DE1123322B

DE1123322B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds

Info

Publication number: DE1123322B
Application number: DEU5786A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlcin; George Basil Spero; William Paul Schneider; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1962-02-08

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,9-"21-Trifluor-21-desoxyhydrocortison-(6,9x, 21-Trifluor-11#,17N-dioxy-4-pregnen-3,20-dion) und 6,9-#,21-TriflLior-21-desoxycortison (6,9x,21-trifluor-17L#,-oxy-4-pregneii-3, 1 1,20-trion). Diese Verbindungen besitzen wertvolle antiarthritische, entzündungswidrige und glucocorticoide Wirksamkeit. Insbesondere weist das 6%.9-"21 - Trifluor - 1 Iß,17N - dioxy - 4 - pregnen-3,20-dion etwa die 5fache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons auf. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungserscheinungen der Haut, der Augen und Ohren von Menschen und wertvollen Haustieren, ferner zur Behandlung von Kontaktdermatitis Lind anderen allergischen Zuständen. Ihre Verabreichung kann in den üblichen Dosierungsformen erfolgen. Für die orale Anwendung sind z. B. Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Elixiere zweckmäßig; für die parenterale Applikation flüssige Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroide üblich sind. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Form von Salben, Cremes, Lotionen od.dgl., mit oder ohne Zusatz von Antibiotika, Germiciden oder anderen, vorteilhafte Kombinationen ergebenden Stoffen, auch örtlich angewendet werden. Ferner eignen sie sich als Ausgangsstoffe für die Herstellung der entsprechenden 1 -Dehydroderivate.Process for the production of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a process for the production of 6,9- "21-trifluoro-21-deoxyhydrocortisone- (6,9x, 21-trifluoro-11 #, 17N-dioxy-4-pregnen-3,20 -dione) and 6,9 - #, 21-TriflLior-21-deoxycortisone (6,9x, 21-trifluoro-17L #, -oxy-4-pregneii-3, 1 1,20-trione). These compounds are valuable anti-arthritic, anti-inflammatory and glucocorticoid activity. In particular, the 6% .9- "21 - trifluorine - 1 Iß, 17N - dioxy - 4 - pregnen-3,20-dione has about five times the anti-inflammatory effect of hydrocortisone. They are therefore suitable for the treatment of symptoms of inflammation of the skin, eyes and ears of humans and valuable pets, and also for the treatment of contact dermatitis and other allergic conditions. They can be administered in the usual dosage forms. For oral use, for. B. pills, tablets, capsules, syrups or elixirs useful; liquid preparations for parenteral administration, as are customary for natural and synthetic corticosteroids. The compounds which can be prepared according to the invention can also be applied locally in the form of ointments, creams, lotions or the like, with or without the addition of antibiotics, germicides or other substances which result in advantageous combinations. They are also suitable as starting materials for the preparation of the corresponding 1- dehydro derivatives.

