DE1110162B

DE1110162B - Process for the production of physiologically active steroids

Info

Publication number: DE1110162B
Application number: DEO5448A
Authority: DE
Inventors: Josef Fried; Josef Edward Herz
Original assignee: Olin Corp
Current assignee: Olin Corp
Priority date: 1956-04-05
Filing date: 1957-04-05
Publication date: 1961-07-06

Description

Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wertvoller, neuer, physiologisch wirksamer Steroide der allgemeinen Formel: worin die 1(2)-Stellung gesättigt oder doppelt gebunden sein kann, X ein a-ständiges Halogenatom und Y Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe bedeutet.Process for the production of physiologically active steroids The invention relates to a process for the production of valuable, new, physiologically active steroids of the general formula: wherein the 1 (2) position can be saturated or doubly bonded, X is a halogen atom in the a and Y is hydrogen or an acyloxy group.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes 12a-Halogen-allopregnan-16a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acylat, das durch Überführung eines 3ß-Acyloxy-11 ß,12 ß-epoxy-5 a,22 (entweder a oder b)-spirostans in das entsprechende 12 a-Halogen-11 ß-oxyderivat, Oxydation dieses Derivats zum 12 a-Halogen-11-ketoderivat, Öffnung des Ringes F unter Bildung eines 12a-Halogen-420(22)-furosten-11-on-3 ß,26-diol-3,26-diacylats und Öffnung des Ringes E unter Bildung eines 12 a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3ß,16 ß-diol-3-acylat-,16 - (4-methyl-5-acyloxy)-pentanoats erhalten wurde, in bekannter Weise mit Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure behandelt, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel das 16-ständige Halogenatom des gebildeten 12 a-Halogen-16 ß-brom- oder jod-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acylats entfernt und das erhaltene 12 a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3 f3,17 a-diol-3-acylat durch Behandlung mit einer Säure oder Base verseift, worauf die 21-Stellung gegebenenfalls durch Behandlung mit Brom und anschließend mit einem Alkalisalz einer organischen Säure verestert und dann die erhaltene Verbindung mit Chromsäure zu dem entsprechenden 12 a-Halogen-3,11-diketo-allopregnan oxydiert, dieses mit Brom und dann entweder mit Collidin unter Bildung des Steroids mit einer Doppelbindung zwischen der 1(2)-Stellung oder .mit einem Jodid und anschließend mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des Steroids mit einer Einfachbindung zwischen der 1(2)-Stellung behandelt wird.The inventive method consists in that you have a corresponding 12a-halo-allopregnan-16a, 17a-oxido-3ß-ol-11,20-dione-3-acylate, which by conversion a 3ß-acyloxy-11 ß, 12 ß-epoxy-5 a, 22 (either a or b) -spirostans in the corresponding 12 a-halogen-11 ß-oxyderivat, oxidation of this derivative to 12 a-halogen-11-keto derivative, Ring F opens to form a 12α-halogen-420 (22) -furosten-11-one-3β, 26-diol-3,26-diacylate and opening of the ring E to form a 12α-halo-allopregnane-11,20-dione-3β, 16 β-diol-3-acylate, 16 - (4-methyl-5-acyloxy) pentanoate was obtained in known Way treated with hydriodic acid or hydrobromic acid, by treatment with a reducing agent the 16 halogen atom of the 12 a-halogen-16 formed ß-bromo- or iodo-allopregnan-3ß, 17a-diol-11,20-dione-3-acylats removed and the obtained 12 a-halo-allopregnan-11,20-dione-3 f3,17 a-diol-3-acylate by treatment with saponified with an acid or base, whereupon the 21-position optionally by treatment esterified with bromine and then with an alkali salt of an organic acid and then the compound obtained with chromic acid to give the corresponding 12 a-halo-3,11-diketo-allopregnane oxidized, this with bromine and then either with collidine to form the steroid with a double bond between the 1 (2) position or .with an iodide and then with a reducing agent to form the steroid with a single bond between the 1 (2) position is dealt with.

