DE1081890B

DE1081890B - Process for the preparation of 6-fluorosteroids

Info

Publication number: DE1081890B
Application number: DEU5788A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; William Paul Schneider; George Basil Spero; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1960-05-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-21-desoxy-6-fluorhydrocortison) und 6-Fluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (1-Dehydro-21-desoxy-6-fluorcortison).Process for the preparation of 6-fluoro steroids The subject of the invention is a process for the preparation of 6-fluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-21-deoxy-6-fluorohydrocortisone) and 6-fluoro-17a-oxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione (1-Dehydro-21-deoxy-6-fluorocortisone).

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen besitzen starke glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung. Sie eignen sich daher zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Entzündungserscheinungen, die durch bakterielle Infektionen oder allergische Reaktionen der Haut oder Schleimhäute verursacht werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen bewirken außerdem die Ausscheidung von Salz und Wasser, was sich als besonders wertvoll bei der Behandlung von chronischen, kongestiven Herzleiden, Leber-Cirrhose, Nierenerkrankungen, Eldampsie und Prä-eklampsie erweist. Das 1-Dehydro-21-desoxy-6a-fluorhydrocortison besitzt z. B. die siebenfache glucocorticoide und etwa die achtfache entzündungswidrige Wirkung von Kendalls Verbindung F.The novel compounds which can be prepared according to the invention are strong glucocorticoid and anti-inflammatory effects. They are therefore suitable for treatment of arthritic diseases and inflammation caused by bacterial Infections or allergic reactions of the skin or mucous membranes. The compounds which can be prepared by the process according to the invention also have an effect the excretion of salt and water, which is particularly valuable in the treatment of chronic, congestive heart disease, liver cirrhosis, kidney disease, eldampsia and pre-eclampsia. The 1-dehydro-21-deoxy-6a-fluorohydrocortisone possesses z. B. seven times the glucocorticoids and about eight times the anti-inflammatory factor Effect of Kendall's connection F.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden in dem R einen organischen Rest, insbesondere einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. den Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest und vorzugsweise den Methylrest bedeutet. R' bedeutet H, O H oder Ketosauerstoff, und der Fluorsubstituent in 6-Stellung kann sowohl a- wie ß-ständig sein.The compounds according to the invention can be prepared according to the following reaction scheme in which R is an organic radical, in particular a hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms, e.g. B. denotes the ethyl, phenyl, tolyl or naphthyl radical and preferably the methyl radical. R 'denotes H, OH or keto oxygen, and the fluorine substituent in the 6-position can be in the α or β position.

Die Steroidverbindungen können in den üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren bei oraler Anwendung oder in Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroidhormone üblich sind bei parenteraler Applikation. Für die örtliche Anwendung werden sie zweckmäßig in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. gebracht. Bei der Herstellung der genannten Präparate können die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, ferner Germicide oder andere erwünschte Stoffe zugesetzt werden.The steroid compounds can be administered in the usual dosage forms be e.g. B. in the form of pills, tablets, capsules, syrups or elixirs oral use or in the form of liquid preparations, such as those for natural and synthetic Corticosteroid hormones are common for parenteral administration. For the local They are expediently used in the form of ointments, creams, lotions and the like. brought. In the manufacture of the preparations mentioned, the effect of the steroid compounds can be used supplementary or reinforcing antibiotics, also germicides or other desirable ones Substances are added.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluor-l-dehydro-hydrocortison oder 6-Fluor-l-dehydrocortison nach bekannten Methoden zweckmäßig in einem Lösungsmittel mit einem organischen Sulfonylhalogenid behandelt. Dabei sollte eine dem verwendeten Sulfonylhalogenid entsprechende Menge Aminbase, wie Pyridin, zugegen sein, um den entstehenden Halogenwasserstoff zu binden. Die Umsetzung mit dem Sulfonylhalogenid wird je nach dem verwendeten Lösungsmittel zwischen 10 und 60°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 8 Stunden. Darauf wird das gebildete 6-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-sulfonat auf übliche Weise gewonnen.To carry out the process according to the invention, 6-fluoro-1-dehydro-hydrocortisone is used or 6-fluoro-1-dehydrocortisone according to known methods, expediently in a solvent treated with an organic sulfonyl halide. One of the used Sulfonyl halide corresponding amount of amine base, such as pyridine, be present to the to bind the resulting hydrogen halide. The reaction with the sulfonyl halide is carried out between 10 and 60 ° C depending on the solvent used. the The reaction time is usually 30 minutes to 8 hours. Then the educated 6-fluoro-11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-sulfonate in the usual way won.