Ihre Herstellung kann nach folgendem Reaktionsschema erfolgen: in dem R einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder den Naphthylrest bedeutet, wobei der Methylrest bevorzugt wird.They can be produced according to the following reaction scheme: in which R denotes a hydrocarbon radical with 1 to 10 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, phenyl, tolyl or naphthyl radical, the methyl radical being preferred.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man in an sich bekannter Weise ein 6,9cc- Difluor- 1 Iß,17x,21 -trioxy-4-pregnen- 3,20-dion (6,9a-Difluor-hydrocortison) (I) mit einem organischen Sulfonylhalogenid um und behandelt das erhaltene 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat (11) mit einem Fluorierungsmittel, worauf 6,9x,21-Trifluor-Ilfl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) entsteht. Letzteres kann zum entsprechenden 6,9i%,21-Trifluor-17cc-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion(V) oxydiert werden. Das 6,9cc-Difluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat (II) kann aber auch mit einem Jodierungsmittel behandelt und das erhaltene 21-Jodsteroid zum 21-Fluorsteorid (III) umgesetzt werden. Ferner kann als Ausgangsstoff für die oben beschriebenen Reaktionsfolgen das entsprechende 1 1-Ketoderivat eingesetzt werden, worauf man direkt das 6,9a,21-Trifluor-17ccoxy-4-pregnen-3,11,20-trion (V) erhält.To carry out the process according to the invention, a 6.9cc-difluoro-1 lβ, 17x, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione (6,9a-difluorohydrocortisone) (I) is used in a manner known per se an organic sulfonyl halide and treats the resulting 21-alkyl or aryl sulfonate (11) with a fluorinating agent, whereupon 6,9x, 21-trifluoro-Ilfl, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (III) is formed . The latter can be oxidized to the corresponding 6.9%, 21-trifluoro-17cc-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione (V). The 6,9cc-Difluor-Ilfl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-alkyl or -arylsulfonat (II) can also be treated with an iodinating agent and the 21-iodine steroid obtained for the 21st -Fluorsteorid (III) are implemented. Further, the corresponding 1-keto-derivative 1 can be used as starting material for the above-described reaction sequences, after which (V) is obtained directly the 6,9a, 21-trifluoro-17ccoxy-4-pregnene-3,11,20-trione.

Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete organische Sulfonylhalogenide sind Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbromid, Benzolsulfonylehlorid und Naphthylsulfonylchlorid. Die Methansulfonsäurehalogenide, insbesondere das Methansulfonylchlorid, werden bevorzugt. Vorteilhaft findet die Umsetzung des Ausgangssteroids mit dem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol oder Toluol, statt. Werden Beazol und Toluol als Lösungsmittel verwendet, so sollte eine dem eingesetzten Sulfonylhalogenid mindestens äquivalente Menge einer Aminbase, wie Pyridin, als Halogenwasserstoffakzeptor zugegen sein. Die Umsetzung zwischen dem Alkyl-oder Arylsulfonylhalogenid wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und +60'C durchgeführt, sofern sich das Lösüngsmitt#I bei den tieferen Temperaturen nicht verfestigt. So 'können z. B. für Pyridin, Dioxan, Toluol u. dgl. Temperaturen von 0 bis IO'C angewandt werden, während für Benzol wegen seines relativ hohen Gefrierpunktes nur Temperaturen oberhalb 5'C geeignet sind. Die Reaktionszeit beträgt etwa 4 bis 24 Stunden, worauf das Produkt 6,9x-Difluor-1 Iß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat (II) auf übliche Art gewonnen wird, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ausfällen des Produktes mit verdünnter Salzsäure. Das 6,9x-Difluor-llß,17,x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat wird sodann mit einem Jodierungsmittel, wie einem Alkalijodid, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiurnjodid, in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, wie einem Alkanon, z. B. Aceton, am Rückfluß etwa 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das erhaltene 6,9cc-Difluor-21-jod-1 Iß, 1 7x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion durch Verdampfen des Lösungsmittels oder Ausfällen mit Wasser und Abfiltrieren isoliert. Im allgemeinen wird für die beschriebene Umsetzung ein Jodidüberschuß (3 bis 20 Mol Jodid je Mol Steroid) bevorzugt. Für die nachfolgende Reaktion kann das 21-Jodsteroid entweder in gereinigter Form oder direkt als Rohprodukt verwendet werden.Organic sulfonyl halides suitable for the process according to the invention are methanesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl bromide, benzenesulfonyl chloride and naphthylsulfonyl chloride. The methanesulfonic acid halides, in particular methanesulfonyl chloride, are preferred. The reaction