derivative, which is also glucocorticoid and anti-inflammatory Have effect and together with the compounds that can be produced according to the method can be processed into preparations for medical use. One goes in such a way that 6-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione dehydrated in the 9 (11) position to the 6-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione obtained Hypohalous acid is added, from the 6-methyl-9a-halogen-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione formed Splitting off hydrogen halide and the 6-methyl-9 (11) -oxido-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene thus obtained treated with hydrogen fluoride.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Hexanen, Heptanen, Benzol, tert. Butylalkohol od. dgl., vorzugsweise in Acetonitril, gelöst und in an sich bekannter Weise mit Silberfluorid behandelt. Die Reaktion wird unter Ausschluß von Licht und unter Rühren durchgeführt. An Stelle von festem Silberfluorid wird vorteilhaft eine 50°/jge wäBrige Silberfluoridlösung verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig zwischen 40 und 60° G durchgeführt. Es können jedoch auch niedrigere oder höhere Temperaturen zwischen 10 und etwa 75° C angewendet werden. Da das bei der Umsetzung gebildete Silberjodid mit dem Silberfluorid eine Molekülverbindung eingeht, müssen mindestens 2 Mol Silberfluorid pro Mol Steroid verwendet werden. Zur Erzielung höherer Ausbeuten verwendet man jedoch vorteilhaft einen 10 bis 50o/jgen Überschuß über diese Menge. Das Silberfluorid wird nach und nach zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt 1 2 Stunde bis zu 6 Stunden. Zur Isolierung des Produktes wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol od. dgl., extrahiert. Die Reinigung erfolgt nach üblichen Verfahren, z. B. durch nochmalige Extraktion, Umkristallisieren oder chromatographisch.To carry out the process according to the invention, 6-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione is used in a suitable solvent such as acetonitrile, hexanes, heptanes, benzene, tert. Butyl alcohol or the like, preferably in acetonitrile, dissolved and known per se Way treated with silver fluoride. The reaction is in the absence of light and carried out with stirring. Instead of solid silver fluoride, a 50% / y aqueous silver fluoride solution is used. The reaction is conveniently between 40 and 60 ° G carried out. However, lower or higher temperatures can also be used between 10 and about 75 ° C. Because that formed in the implementation Silver iodide with which silver fluoride forms a molecular compound must at least 2 moles of silver fluoride are used per mole of steroid. To achieve higher yields however, it is advantageous to use a 10 to 50% excess over this amount. The silver fluoride is gradually added. The reaction time is 1 2 hours up to 6 hours. The solvent is evaporated to isolate the product and the crude product with a suitable solvent such as chloroform, methylene chloride, Carbon tetrachloride, benzene or the like., Extracted. The cleaning is carried out according to the usual Procedure, e.g. B. by repeated extraction, recrystallization or chromatographically.

Die Oxydation des 6-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dions wird auf übliche Weise durchgeführt, z. B. in Essigsäurelösung mit der berechneten Menge Chromsäureanhydrid oder einem leichten, beispielsweise 10 bis 30%igen Überschuß. Die Oxydation kann auch mit einem Halogenamid oder Halogenimid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder anderen Lösungsmitteln erfolgen. Nach beendeter Oxydation wird das Oxydationsmittel zerstört. Bei Verwendung von Chromsäure z. B. durch Zugabe von Methylalkohol, Äthylalkohol usw. oder durch Zugabe eines Alkalibisulfits, wenn Chromsäure oder N-Bromsuccinimid und andere N-Halogenacylamide angewandt wurden. Danach wird das 6-Methyl-17a-oxy-21-fiuor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in der üblichen Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mittels mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol od. dgl., oder gegebenenfalls chromatographisch.The oxidation of 6-methyl-ILß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is carried out in the usual way, e.g. B. in acetic acid solution with the calculated Amount of chromic anhydride or a slight, for example 10 to 30%, excess. The oxidation can also be carried out with a halogenamide or halogenimide, such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide in pyridine, dioxane or other solvents take place. When the oxidation is complete, the oxidizing agent is destroyed. Using of chromic acid e.g. B. by adding methyl alcohol, ethyl alcohol, etc. or by Addition of an alkali bisulfite if chromic acid or N-bromosuccinimide and other N-haloacylamides were applied. Then the 6-methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione obtained in the usual way, e.g. B. not by extraction with water miscible solvents such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Ether, benzene, toluene or the like, or optionally chromatographically.