Zur Herstellung des 21-Jodids wird das 21-Sulfonat in an sich bekannter Weise vorzugsweise mit einem Überschuß an Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einem Alkanon, wie Aceton, 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das so hergestellte 6-Fluor-11 ß,17a-dioxy-21-j od-1,4-pregnadien-3,20-dion kann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und direkt oder nach vorheriger Umkristallisation weiterverarbeitet werden.For the production of 21-iodide, the 21-sulfonate is known per se Way, preferably with an excess of sodium, potassium or lithium iodide in a chemically bound oxygen-containing solvent, e.g. B. an alkanone, such as acetone, refluxed for 3 to 30 minutes. The 6-fluoro-11 thus prepared ß, 17a-dioxy-21-iod-1,4-pregnadiene-3,20-dione can be removed by evaporation of the solvent isolated and processed further directly or after prior recrystallization.

Das 6-Fluor-21-jod-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird darauf in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfat, -bisulfit oder -sulfit, oder Zink in Essigsäure umgesetzt. Das Produkt, 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, kann wieder in üblicher Weise, z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, isoliert und gegebenenfalls durch Umkristallisation oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden.The 6-fluoro-21-iodine-11β, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is added in a known manner with a reducing agent such as sodium or potassium thiosulfate, bisulfite or sulfite, or zinc reacted in acetic acid. The product, 6-fluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, can again in the usual way, for. B. by filtering or extracting with a organic, water-immiscible solvents, isolated and optionally be purified by recrystallization or by chromatography.

Falls der verwendete Ausgangsstoff eine 11ß-ständige Hydroxylgruppe enthielt, so kann diese in üblicher Weise, z. B. mit Chromtrioxyd in Essigsäure oder mit einem Halogenamid oder -imid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel, oxydiert werden. Nach Beendigung der Oxydation wird das überschüssige Oxydationsmittel zerstört. Darauf wird das 6-Fluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion z. B. durch Extraktion mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel isoliert und durch Umkristallisation oder chromatographisch gereinigt.If the starting material used has a 11β-position hydroxyl group contained, this can be done in the usual way, for. B. with chromium trioxide in acetic acid or with a halogenamide or imide, such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide in pyridine, dioxane or another solvent, can be oxidized. When the oxidation is complete, the excess oxidizing agent is destroyed. Then the 6-fluoro-17a-oxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione z. B. by extraction Solvent immiscible with water isolated and by recrystallization or purified by chromatography.

In den einzelnen Verfahrensstufen kann auch jeweils das entsprechende 6ß-Fluor-Epimere verwendet werden, das durch übliche Behandlung in einem organischen Lösungsmittel mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, bei O' C oder etwas darunter, in das 6a-Epimere übergeht. Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.In the individual process steps, the corresponding 6β-fluoro-epimer can also be used, which is converted into the 6α-epimer by conventional treatment in an organic solvent with an anhydrous mineral acid, such as hydrochloric acid, at O 'C or slightly below. The following example explains the process according to the invention.