of the starting steroid with the alkyl or aryl sulfonyl halide advantageously takes place in a solvent such as pyridine, benzene or toluene. If beazene and toluene are used as solvents, an amount of an amine base, such as pyridine, which is at least equivalent to the sulfonyl halide used, should be present as hydrogen halide acceptor. The reaction between the alkyl or aryl sulfonyl halide is preferably carried out at temperatures between -10 and + 60 ° C., provided that the solvent does not solidify at the lower temperatures. So 'can z. B. for pyridine, dioxane, toluene and the like. Temperatures from 0 to 10 ° C can be used, while for benzene because of its relatively high freezing point only temperatures above 5 ° C are suitable. The reaction time is about 4 to 24 hours, after which the product 6,9x-difluoro-1 Iß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-alkyl or aryl sulfonate (II) in the usual way is obtained, e.g. B. by evaporating the solvent or by diluting the reaction mixture with water and precipitating the product with dilute hydrochloric acid. The 6,9x-Difluor-11ß, 17, x, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-alkyl or -arylsulfonat is then with an iodinating agent such as an alkali iodide, z. B. sodium, potassium or lithium iodide, in a chemically bonded oxygen-containing solvent such as an alkanone, e.g. Acetone, heated to reflux for about 3 to 30 minutes under reflux, and the resulting 6,9cc-difluoro-21-iodo-1 Eat, 7x 1-dioxy-4-pregnene-3,20-dione by evaporation of the solvent or precipitation isolated with water and filtering off. In general, an excess of iodide (3 to 20 moles of iodide per mole of steroid) is preferred for the reaction described. For the subsequent reaction, the 21-iodine steroid can be used either in purified form or directly as a crude product.

Dieses wird in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Athylenglykol, gelöst, mit einem Metallfluorid, wie Silberfluorid, Antimonfluorid oder Kaliumfluorid, behandelt. Vorzugsweise verwendet man Acetonitril als Lösungs- und Silberfluorid als Fluorierungsmittel. Das Metallfluorid sollte in Abständen in kleinen Anteilen zugesetzt und das Reaktionsgemisch während der Umsetzung, d. h. gewöhnlich während 1/, bis 6 Stunden, vor Licht geschützt werden. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingeengt und das Produkt extrahiert. Man erhält praktisch reines 6,9#x,21 - Trifluor - 1 Iß,17cc - dioxy-4-pregnen-3,20-dion.This is dissolved in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or ethylene glycol and treated with a metal fluoride such as silver fluoride, antimony fluoride or potassium fluoride. Acetonitrile is preferably used as the solvent and silver fluoride as the fluorinating agent. The metal fluoride should be added at intervals in small portions and the reaction mixture should be allowed to dissipate during the reaction, i. H. usually be protected from light for 1/1 to 6 hours. The reaction mixture is then concentrated and the product extracted. Practically pure 6.9 # x, 21 - trifluoro - 1 l, 17cc - dioxy-4-pregnen-3,20-dione are obtained.

Das 6,9x-Difluor-Ilß,17,x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat kann auch direkt mit einem Fluorierungsmittel, wie Kaliunifluorid, Silberfluorid oder Antimonfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Dimethylformamid oder Äthylenglykol, umgesetzt werden, wobei Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd bevorzugt wird. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt und dauert gewöhnlich etwa 6 bis 24 Stunden. Meist genügen 15 bis 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Wasser verdünnt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchforid, Chloroform, Benzol u. dgl" extrahiert und auf übliche Weise gereinigt, beispielsweise chromatographisch oder durch Umkristallisation.The 6,9x-Difluor-Ilß, 17, x, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-alkyl or -arylsulfonat can also directly with a fluorinating agent such as potassium fluoride, silver fluoride or antimony fluoride, in one inert solvents, such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile, dimethylformamide or ethylene glycol, are reacted, with potassium fluoride in dimethyl sulfoxide being preferred. The reaction is advantageously carried out with heating and usually takes about 6 to 24 hours. Usually 15 to 20 hours are sufficient. The reaction mixture is then diluted with water and extracted with an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene and the like and purified in the customary manner, for example by chromatography or by recrystallization.

Die oben beschriebenen Verfahrensstufen können in gleicher Weise mit dem entsprechenden 11-Ketoanalogen durchgeführt werden.The process steps described above can be used in the same way the corresponding 11-keto analog.