Der für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsstoff, das 6-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion, kann dadurch hergestellt werden, daß man 11ß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Oxido-11ß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) mit Methylmagnesiumbromid umsetzt, das entstandene 5a,11ß,17a,21-Tetraoxy-6ß-methyl-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) entketalisiert, das erhaltene 5a,11ß,17a,21-Tetraoxy-6ß-methyl-allopregnan-3,20-dion dehydratisiert, das gebildete llß,17a,21-Trioxy-6-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 1(2)-Stellung fermentativ dehydriert, das derart erhaltene 11ß,17a,21-Trioxy-6-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 21-Stellung sulfoniert und das entstandene 21-Sulfonat in Acetonlösung mit Natriumjodid oder Kaliumjodid umsetzt.The starting material used for the process according to the invention, the 6-methyl-11β, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione, can thereby be produced be that 11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) is epoxidized, the obtained 5a, 6a-oxido-11ß, 17a, 21-trioxy-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis- (ethylene ketal) reacts with methyl magnesium bromide, the resulting 5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-6ß-methyl-allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) The 5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-6ß-methyl-allopregnan-3,20-dione obtained are decetalised dehydrated, the 11ß, 17a, 21-trioxy-6-methyl-4-pregnen-3,20-dione formed in 1 (2) position fermentatively dehydrated, the 11β, 17a, 21-trioxy-6-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained in this way sulfonated in the 21-position and the resulting 21-sulfonate in acetone solution with sodium iodide or potassium iodide.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion 1 g 6a-Methyl-ilß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wurde durch Erhitzen bis zum Siedepunkt in 150 ccm Acetonitril (technisch rein) gelöst. Nach dem Kühlen auf 40° C wurde die Lösung unter Ausschluß von Licht und unter Rühren mit 0,8 ccm einer 50°/jgen wäßrigen Silberfluoridlösung versetzt. Die Lösung wurde darauf trübe und nahm eine braune Farbe an. Unter dauerndem Rühren bei 40 bis 45° C wurde nach einer Stunde nochmals Silberfluoridlösung zugesetzt, und zwar zweimal je 0,7 ccm. Dann wurde noch 2 Stunden erhitzt und gerührt. Das braune Gemisch wurde darauf durch eine Schicht aus Celite-Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zu einem Bad bei reduziertem Druck und einer Temperatur von 50° C eingedampft. Der braune Rückstand wurde gründlich zweimal mit je 100 ccm warmem Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte wurden auf ein Volumen von etwa 100 ccm eingeengt und über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat, Handelsbezeichnung »Florisih,, chromatographiert. Es wurden Fraktionen von 200 ccm der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung verwendet. Fraktionen 1 Lösungsmittel 1 bis 5 ................. Hexan-Aceton 93: 7 6 bis 28 ................ Hexan-Aceton 90: 10 29 ..................... Aceton Als Hexangemisch wurden die unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B« bekannten Hexane verwendet. Die Fraktionen 18 bis 25 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 470 mg Kristalle erhalten wurden, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-»Skellysolve B« 343 mg 6a-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 222° C ergaben.The following example explains the process according to the invention. Example 6a-methyl-11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione 1 g 6a-methyl-ilβ, 17a-dioxy-21-iodine-1 , 4-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 150 cc of acetonitrile (technically pure) by heating to the boiling point. After cooling to 40 ° C., with the exclusion of light and with stirring, 0.8 cc of a 50% aqueous silver fluoride solution was added. The solution then became cloudy and turned brown in color. With constant stirring at 40 to 45 ° C., silver fluoride solution was added again after one hour, namely twice 0.7 cc each time. The mixture was then heated and stirred for a further 2 hours. The brown mixture was then filtered through a pad of Celite diatomaceous earth and the filtrate was evaporated to a bath at reduced pressure and a temperature of 50 ° C. The brown residue was extracted thoroughly twice with 100 cc of warm methylene chloride each time, the methylene chloride extracts were concentrated to a volume of about 100 cc and chromatographed over 50 g of synthetic magnesium silicate, trade name "Florisih". Fractions of 200 cc of the composition given below were used. Fractions 1 solvent 1 to 5 ................. hexane-acetone 93: 7 6 to 28 ................ hexane-acetone 90: 10 29 ..................... acetone The hexanes known under the trade name “Skellysolve B” were used as the hexane mixture. Fractions 18 to 25 were combined and evaporated to give 470 mg of crystals which, after recrystallization from acetone- "Skellysolve B", 343 mg of 6a-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene- 3,20-dione with a melting point of 216 to 222 ° C resulted.

Analyse für C22 Hsa 04F Berechnet ..... C 70,18,H 7,76, F 5,05; gefunden....... C 70,43,H 7,91,F 3,78.Analysis for C22 Hsa 04F Calculated ..... C 70.18, H 7.76, F 5.05; found....... C 70.43, H 7.91, F 3.78.

Die erhaltene Verbindung kann anschließend mit thromsäureanhydrid in Essigsäure zu 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion oxydiert werden.The compound obtained can then with thromic anhydride oxidized in acetic acid to 6a-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione will.

Verwendet man als Ausgangsstoff im obigen Verfahren 6ß-Methyl-11ß,17a-dioxy-21-j od-1,4-pregnadien-3,20-dion und hält die Reaktionsbedingungen nahe am Neutralpunkt, so erhält man das entsprechende 6ß-Isomere, das durch Behandlung mit einer Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in das 6a-Epimere umgewandelt werden kann.If the starting material used in the above process is 6ß-methyl-11ß, 17a-dioxy-21-j od-1,4-pregnadiene-3,20-dione and keeps the reaction conditions close to the neutral point, in this way the corresponding 6β-isomer is obtained, which is obtained by treatment with an acid or base in an organic solvent, e.g. B. ethanol, converted into the 6a-epimer can be.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of anti-inflammatory steroids of the general formula where X denotes a hydroxyl or keto radical in the 11β-position, characterized in that 6-methyl-11β, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-diou is used in a known manner with a fluorinating agent treated and optionally oxidized the terminal hydroxyl group in a known manner.