DE1083816B

DE1083816B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds

Info

Publication number: DE1083816B
Application number: DEU5789A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; George Basil Spero; William Paul Schneider; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1960-06-23

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen.Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a method for producing therapeutically more effective Steroid compounds.

Es wurde gefunden, daß 6,21-Difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und 6,21-Difluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, insbesondere deren 6a-Fluorepimere (1-Dehydro-6a,21-difluor-21-desoxyhydrocortison und 1-Dehydro-6a,21-difluor-21-desoxycortison), sowie die entsprechenden, bei der Einführung des 21-ständigen Fluoratoms durch Fluorwasserstoffabspaltung gleichzeitig entstehenden 17a,21-Epoxyde hohe glucocorticoide und entzündungshemmende Wirkung besitzen und daher zur Behandlung rheumatischer Arthritis und von Entzündungen geeignet sind, die durch bakterielle Infektionen oder allergische Reaktionen der Haut und Schleimhäute hervorgerufen werden. Außerdem besitzen die genannten Verbindungen diuretische Wirkung. Sie verursachen einen Wasser- und Salzverlust und können demzufolge zur Bekämpfung von chronischen kongestiven Herzleiden, von Leber-Cirrhose, Nierenerkrankungen, Eklampsie und Prä-eklampsie verwendet werden. Die glucocorticoide Wirkung des 1-Dehydro-6a,21-difluorhydrocortisons ist etwa zwölfmal und seine entzündungshemmende Wirkung etwa zehnmal so groß wie die der Kendall-Verbindung F (11ß,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion).It was found that 6,21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 6,21-difluoro-17a-oxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, especially their 6a-fluoroepimers (1-dehydro-6a, 21-difluoro-21-deoxyhydrocortisone and 1-dehydro-6a, 21-difluoro-21-deoxycortisone), as well as the corresponding when the fluorine atom in the 21 position is introduced by elimination of hydrogen fluoride concurrently arising 17a, 21-epoxides high glucocorticoids and anti-inflammatory Have an effect and therefore for the treatment of rheumatoid arthritis and inflammation are likely to be caused by bacterial infections or allergic reactions of the Skin and mucous membranes. In addition, the compounds mentioned have diuretic effect. They cause water and salt loss and consequently can to combat chronic congestive heart disease, liver cirrhosis, kidney diseases, Eclampsia and pre-eclampsia can be used. The glucocorticoid effect of 1-dehydro-6a, 21-difluorohydrocortisone is about twelve times and its anti-inflammatory effects about ten times as great that of the Kendall compound F (11β, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione).

Die Verbindungen der Erfindung können in folgender Weise hergestellt werden: In den obigen Formelbildern bedeutet R einen organischen Rest, insbesondere einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 C-Atomen, z. B. den Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oderNaphthylrest, -vorzugsweise den Methykest; und R' eine HB- O 11-Gruppe oder Ketosauerstoffe. Der Fluorsubstitüent in 6-Stellung 'kann sowohl a- wie ß-stäridig sein.The compounds of the invention can be prepared in the following ways: In the above formulas, R denotes an organic radical, in particular a hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms, e.g. B. the ethyl, phenyl, tolyl or naphthyl radical, preferably the methyl radical; and R 'is an HB-O 11 group or keto oxygen. The fluorine substitute in the 6-position can be both a- and ß-strong.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6-fluorhydrocortison) (I) oder dessen 11-Ketoderivat, diese Verbindungen können nach dem in der Patentschrift 1058 054 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, mit einem organischen Sulfonylhalogenid in. das entsprechende 21-Sulfonat (II) übergeführt. Die Behandlung des 21-Sulfonats mit einem Jodierungsmittel ergibt 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-21-Jod-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) bzw. dessen 11-Keto-Analoges. Durch Fluorierung -dieser Verbindung erhält man neben etwas 17 a,21-Epoxyd der Formel V 6,21-Difluor-li ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) oder dessen 11-Ketoderivat. Die 6,21-Difiüorverbindung (IV) kann auch durch direkte Fluorierung des 6-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 21-methansulfonats (II) erhalten werden, wobei ebenfalls eine kleinere Menge des 17a,21-Epoxyds erhalten wird. Würde als Ausgangsstoff eine 11 ß-Oxyverbindung verwendet, so kann im Anschluß an die Fluorierung die 11-ständige Hydroxylgruppe oxydiert werden. Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens angewandten Maßnahmen sind an sich bekannt.To carry out the process according to the invention, 6-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-6-fluorohydrocortisone) (I) or its 11-keto derivative, these compounds can be prepared by the process described in patent specification 1058 054, converted with an organic sulfonyl halide into the corresponding 21-sulfonate (II). Treatment of the 21-sulfonate with an iodinating agent gives 6-fluoro-11β, 17a-dioxy-21-iodine-1,4-pregnadiene-3,20-dione (III) or its 11-keto analogue. By fluorinating this compound, in addition to some 17 a, 21-epoxide of the formula V, 6,21-difluoro-li ß, 17 a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (IV) or its 11- Keto derivative. The 6,21-difluor compound (IV) can also be obtained by direct fluorination of the 6-fluoro-11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-methanesulfonate (II), also being a smaller amount of the 17a, 21-epoxy is obtained. If an 11 ß-oxy compound were used as the starting material, the 11-position hydroxyl group can be oxidized following the fluorination. The measures used to carry out the process according to the invention are known per se.