Die gegebenenfalls anzuschließende Oxydation des 6,9oc,21-Trifluor-Ilfl,17--,#-dioxy-4-pregnen-3,20-dions kann auf verschiedene Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzung des genannten 6,9A,21-Trifluorsteroids in essigsaurer Lösung mit äquimolaren Mengen oder einem geringen Oberschuß (10 bis 30 "/,) Chromtrioxyd oder durch Oxydation mit einem Halogenamid oder Halogenimid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in Pyridin-Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Nach Beendigung der Oxydation wird, wenn Chromsäure als Oxydationsmittel gewählt worden ist, das überschüssige Oxydationsmittel gewöhnlich durch Zusatz von Methylalkohol, Äthylalkohol od. dgl. zerstört. Wurde N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid und ein anderes N-Halogenacylamid oder -imid verwendet, setzt man ein Bisulfit zu. Anschließend wird das entstandene 6,9,x,21 - Trifluor - 17-x - oxy - 4 - pregnen-3,11,20-trion auf übliche Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln, die sich mit Wasser nicht mischen, wie Methylenchlorid, Äther, Toluol od. dgl.The oxidation of 6,9oc, 21-trifluoro-Ilfl, 17-, # -dioxy-4-pregnen-3,20-dione, which may have to be followed, can be carried out in various ways, e.g. B. by reacting said 6,9A, 21-trifluorosteroids in acetic acid solution with equimolar amounts or a small excess (10 to 30 "/,) chromium trioxide or by oxidation with a halogenamide or halogenimide, such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, in pyridine-dioxane or another suitable solvent After completion of the oxidation, if chromic acid has been selected as the oxidizing agent, the excess oxidizing agent is usually destroyed by the addition of methyl alcohol, ethyl alcohol or the like If bromosuccinimide and another N-haloacylamide or imide are used, a bisulfite is added, and the 6,9, x, 21 - trifluoro - 17-x - oxy - 4 - pregnene-3,11,20-trione formed obtained in the usual way, e.g. by extraction with solvents that do not mix with water, such as methylene chloride, ether, toluene or the like.

Nach einer Abwandlung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Fluorierung am Kohlenstoffatom 21 auch vor der Fluorierung am Kohlenstoffatom 9 durchgeführt werden. So erhält man z. B, durch Behandlung von 6-Fluor-1 Iß,17A,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Fluorhydrocortison) mit einem organischen Sulfonylhalogenid das 21-Sulfonat, das durch Umsetzung mit einem Fluorierungsmittel, wie Kaliumfluorid oder Silberfluorid, 6,21-Difluor-Ilß,17.x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion ergibt. Die6,21-Difluorverbindung kann mit N-Bromacetamid und wasserfreiem Schwefeldioxyd in Pyridinlösung dehydratisiert werden. Die Verdünnung des Reaktionsgemisches mit kaltem Wasser führt zur Ausfällung von 6,21-Difluor-17x-oxy-4,9(1 1)-pregnadien-3,20-dion, das aus Aceton umkristallisiert werden kann. Das kristalline Produkt wird darauf in Methylenchlorid-tert. Butylatkohol-Lösung mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid oder N-Jodsuccinimid umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird das 6,21-Difluor-9,x-brom-11ß,17"-dioxy-4-pregnen-3,20-dion oder die entsprechende6,21-Difluor-9"-Jod-VerbindungdurchAusfällen mit Eiswasser und Umkristallisation aus Aceton gewonnen. Die Brom- sowie die Jodverbindung ergibt durch Umsetzung in Acetonlösung mit wasserfreiem Kaliumacetat bei Rückflußtemperatur 6,21-Difluor-9,11-oxido-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion, das