Beispiel 6a-Fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) 300 mg 6a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wurden in 3 ccm Pyridin gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt. Dann wurde 0,1 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt, die Lösung auf 0 bis 5'C gehalten und darauf in eine Lösung von 3 ccm konzentrierter Salzsäure in 50 ccm Wasser gegossen, worauf kristallines 6a-Fluor-1 lß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat ausfiel. Ausbeute: 310 mg mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202°C (unter Zersetzung). Infrarotabsorptionen in Mineralöl: 3570, 3370 cm-' (OH); 1727 cm-' (20-Keton) ; 1665 cm-' (konjugiertes Keton) ; 1623, 1601 cm-' (41,4) ; 1360, 1342, 1172 cm-' (O S 02).Example 6a-fluoro-11β, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (IV) 300 mg 6a-fluoro-11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione were dissolved in 3 cc of pyridine and cooled to 0 to 5 ° C. Then 0.1 cc of methanesulphonyl chloride was added, the solution was kept at 0 to 5 ° C. and then poured into a solution of 3 cc of concentrated hydrochloric acid in 50 cc of water, whereupon crystalline 6a-fluoro-1, 17a, 21-trioxy-1 , 4-pregnadiene-3,20-dione-21-methanesulfonate precipitated. Yield: 310 mg with a melting point of 200 to 202 ° C. (with decomposition). Infrared absorptions in mineral oil: 3570, 3370 cm- ' (O H); 1727 cm- '(20-ketone); 1665 cm- '(conjugated ketone); 1623, 1601 cm- '(41.4); 1360, 1342, 1172 cm- ' (OS 02).

Ein Gemisch aus 100 mg 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat und 100 mg Natriumjodid in 5 ccm Aceton wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das rohe 6a-Fluor-21-jod-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) ohne vorherige Isolierung in 2 ccm Essigsäure gelöst. Nach 15 Minuten wurde so viel wäßriges Natriumthiosulfat zugesetzt, daß die Jodfarbe verschwand. Die Reaktionslösung wurde sodann in verdünnte Kaliumcarbonatlösung gegossen und das abgeschiedene rohe Produkt abfiltriert. Es wog 65 mg. Mehrere Umkristallisationen aus Äthylacetat ergaben 17 mg 6a-Fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 274°C. Infrarot-Maxima in Mineralöl bei 3390 cm-' (011) ; 1705 cm-' (Keton) ; 1652 cm-' (konjugiertes Keton) ;1613,1597 cm-' (11 1,4 ) . Analyse für C21 H27 F O4: Berechnet . . . . . . . . . . C 69,59, H 7,51, F 5,24; gefunden . . . . . . . . . . . C 70,07, H 7,71, F 4,29. Die erhaltene Verbindung kann anschließend in bekannter Weise zum 11-Ketoderivat oxydiert werden.A mixture of 100 mg of 6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-methanesulfonate and 100 mg of sodium iodide in 5 cc of acetone was refluxed for 15 minutes. The solvent was distilled off in vacuo and the crude 6a-fluoro-21-iodine-11β, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (III) was dissolved in 2 cc of acetic acid without prior isolation. After 15 minutes, enough aqueous sodium thiosulfate was added that the iodine color disappeared. The reaction solution was then poured into dilute potassium carbonate solution, and the crude product which separated out was filtered off. It weighed 65 mg. Several recrystallizations from ethyl acetate gave 17 mg of 6a-fluoro-11ß, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 271 to 274 ° C. Infrared maxima in mineral oil at 3390 cm- '(011); 1705 cm- '(ketone); 1652 cm- '(conjugated ketone); 1613.1597 cm-' (11 1.4). Analysis for C21 H27 F O4: Calculated . . . . . . . . . . C 69.59, H 7.51, F 5.24; found . . . . . . . . . . . C 70.07, H 7.71, F 4.29. The compound obtained can then be oxidized to the 11-keto derivative in a known manner.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 6-fluorosteroids, characterized in that a compound of the general formula in which R 'H, OI-1 or keto oxygen, treated in a known manner with an organic sulfonyl halide, the 21-sulfonate obtained is reacted with an alkali iodide to form the corresponding 21-iodine steroid, this is dehalogenated with a reducing agent and, if necessary, the product obtained is treated on the 11th oxidized hydroxyl group.