Die Steroidverbindungen der Erfindung können in den üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B, in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren für den oralen Gebrauch. Unter Verwendung geeigneter flüssiger Träger lassen sie sich auch in injizierbare Präparate überführen. -In Form von Salben, Creme, Lotionen usw. eignen sie sich-für die örtliche Applikation. Gegebenenfalls können bei. der Herstellung der Antibiotika genannten Präparate die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika zugesetzt werden, ferner Germizide und andere erwünschte Verbindungen.The steroid compounds of the invention can be in conventional dosage forms administered, e.g. B, in the form of pills, tablets, capsules, syrups or elixirs for oral use. Using suitable liquid carriers, leave them can also be converted into injectable preparations. -In the form of ointments, creams, lotions etc. they are suitable for local application. If necessary, at. the Manufacture of the preparations called antibiotics the effects of the steroid compounds supplementary or reinforcing antibiotics are added, also germicides and other desired connections.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man das Ausgangssteroid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol u. dgl., mit dem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid um. Dabei sollte zweckmäßig eine Aminbase, z. B. Pyridin, in solchen Mengen vorhanden sein, daß der gesamte entstehende. Halogenwasserstoff gebunden wird. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10 und 60° C liegen, falls das -Lösungsmittel bei der- unteren Temperaturgrenze flüssig ist; mit Pyridin, Dioxan und Toluol z. B. kann man im Temperaturintervall von 0 bis 10° C arbeiten, während man bei Verwendung von Benzol wegen dessen relativ hohem Schmelzpunkt die Umsetzung bei über nur 5° C durchfließen kann. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich etwa 30 Minuten, .bis 8 Stunden. Anschließend gewinnt man das 6-Fluor-Ilß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-sulfonat bzw. dessen 11-Keto-Analoges in üblicher Weise, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, wobei der trockene Rückstand gegebenenfalls in Wasser aufgenommen und anschließend extrahiert wird. Geeignete Extraktionsmittel sind Methylenchlorid; Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Äther, Toluol u. dgl. Nach dem Abdestillieren des Extraktionsmittels bleibt das 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat zurück. Das 6 -Fluor-11 ß,17 a, 21-trioxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion-21-sulfonat oder sein 11-Ketoderivat wird -dann mit einem Fluorierungsmittel, wie Kaliumfluorid, Silberfluorid oder Antimonfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Dimethylformamid oder Äthylenglykol, fluoriert. Am geeignetsten ist Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd. Während der etwa 6 bis 24 Stunden dauernden Umsetzung (in den meisten Fällen sind 15 bis 20 Stunden ausreichend) wird vorteilhaft erwärmt. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol u. dgl., und reinigt es in üblicher Weise, z. B. chromatographisch, oder durch Extraktion mit einem Lösungsmittel.According to a preferred embodiment of the invention, the starting steroid is reacted with the alkyl or aryl sulfonyl halide in a solvent such as pyridine, benzene, toluene and the like. It should expediently an amine base, z. B. pyridine, be present in such amounts that all of the resulting. Hydrogen halide is bound. The reaction temperature can be between -10 and 60 ° C if the solvent is liquid at the lower temperature limit; with pyridine, dioxane and toluene z. B. one can work in the temperature range from 0 to 10 ° C, while when using benzene, because of its relatively high melting point, the reaction can flow through at more than 5 ° C. The reaction time is usually about 30 minutes to 8 hours. The 6-fluoro-ILß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-sulfonate or its 11-keto analogs are then obtained in the usual way, e.g. B. by evaporating the solvent, the dry residue possibly being taken up in water and then extracted. Suitable extractants are methylene chloride; Chloroform, carbon tetrachloride, benzene, ether, toluene and the like. After the extraction agent has been distilled off, the 21-alkyl or aryl sulfonate remains. The 6 -fluoro-11 ß, 17 a, 21-trioxy-1, 4-pregnadiene-3, 20-dione-21-sulfonate or its 11-keto derivative is then treated with a fluorinating agent such as potassium fluoride, silver fluoride or antimony fluoride an inert solvent such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dimethylformamide or ethylene glycol, fluorinated. The most suitable is potassium fluoride in dimethyl sulfoxide. During the reaction, which lasts about 6 to 24 hours (in most cases 15 to 20 hours are sufficient), heating is advantageously carried out. The reaction mixture is then diluted with an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene and the like. B. chromatographically, or by extraction with a solvent.