auf chromatographischem Wege aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton gereinigt wird. Die Umsetzung der 9,1 1-Oxido-Verbindung in Methylenchloridlösung mit wäßrigem oder wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff in Gegenwart von Tetrahydrofuran ergibt 6,9,x,21-Trifluor-1 Iß, 171c-dioxy-4-pregnen-3,20-dion. In den vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen kann jeweils auch das entsprechende 6ß-Fluorepimere verwendet werden; die 6x-Epimeren können aus den 6fl-Verbindungen durch Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, bei einer Temperatur von O'C oder etwas darunter in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und in Gegenwart von Alkohol in hoher Ausbeute erhalten werden. Dabei sollte die genannte Temperatur während der gesamten Säurezugabe beibehalten werden, Zur Isolierung der 6x-Epimeren wird das Reaktionsgemisch mit mehreren Teilen verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Epimerisierung kann auch mit einer Base erreicht werden.According to a modification of the method according to the invention, the fluorination on carbon atom 21 can also be carried out before the fluorination on carbon atom 9. So you get z. B, by treating 6-fluoro-1 Iß, 17A, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (6-fluorohydrocortisone) with an organic sulfonyl halide, the 21-sulfonate, which is obtained by reaction with a fluorinating agent such as potassium fluoride or silver fluoride, 6,21-difluoro-ILß, 17.x-dioxy-4-pregnen-3,20-dione results. The 6,21-difluoro compound can be dehydrated with N-bromoacetamide and anhydrous sulfur dioxide in pyridine solution. Dilution of the reaction mixture with cold water leads to the precipitation of 6,21-difluoro-17x-oxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione, which can be recrystallized from acetone. The crystalline product is then tert in methylene chloride. Butylate alcohol solution reacted with perchloric acid and N-bromoacetamide or N-iodosuccinimide. The 6,21-difluoro-9, x-bromo-11β, 17 "-dioxy-4-pregnen-3,20-dione or the corresponding 6,21-difluoro-9" -iodine compound is precipitated from the reaction mixture obtained in this way Ice water and recrystallization from acetone obtained. The bromine and iodine compounds are reacted in acetone solution with anhydrous potassium acetate at reflux temperature to give 6,21-difluoro-9,11-oxido-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dione, which is obtained from the reaction mixture by chromatography and purified by recrystallization from a mixture of hexane hydrocarbons and acetone. The reaction of the 9,1 1-oxido compound in methylene chloride solution with aqueous or anhydrous liquid hydrogen fluoride in the presence of tetrahydrofuran gives 6,9, x, 21-trifluoro-1 Iß, 171c-dioxy-4-pregnen-3,20-dione . The corresponding 6β-fluoroepimer can also be used in each of the process steps described above; the 6x epimers can be obtained in high yield from the 6fl compounds by treatment with an anhydrous mineral acid such as hydrochloric acid at a temperature of O'C or slightly below in an organic solvent such as chloroform and in the presence of alcohol. The temperature mentioned should be maintained during the entire addition of acid. To isolate the 6x epimers, the reaction mixture is washed with several parts of dilute alkali and water and concentrated under reduced pressure. The epimerization can also be achieved with a base.