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Steroide besitzen sowohl glucocorticoide sowie mineralocorticoide Wirksamkeit. Diese neuen Steroide können an Stelle von und auf die gleiche Weise wie Cortison oder Hydrocortison zur Behandlung von rheumatischer Arthritis und Dermatomyositis 'oder auf die gleiche Weise wie Desoxycorticosteron zur Behandlung von Addisonscher Krankheit oder Nebennierenschäden Anwendung finden. Die Dosierung für eine solche Verabreichung hängt natürlich von der relativen Wirksamkeit der Verbindung ab.The steroids obtained according to the invention have both glucocorticoids as well as mineralocorticoid effectiveness. These new steroids can be used in place of and in the same way as cortisone or hydrocortisone used to treat rheumatic Arthritis and Dermatomyositis' or in the same way as deoxycorticosterone used to treat Addison's disease or adrenal damage. The dosage for such administration will of course depend on the relative effectiveness the connection.

Zum besseren Verständnis der vorstehenden allgemeinen und der folgenden detaillierten Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen die nachstehenden, schematischen Formelbilder: in denen X Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, X' Brom oder Jod und Y' sowie Ac einen Acylrest bedeuten.For a better understanding of the above general and the following detailed description of the process according to the invention, the following schematic formulas are used: in which X is halogen, in particular chlorine or fluorine, X 'is bromine or iodine and Y' and Ac are an acyl radical.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein entsprechendes 12 a-Halogen-16 a,17 aoxido-3 ß-acyloxy-allopregnan-11,20-dion mit Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure behandelt, wodurch man die entsprechenden 12a-Halogen-16 ß-brom(oder -jod)-3 j3-acyloxy-allopregnan-17 a-ol-11,20-dion-derivate, z. B. 12 a-Chlor-16 ß-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat, erhält.To carry out the method according to the invention, a corresponding 12 a-Halogen-16 a, 17 aoxido-3 ß-acyloxy-allopregnan-11,20-dione with hydrobromic acid or hydriodic acid, whereby the corresponding 12a-halo-16 β-bromine (or iodine) -3 j3-acyloxy-allopregnan-17 a-ol-11,20-dione derivatives, e.g. B. 12 α-chloro-16 ß-bromo-allopregnan-3ß, 17 a-diol-11,20-dione-3-acetate, is obtained.

Durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. Raneynickel oder Palladium und Wasserstoff, wird sodann das 16-ständige Halogenatom abgespalten, wobei man die entsprechenden 12 a-Halogen-11-keto-3 ß-acyloxy-allopregnan-17-ol-20-onderivate, z. B. 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß, 17 a-diol-11,20-dion-3-acetat, erhält. Diese Verbindungen können dann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Perchlorsäure, oder einer Base, z. B. Kaliumcarbonat in einem niedrigeren Alkohol, zu dem entsprechenden 12 a-Halogen-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion verseift werden.By treatment with a reducing agent, e.g. B. Raneynickel or Palladium and hydrogen, then the 16-position halogen atom is split off, where the corresponding 12 a-halogen-11-keto-3 ß-acyloxy-allopregnan-17-ol-20-one derivatives, z. B. 12 a-chloro-allopregnan-3 ß, 17 a-diol-11,20-dione-3-acetate is obtained. These connections can then by treatment with an acid, e.g. B. perchloric acid, or a base, z. B. potassium carbonate in a lower alcohol, to the corresponding 12 a-halo-allopregnan-3ß, 17a-diol-11,20-dione to be saponified.

Zur Einführung der 21-ständigen Oxygruppen werden die vorstehend genannten Verbindungen durch Behandlung mit Brom in einem inerten, organischen Lösungsmittel in die entsprechenden 12 a-Halogen-21-brom-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-Verbindungen, z. B. 12a-Chlor-21-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion, übergeführt. In diesen wird das 21-ständige Bromatom dann mittels eines Alkalisalzes einer organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, durch eine Acyloxygruppe ersetzt" wobei der gebildete 21-Substituent dann ein Ester der verwendeten Säure ist und man das entsprechende 12 a-Halogen-21-acyloxy-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion, z. B.12 x-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a,21-triol-11,22-dion-21-acetat, erhält, die dann gegebenenfalls zu den freien 21-Hydroxylderivaten hydrolysiert werden können.To introduce the 21-position oxy groups, the aforementioned Compounds by treatment with bromine in an inert organic solvent into the corresponding 12 a-halo-21-bromo-allopregnan-3 ß, 17 a-diol-11,20-dione compounds, z. B. 12a-chloro-21-bromo-allopregnan-3ß, 17a-diol-11,20-dione, converted. In these the 21-position bromine atom then becomes an organic one by means of an alkali salt Acid, preferably acetic acid, replaced by an acyloxy group "where the formed 21-substituent is then an ester of the acid used and one is the corresponding 12α-halo-21-acyloxy-allopregnan-3β, 17α-diol-11,20-dione, e.g. B.12 x-chloro-allopregnan-3 ß, 17 a, 21-triol-11,22-dione-21-acetate, which is then optionally added to the free 21-hydroxyl derivatives can be hydrolyzed.