Wie bereits erwähnt, entstehen bei der Fluorierung geringe Mengen 6-Fluor-llß-oxy-(bzw. 11-keto)-17a,21-oxido-1,4-pregnadien-3,20-dion, das ebenfalls flucocorticoide und entzündungshemmende Eigenschaften besitzt und vor allem beachtliche diuretische Wirkung aufweist.As already mentioned, fluorination produces small amounts 6-fluoro-llß-oxy- (or 11-keto) -17a, 21-oxido-1,4-pregnadiene-3,20-dione, which also Has flucocorticoid and anti-inflammatory properties, and most importantly, considerable has diuretic effect.

Das 21-Fluorderivat kann auch über die 21-Jod-Verbindung hergestellt werden, Zur Herstellung des 21-Jodids setzt man das 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel im allgemeinen einem Alkanon und insbesondere in Aceton um. Dabei sollte das Natriumjodid in einem molaren Überschuß vorliegen (pro Mol Steroid 3 bis 20 Mol Natriumjodid). Das Reaktionsgemisch aus 21-Sulfonat, Natriumjodid und Aceton wird 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene 6-Fluor-11 ß,17a-dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dionbzw. dessen 11-Ketoderivat kann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Vor der Weiterverarbeitung kann man es dann aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Hexan-Kohlenwasserstoffen usw., umkristallisieren. Man kann es jedoch auch ohne Reinigung in rohem Zustand weiterverarbeiten.The 21-fluorine derivative can also be produced via the 21-iodine compound The 21-alkyl or aryl sulfonate is used to produce the 21-iodide with sodium, potassium or lithium iodide in a chemically bound oxygen containing solvent generally an alkanone and in particular in acetone around. The sodium iodide should be present in a molar excess (per mole Steroid 3 to 20 moles of sodium iodide). The reaction mixture of 21-sulfonate, sodium iodide and acetone is refluxed for 3 to 30 minutes. The one obtained in this way 6-fluoro-11 ß, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione and its 11-keto derivative can be isolated by evaporating the solvent. Before further processing it can then be obtained from organic solvents such as acetone, ethanol or hexane hydrocarbons etc., recrystallize. However, it can also be used in its raw state without cleaning further processing.

Nach dem Auflösen des 21-Jodsteroids in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Äthylenglykol fügt man Süberfluorid, Antimonfluorid, Kaliumfluorid od. dgl. zu. Vorteilhaft ist Silberfluorid und Acetonitrü. Das Fluorid wird nach und nach in kleinen Mengen zugegeben. Außerdem soll die Reaktion, die 1/2 bis 6 Stunden dauert, möglichst unter Ausschluß von Licht vor sich gehen. Nach der Einengung des Reaktionsgemisches extrahiert man, wie oben beschrieben, und erhält so praktisch reines 6,21-Difluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. dessen 11-Ketoderivat.After dissolving the 21-iodine steroid in a solvent such as acetonitrile, Dimethylformamide or ethylene glycol is added, superfluoride, antimony fluoride, potassium fluoride or the like to. Silver fluoride and acetonitrile are advantageous. The fluoride is after and after being added in small amounts. In addition, the reaction that 1/2 to 6 Hours to go on, if possible with the exclusion of light. After the narrowing the reaction mixture is extracted as described above, and so obtained practically pure 6,21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione or its 11-keto derivative.