In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert: Beispiel 1 a) 6,x,9x-Difluor- 1 Iß, 1 7,x,2 1 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat Einer auf 0 bis 5'C gekühlten Lösung von 0,5 g 6a,9,-x- Difluor- 1 Iß, 17x,21 -trioxy-4-pregnen- 3,20-dion in 6 ml Pyridin wurden 0,55 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 6'C gerührt, anschließend n-üt 2 ml Wasser verdünnt und in 100 ml kalte 50/#ge Salzsäure gegossen. Das ausgefallene 6x,9cc-Difluor-Ilß,17x, 21 - trioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - methansulfonat wurde abfiltriert. Es wog 0,62 g und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. b) 6,ic,9-,x-Difluor-21-jod-Ilß,17,x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion Einer Lösung von 0,65 g 6Y.,9#-x-Difluor- 1 Iß, 17#c, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat in 65 ml Aceton wurde eine Lösung von 0,65 g Natriumjodid in 7 ml Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 10 Minuten auf Dampfbad unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf etwa 10 ml eingeengt und mit etwa 100 ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene feste 21-Jodid wurde nach kurzem Kühlen auf 0 bis 5'C abfiltriert. Die Ausbeute betrug 0,57 g; F. = 150 bis 1600C (Zersetzung). c) 6-,x,9x,21-Trifluor-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (6x,9",x,21-Trifluor-21-desoxyhydrocortison) Einer auf 50 bis 60'C gehaltenen Lösung von 0,57 g 6--"9#x - Difluor - 21 - jod - 1 Iß, 17"x - dioxy - 4 - pregnen-3,20-dion in 55 ml Acetonitril wurden unter Lichtausschluß 0,4 ml 500/jge wäßrige Silberfluoridlösung zugesetzt. Die Zugabe erfolgte in halbstündigem Abstand in drei gleichen Anteilen. Nachdem die genannte Temperatur insgesamt l'/2 Stunden aufrechterhalten worden war, wurde sie innerhalb der nächsten 21/, Stunden auf 40 bis 50'C gesenkt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50'C entfernt und der schwarze Rückstand dreimal mit je 50 ml Aceton digeriert. Das in der Acetonlösung befindliche Produkt wurde durch Chromatographieren über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat und Kristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B) gereinigt und ergab 6a,9x,21 -Trifluor- 1 Iß, 1 7adioxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210 bis 2350C. Beispiel 2 a) 6A,9cc,21-Trifluor-lIP,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (6x,9x,21-Trifluor-21-desoxyhydrocortison) Ein Gemisch von 200 mg des nach Beispiel 1 a hergestellten 6cc,9#x-Difluor-1 loc,17ß,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonats und 100 mg Kaliumfluorid in 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde 17 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Methylenchloridlösung über eine Säule aus 10 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit »Skellysolve B«-Aceton ergab 6x, 9x,21-Trifluor-Ilß,17A-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat-»Skellysolve B« den gleichen Schmelzpunkt aufwies wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt. F. # 210 bis 235'C. Beispiel 3 a) 6,x-Fluor-Ilß-,17a,21trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -methansulfonat Zu einer Lösung von 770 mg rohem 6A-Fluor-Ilfl,17-,x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 10m1 auf 0 bis 5'C gekühltem Pyridin wurden 0,7 ml Methansulfonylchlorid gegeben. Darauf stellte man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und rührte 4 Stunden. Beim Verdünnen mit 100m1 50/iger HCI fiel das kristalline 21-Methansulfonat aus. Es wurde abfiltriert. Ausbeute 900 mg; F. = 189 bis 192'C (Zersetzung). b) 6Y.,21-Difluor-lIP,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion EineMischungaus20Omg6x-Fluor-Ilß,17#x-di-oxy-4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - methansulfonat und 100 mg Kaliumfluorid in 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde auf dem Dampfbad 17 Stunden erhitzt. Dann verdünnte man das Reaktionsgernisch mit 50 ml Methylenchlorid und behandelte es dreimal mit 10 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Methylenchloridlösung über eine Säule aus 10 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Hexankohlenwasserstoffen plus 12 und 15 "/, Aceton ergab 45 mg 6a,2 1 -Difluor- 1 Iß, 1 7,xdioxy-4-pregnen-3,20-dion. Nach der Umkristallisation aus Hexankohlenwasserstoffen betrug der Schmelzpunkt 226 bis 230'C. c) 6A,9a,21-Trifluor-Ilß,17A-dioxy-4-pregnen-3,20-dion Das erhaltene 6,21-Difluor-1 Iß,17x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion wurde mit N-Bromacetamid und wasserfreiem Schwefeldioxyd in Pyridinlösung dehydratisiert. Das durch Verdünnen des Reaktionsgernisches mit kaltem Wasser erhaltene 6,21 -Difluor- 1 7cc-oxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion wurde nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid-tert. Butylalkohol mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid zu 6,21-Difluor-9,x - brom - 1 Iß, 1 7x - dioxy - 4 - pregnen - 3,20 -dion umgesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch erhielt man es durch Ausfällen mit Eiswasser und Umkristallisieren aus Aceton. Seine Behandlung mit wasserfreiem Kaliumacetat bei Rückflußtemperatur in Acetonlösung ergab 6,2 1 -Difluor-9 (1 1)-oxido- 1 7A-oxy-4-pregnen-3,20-dion, das auf chromatographischem Wege aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton gereinigt wurde. Seine Umsetzung in Methylenchloridlösung mit wasserfreiem flüssigen Fluorwasserstoff in Gegenwart von Tetrahydrofuran ergab das gewünschte 6,x,9#x,21-Trifluor-Ilfl,17cc-dioxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210 bis 2350C.In the following examples, the inventive method is explained in more detail: Example 1 a) 6, x, 9x-difluoro- 1 Eat, 1 7, x, 2 1 -trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-methanesulfonate A A solution, cooled to 0 to 5 ° C, of 0.5 g of 6a, 9, -x-difluoro- 1 Iß, 17x, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione in 6 ml of pyridine was 0.55 ml of methanesulfonyl chloride added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 6 ° C., then diluted 2 ml of water and poured into 100 ml of cold 50% hydrochloric acid. The precipitated 6x, 9cc-Difluor-Ilß, 17x, 21 - trioxy - 4 - pregnen -3.20- dione - 21 - methanesulfonate was filtered off. It weighed 0.62 g and was used without further purification. b) 6, ic, 9-, x-Difluoro-21-iodine-ILß, 17, x-dioxy-4-pregnen-3,20-dione of a solution of 0.65 g of 6Y., 9 # -x-Difluor - 1 l, 17 # c, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate in 65 ml of acetone, a solution of 0.65 g of sodium iodide in 7 ml of acetone was added. The mixture was refluxed on a steam bath for about 10 minutes, then concentrated to about 10 ml and diluted with about 100 ml of water. The precipitated solid 21-iodide was filtered off after cooling briefly to 0 to 5 ° C. The yield was 0.57 g; F. = 150 to 1600C (decomposition). c) 6-, x, 9x, 21-trifluoro-ILß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (6x, 9 ", x, 21-trifluoro-21-deoxyhydrocortisone) one on 50 to 60 ' C held solution of 0.57 g of 6 - "9 # x - difluoro - 21 - iodine - 1 Iß, 17" x - dioxy - 4 - pregnen-3,20-dione in 55 ml of acetonitrile were 0.4 ml 500 / JGE aqueous silver fluoride solution was added. the addition was carried out in half-hour intervals in three equal portions. After the temperature of said l / 2 hours was maintained total ', it was lowered within the next 21 / hour to 40 to 50'C. then the solvent under reduced pressure at 50'C was removed and the black residue was triturated three times with 50 ml acetone. the product contained in the acetone solution was known by chromatography on a column of synthetic magnesium silicate and crystallization from acetone-Hexankohlenwasserstoffen (under the trade name 6a, 9x, 21 Skellysolve B) to give -Trifluor- 1 Eat, 1 7adioxy-4-pregnene-3,20-dione from melting point 210 to 2350C. Example 2 a) 6A, 9cc, 21-trifluoro-IIP, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (6x, 9x, 21-trifluoro-21-deoxyhydrocortisone) A mixture of 200 mg of the according to Example 1 a 6cc, 9 # x-difluoro-1 loc, 