Die Oxydation der gegebenenfalls vorhandenen 11 ß-Oxygruppe erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Chromsäure in essigsaurer Lösung, wobei äquimolare Mengen oder ein geringer Überschuß an Chromsäure (10 bis 30 °/o) verwendet werden. Man kann die Oxydation aber auch mit Halogenamiden oder Imiden, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in Pyridin, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln erreichen. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige Oxydationsmittel durch Zugabe von Methyl- oder Äthylalkohol, falls das Oxydationsmittel Chromsäure ist, oder bei Verwendung von Chromsäure, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid und anderen N-Halogenacylamiden und -imiden, durch Zugabe eines Bisulfits. Anschließend wird die 11-Ketoverbindung in üblicher Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, z. B. mit Methylenchlorid; Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol, usw. oder auf chromatographischem Wege.The 11 ß-oxy group which may be present is oxidized in the usual way, e.g. B. with chromic acid in acetic acid solution, with equimolar Quantities or a slight excess of chromic acid (10 to 30%) can be used. The oxidation can also be carried out with haloamides or imides, such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, in pyridine, dioxane or other suitable ones Reach solvents. After the reaction has ended, the excess is destroyed Oxidizing agent by adding methyl or ethyl alcohol, if the oxidizing agent Is chromic acid, or if chromic acid is used, N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide and other N-haloacylamides and imides, by adding a bisulfite. Afterward the 11-keto compound is obtained in the usual way, e.g. B. by extraction with Solvents that are immiscible with water, e.g. B. with methylene chloride; Ethylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, ether, benzene, toluene, etc or on chromatographic Ways.

In den oben beschriebenen Verfahrensstufen kann sowohl das 6a-Fluor als auch das 6ß-Fluorepimere verwendet werden. Das 6a-Epimere erhält man jeweils durch Behandlung der in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, vorliegenden 6ß-Verbindung bei 0° C oder etwas tieferen Temperaturen mit einer wasserfreien Mineralsäure, z. B. Salzsäure, in Gegenwart von Alkohol. Die genannte Temperatur sollte während der gesamten Säurezugabe beibehalten werden. Dann wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt-Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel a) 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat (II) 300 mg 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wurden in Pyridin gelöst und auf 0 bis 5'C gekühlt. Dann wurde 0,1 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt, die Lösung 2 Stunden auf 0 bis 5° C gehalten und darauf in eine Lösung von 3 ccm konzentrierter Salzsäure in 50 ccm Wasser gegossen. Es fielen 310 mg kristallines 6a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202° C (unter Zersetzung) aus. Die Infrarotabsorption in Mineralöl betrug: 3570, 3370 cm-' (OH); 1727 cm-' (20-Keton) ; 1665 cm-' (konjugiertes Keton) ; 1623,1601 cm-1(A1,4); 1360,1342,1172 cm-' (O - SO,). Both the 6α-fluoro and the 6β-fluoroepimer can be used in the process steps described above. The 6α-epimer is obtained in each case by treating the 6β-compound present in an organic solvent such as chloroform at 0 ° C. or slightly lower temperatures with an anhydrous mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, in the presence of alcohol. The temperature mentioned should be maintained during the entire addition of acid. The reaction mixture is then washed several times with dilute alkali and water and concentrated under reduced pressure. The following example illustrates the process according to the invention. Example a) 6a-fluoro-11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione -21-methanesulfonate (II) 300 mg of 6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were dissolved in pyridine and cooled to 0 to 5'C. Then 0.1 cc of methanesulfonyl chloride was added, the solution was kept at 0 to 5 ° C. for 2 hours and then poured into a solution of 3 cc of concentrated hydrochloric acid in 50 cc of water. 310 mg of crystalline 6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-methanesulfonate with a melting point of 200 to 202 ° C. (with decomposition) precipitated. The infrared absorption in mineral oil was: 3570, 3370 cm- '(OH); 1727 cm- '(20-ketone); 1665 cm- '(conjugated ketone); 1623.1601 cm-1 (A1.4); 1360, 1342, 1172 cm- '(O- SO,).

b) 6a,21-Difluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) Ein Gemisch aus 100. mg 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat und 50 mg Kaliumfluorid in 1 ccm Dimethylsulfoxyd wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde mit 50 ccm Methylendichlorid verdünnt und zweimal mit 10 ccm Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über eine Säule von 20 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit einem Gemisch aus 91 Teilen Hexankohlenwasserstoffen und 9 Teilen Aceton ergab 14 mg festen Stoff, dessen Infrarotanalyse zeigte, daß es sich bei diesem Stoff um 6a-Fluor-llß-oxy-17a,21-oxido-1,4-pregnadien-3,20-dion (V) handelte. Absorptionsmaxima in Mineralöl wurden bei 3380 cm-'- (OH) und 1807 cm-' (viergliedriger Ring) festgestellt.b) 6a, 21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (IV) A mixture of 100 mg 6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4- Pregnadiene 3,20-dione-21-methanesulfonate and 50 mg potassium fluoride in 1 cc dimethyl sulfoxide were refluxed on a steam bath for 18 hours. It was then diluted with 50 cc of methylene dichloride and washed twice with 10 cc of water. The methylene chloride solution was chromatographed over a column of 20 g of synthetic magnesium silicate. Elution with a mixture of 91 parts of hexane hydrocarbons and 9 parts of acetone gave 14 mg of solid, the infrared analysis of which showed that this substance was 6a-fluoro-11ß-oxy-17a, 21-oxido-1,4-pregnadiene. 3,20-dione (V) acted. Absorption maxima in mineral oil were found at 3380 cm- '(O H) and 1807 cm-' (four-membered ring).

Die das Hauptprodukt enthaltende Fraktion wurde mit einem Gemisch aus Hexankohlenwasserstoffen und 12 bis 15 °/o Aceton eluiert. Man erhielt 28 mg Produkt von denen nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Athylacetat und Hexankohlenwasserstoffen 16 mg zurückblieben. Der Schmelzpunkt des so gereinigten 6 a,21-Difluor-11 ß,17 a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions lag bei 226 bis 231' C. Infrarotabsorptionsmaxima in Mineralöl bei 3360 cm-' (OH); 1725 cm-' (Keton) ; 1655 cm-' (konjugiertes Keton) und 1597 cm-' (d1,4).The fraction containing the main product was eluted with a mixture of hexane hydrocarbons and 12-15% acetone. 28 mg of product were obtained, 16 mg of which remained after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane hydrocarbons. The melting point of the 6 a, 21-difluoro-11 ß, 17 a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione purified in this way was 226 to 231 ° C. Infrared absorption maxima in mineral oil at 3360 cm- ' (O H ); 1725 cm- '(ketone); 1655 cm- '(conjugated ketone) and 1597 cm-' (d1.4).

c) 17a-Oxy-6a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (V) Ein Gemisch aus 0,3g 11ß,17a-Dioxy-6a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 100 mg Chromsäureanhydrid, 10 ccm Eisessig und 0,5 ccm Wasser wurde 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde in 50 ccm Eiswasser gegossen und durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und dreimal aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Das gereinigte Produkt bestand aus 17 a-Oxy-6 a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.c) 17a-Oxy-6a, 21-difluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione (V) A mixture from 0.3g 11β, 17a-dioxy-6a, 21-difluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 100 mg chromic anhydride, 10 cc of glacial acetic acid and 0.5 cc of water were stirred for 8 hours at room temperature. It was then poured into 50 cc of ice water and diluted with sodium hydroxide neutralized. The resulting precipitate was filtered off and three times from one Recrystallized mixture of ethyl acetate and hexane hydrocarbons. The cleaned Product consisted of 17α-oxy-6α, 21-difluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

In gleicher Weise wie im Beispiel 1, a) ergab die Behandlung von 1-Dehydro-6 a-fluorcortison mit Methansulfonylchlorid in Pyridin 6 a-Fluor-17 a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-2l-methansulfonat, das durch Behandlung mit Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1, b) in 17a-Oxy-6a,21-difluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion überging.In the same way as in Example 1, a), the treatment of 1-dehydro-6 gave a-fluorocortisone with methanesulfonyl chloride in pyridine 6 a-fluoro-17 a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-2l-methanesulfonate, that by treatment with potassium fluoride in dimethyl sulfoxide according to the method according to Example 1, b) converted to 17a-oxy-6a, 21-difluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

An Stelle von 1-Dehydro-6a-fluorhydrocortison oder -cortison, können als Ausgangsstoff auch die entsprechenden 6ß-Epimeren verwendet werden, worauf bei Einhaltung etwa neutraler Reaktionsbedingungen 6ß,21-Difluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dionund 6ß,21-Difluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion erhalten werden. Diese gehen bei Behandlung mit Säuren oder Basen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol bei Zimmertemperatur, in die 6a-Epimeren über.Instead of 1-dehydro-6a-fluorohydrocortisone or cortisone, you can the corresponding 6β-epimers can also be used as starting material, whereupon in Compliance with approximately neutral reaction conditions 6β, 21-difluoro-11β, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 6β, 21-difluoro-17a-oxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione. These go when treated with acids or bases in an organic solvent, e.g. B. Ethanol at room temperature, into the 6a epimers.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of therapeutically effective steroid compounds of the general formulas in which R 'is an HB - O H group or keto oxygen and the fluorine substituent in the 6-position can be both α and β, characterized in that a compound of the general formula in which R 'has the above meaning, treated in a manner known per se with an organic sulfonyl halide, the 21-sulfonate thus obtained reacts directly or after previous conversion into the 21-iodide with a fluoride and optionally the 11-position hydroxyl group of the product obtained oxidized.