17β, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate and 100 mg of potassium fluoride in 2 ml of dimethyl sulfoxide were heated on the steam bath for 17 hours. The reaction mixture was diluted with 50 ml of methylene chloride and washed three times with 10 ml of water. After drying over sodium sulfate, the methylene chloride solution was chromatographed over a column of 10 g of synthetic magnesium silicate. Elution with "Skellysolve B" acetone gave 6x, 9x, 21-trifluoro-ILß, 17A-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, which after recrystallization from ethyl acetate "Skellysolve B" had the same melting point as the product obtained according to Example 1. F. # 210 to 235'C. Example 3 a) 6, x-Fluor-Ilß-, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate To a solution of 770 mg of crude 6A-Fluor-Ilfl, 17-, x, 21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione in 10 ml of pyridine cooled to 0 to 5 ° C., 0.7 ml of methanesulfonyl chloride were added. The reaction mixture was then placed in ice water and stirred for 4 hours. The crystalline 21-methanesulfonate precipitated on dilution with 100 ml of 50% HCl. It was filtered off. Yield 900 mg; F. = 189 to 192 ° C (decomposition). b) 6Y., 21-Difluor-LIP, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione A mixture of 20Omg6x-Fluor-Ilß, 17 # x-di-oxy-4 - pregnen - 3,20 - dione - 21 - methanesulfonate and 100 mg of potassium fluoride in 2 ml of dimethyl sulfoxide were heated on the steam bath for 17 hours. The reaction mixture was then diluted with 50 ml of methylene chloride and treated three times with 10 ml of water. After drying over sodium sulfate, the methylene chloride solution was chromatographed over a column of 10 g of synthetic magnesium silicate. Elution with Hexankohlenwasserstoffen plus 12 and 15 "/ acetone gave 45 mg of 6a, 2 1 difluoro-1 Eat, 1 7, xdioxy-4-pregnene-3,20-dione. After recrystallization from Hexankohlenwasserstoffen the melting point was 226 to 230'C. C) 6A, 9a, 21-trifluoro-ILß, 17A-dioxy-4-pregnen-3,20-dione The 6,21-difluoro-1ß, 17x-dioxy-4-pregnen-3, 20-dione was dehydrated with N-bromoacetamide and anhydrous sulfur dioxide in pyridine solution. the mixture obtained by diluting with cold water Reaktionsgernisches 6.21 difluoro 7cc 1-oxy-4,9 (11) -Pregnadien-3,20-dione . after recrystallization from butyl chloride-methyl tert with perchloric acid and N-bromoacetamide to 6,21-difluoro-9, x - bromo - 1 Eat, 1 7x - dioxy - 4 - pregnene - 3,20 -dione reacted from the reaction mixture. it was obtained by precipitation with ice-water and recrystallization from acetone. Its treatment with anhydrous potassium acetate at reflux temperature in acetone solution gave 6.2 1-difluoro-9 (1 1) -oxido- 1 7A-oxy-4-pregn en-3,20-dione, which was obtained from the reaction mixture by chromatography and purified by recrystallization from a mixture of hexane hydrocarbons and acetone. Its reaction in methylene chloride solution with anhydrous liquid hydrogen fluoride in the presence of tetrahydrofuran gave the desired 6, x, 9 # x, 21-trifluoro-Ilfl, 17cc-dioxy-4-pregnene-3,20-dione with a melting point of 210 ° to 2350 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of therapeutically effective steroid compounds of the general formula in which R " denotes H, O H or keto oxygen and the fluorine atom in the 6-position can have c # or β configuration, characterized in that a 6-fluoro or 6,9 cy- difluoro is used in a manner known per se - 11, 17 # x, 21 - trioxy - 4 - pregnen -3,20-dione or its 1 1-keto derivative treated with a sulfonic acid halide, the 21-sulfonate obtained reacts directly or after prior conversion into the 21-iodide with a fluorinating agent, the obtained 6,21-difluoro-11,17cc, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione is converted into the 9 (I1) -oxido compound via the corresponding 4,9 (I1) -pregnadiene derivative, this is treated with hydrogen fluoride and optionally the 11-position hydroxyl group of the 6,9, x, 21-trifluoro-11,17 # x-dioxy-4-pregnen-3,20-dione obtained is oxidized to the keto group.