Sowohl die verfahrensgemäß herstellbaren 21-Desoxyverbindungen als auch die vorstehend genannten 21-oxy-oder-acyloxyderivate werden dann durch Behandlung mit Chromsäure zu den entsprechenden 12 a-Halogen-3,11-diketo-allopregnanen, z. B. 12 a-Chlor-allopregnan-17 a,21-diol- 3,11,20-trion-21-acetat, oxydiert.Both the 21-deoxy compounds which can be prepared according to the process as The above-mentioned 21-oxy- or -acyloxy derivatives are then also treated by treatment with chromic acid to the corresponding 12 a-halogen-3,11-diketo-allopregnanen, z. B. 12 a-chloro-allopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, oxidized.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel a) Herstellung von 12 a-Chlor-16 ß-jod-allopregnan-3 /3,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat Eine Lösung von 400 mg 12 a-Chlor-allopregnan-16 a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3 - acetat in 20 ccm Eisessig wird unter einer Kohlendioxydatmosphäre mit 3 ccm umdestillierter jodfreier 57a/oiger Jodwasserstoffsäure versetzt. Man läßt die Mischung 40 Stunden im Dunkeln stehen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit eine kleine Menge Natriumsulfit enthaltendem Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der etwa 547 mg betragende Rückstand kristallisiert leicht aus 95o/oigem Alkohol und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. Eine Analysenprobe besitzt nach Umkristallisation aus Alkohol die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 188 bis 190° C (Zersetzung); [a]23=-14'; (c=0,66 in Chloroform); ?@,äx"' -2,75 5,78, 5,85 #t.The following example explains the method according to the invention. example a) Production of 12 a-chloro-16 ß-iodine-allopregnan-3 / 3.17 a-diol-11,20-dione-3-acetate A solution of 400 mg of 12 a-chloro-allopregnan-16 a, 17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dione-3 - Acetate in 20 cc of glacial acetic acid is redistilled under a carbon dioxide atmosphere with 3 cc iodine-free 57% hydriodic acid was added. The mixture is left for 40 hours stand in the dark, diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract is made with water, sodium bicarbonate solution and again with a small amount of sodium sulfite washed containing water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue, which amounts to about 547 mg, crystallizes easily from 95% alcohol and will be used for the next stage without further purification used. An analysis sample after recrystallization from alcohol has the following Properties: melting point about 188 to 190 ° C (decomposition); [a] 23 = -14 '; (c = 0.66 in chloroform); ? @, äx "'-2.75 5.78, 5.85 #t.

Analyse für Ces H32 05 Cl (552,8): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 49,96, H 6,19 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 50,27, H 6,11 %.. Gleicherweise erhält man bei Ersatz der 12 a-Chlorverbindungdurch12 a-Fluor-allopregnan-16 a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acetat 12 a-Fluor-16 ß-jod-allopregnan-3 ß-jod-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat.Analysis for Ces H32 05 Cl (552.8): Calculated. . . . . . . . . . . . . C 49.96, H 6.19%; found . . . . . . . . . . . . . . C 50.27, H 6.11% .. Similarly, if the 12 a-chlorine compound is replaced by 12 a-fluoro-allopregnan-16, one obtains a, 17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dione-3-acetate 12 a-fluoro-16 ß-iodo-allopregnan-3 ß-iodo-allopregnan-3 β, 17 α-diol-11,20-dione-3-acetate.

b) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat (XVI) Eine Lösung von 1,0 g des wie vorstehend erhaltenen 12 a-Chlor-16 ß-jodids in 50 ccm peroxydfreiem Dioxan wird mit 8 ccm neutralem Raneynickel (technisch, pyrophor), das in 10 ccm Dioxan suspendiert ist, versetzt, und die erhaltene Suspension wird im Dunkeln 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator abzentrifugiert, und die Lösung wird mit Wasser und Chloroform verdünnt. Man trennt dann die Chloroform-Dioxan-Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Der kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus 95o/aigem Alkohol reines 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 222 bis 224° C; [a] ö =-35° (c=0,42 in Chloroform); ä=' = 2,87, 5,79, 5,82 [i (Schulter), 5,87 Analyse für Ces H,3 05 Cl (424,96): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 65,16, H 7,83 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 64,71, H 7,44 a/o. Gleicherweise erhält man bei Ersatz des 12 a-Chlor-16 a-jod-steroids durch 12 a-Fluor-16-jod-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat oder 12a-Chlor-16 ß-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat 12a-Fluor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat bzw. die entsprechende 12- a-Chlorverbindung. c) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß-17 a-diol-11,20-dion Eine Lösung von 6l0 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat in 60 com Methanol und 0,6 ccm 70o/oiger Perchlorsäure wird 2 Stunden am Rückfiuß gehalten. Dann neutralisiert man die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit Wasser und entfernt das Methanol im Vakuum. Es wird Chloroform zugesetzt, und der erhaltene Extrakt wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt der getrocknete Extrakt 12 a-Chlor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion, das nach Umkristallisation aus 95-a/aigem Alkohol die folgenden Eigenschaften besitzt: Schmelzpunkt etwa 221 bis 222° C; [a] 03= -34°; @:nä=°' = 2,96, 3,05 u (Schulter), 5,82, 5,92 u. Analyse für C21 H3104 Cl (382,92): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 65,86, H 8,16 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 65,99, H 8,26 %. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat zu der freien 3-Hydroxylverbindung hydrolysiert werden. d) Herstellung von 12 a-Chlor-21-brom-allopregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion Eine Lösung von 150 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion in 9 ccm Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,60 ccm einer Lösung von Brom in Chloroform (43,2 mg/ccm) versetzt. Zur Einleitung der Reaktion wird ein Tropfen l0o/oige HBr in Essigsäure zugegeben. Die Reaktion erfordert insgesamt 8 Minuten. Nach Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugegeben, und die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die verbliebene Bromverbindung wird aus Aceton-Hexan auskristallisiert. Reines 12 a-Chlor-21-brom-allöpregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 195 bis 196°C (Zersetzung); [a]2D3=-37' (c=0,68 in CHCIs); n@°' = 2,85, 3,06, 5,83 u. Analyse für C_1 H30 04 Cl Br (461,81): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 54,61, H 6,54 0/a; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 55,68, H 6,72 0/0. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3 (3,17a-diol-11,20-dion zu 12 a-Fluor-21-brom-allopregnan-3/3,17a-diol-11,29-dion bromiert werden.b) Conversion into 12 a-chloro-allopregnan-3 ß, 17 a-diol-11,20-dione-3-acetate (XVI) A solution of 1.0 g of the 12 a-chlorine-16 ß- obtained as above iodide in 50 cc of peroxide-free dioxane is mixed with 8 cc of neutral Raney nickel (technical, pyrophoric) suspended in 10 cc of dioxane, and the suspension obtained is shaken in the dark for 1 hour at room temperature. The catalyst is then centrifuged off and the solution is diluted with water and chloroform. The chloroform-dioxane phase is then separated off, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off in vacuo. After recrystallization from 95% alcohol, the crystalline residue gives pure 12α-chloro-allopregnan-3β, 17α-diol-11,20-dione-3-acetate with the following properties: melting point about 222 to 224 ° C .; [a] δ = -35 ° (c = 0.42 in chloroform); ä = '= 2.87, 5.79, 5.82 [i (shoulder), 5.87 Analysis for Ces H, 3 05 Cl (424.96): Calculated. . . . . . . . . . . . . C 65.16, H 7.83%; found . . . . . . . . . . . . . . C 64.71, H 7.44 a / o. Similarly, if the 12 a-chloro-16 a-iodine steroid is replaced by 12 a-fluoro-16-iodine-allopregnan-3β, 17a-diol-11,20-dione-3-acetate or 12a-chloro-16 ß-bromo-allopregnan-3ß, 17a-diol-11,20-dione-3-acetate 12a-fluoro-allopregnan-3ß, 17a-diol-11,20-dione-3-acetate or the corresponding 12-a -Chlorine compound. c) Conversion into 12 a-chloro-allopregnan-3 ß-17 a-diol-11,20-dione A solution of 6l0 mg 12 a-chloro-allopregnan-3ß, 17a-diol-11,20-dione-3- acetate in 60 com methanol and 0.6 ccm 70% perchloric acid is refluxed for 2 hours. The solution is then neutralized with sodium bicarbonate solution, diluted with water and the methanol is removed in vacuo. Chloroform is added and the extract obtained is washed with bicarbonate solution and water. After evaporation of the solvent in vacuo, the dried extract yields 12α-chloro-allopregnan-3β, 17a-diol-11,20-dione, which has the following properties after recrystallization from 95-α / aigem alcohol: melting point about 221 to 222 ° C; [α] 03 = -34 °; @: na = ° '= 2.96, 3.05 u (shoulder), 5.82, 5.92 u. Analysis for C21 H3104 Cl (382.92): Calculated. . . . . . . . . . . . . C 65.86, H 8.16%; found . . . . . . . . . . . . . . C 65.99, H 8.26%. In the same way, 12α-fluoro-allopregnan-3β, 17a-diol-11,20-dione-3-acetate can be hydrolyzed to the free 3-hydroxyl compound. d) Preparation of 12 a-chloro-21-bromo-allopregnan-3 ß, 17a-diol-11,20-dione A solution of 150 mg of 12 a-chloro-allopregnan-3 ß, 17a-diol-11.20- dione in 9 cc of chloroform is mixed with 1.60 cc of a solution of bromine in chloroform (43.2 mg / cc) at room temperature with stirring. A drop of 10% HBr in acetic acid is added to initiate the reaction. The reaction takes a total of 8 minutes. When this time has elapsed, water is added and the chloroform solution is washed with sodium bicarbonate solution until it reacts neutral. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and the remaining bromine compound is crystallized from acetone-hexane. Pure 12 a-chloro-21-bromo-allopregnan-3 ß, 17a-diol-11,20-dione has the following properties: melting point about 195 to 196 ° C (decomposition); [a] 2D3 = -37 '(c = 0.68 in CHCls); n @ ° '= 2.85, 3.06, 5.83 and analysis for C-1 H30 04 Cl Br (461.81): Calculated. . . . . . . . . . . . . C 54.61, H 6.54 0 / a; found . . . . . . . . . . . . . . C 55.68, H 6.72 0/0. In the same way, 12 a-fluoro-allopregnan-3 (3,17a-diol-11,20-dione can be brominated to 12 a-fluoro-21-bromo-allopregnan-3 / 3,17a-diol-11,29-dione will.

e) Überführung in 12 a-CWor-allopregnan-3/3,17 a-21-triol-11,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 252 mg 12a-Chlor-21-brom-allopregnan-3 13,17a-diol-11,20-dion in 16 ccm Aceton wird in der angegebenen Reihenfolge mit 0,35 ccm Eisessig, 558 mg Kaliumbicarbonat und 19 mg Natriumjodid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 17 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten, wonach man Wasser zusetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die wäßrige Suspension wird dann mit Äthylacetat versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die Äthylacetatlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der über Natriumsulfat getrocknete Athylacetatextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf .man den verbleibenden kristallinen Rückstand aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Die reine Verbindung besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 158 bis 160=; [,z]23=-17' (c=0,75 in CHC13) 2.85, 3,00, 5,75 ti (Schulter), 5,82u. Analyse für C.,1, H33 06 C1 (440,94): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 62,64, H 7,54 %; Gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 62,45, H 8,02 0/0. Gleicherweise ergibt 12 a-Fluor-21-brom-allopregnan-3 13,17a-diol-11,20 - dion-12 a-Fluor- allopregnan-3 13,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat.e) Conversion into 12 a-CWor-allopregnan-3 / 3.17 a-21-triol-11,20-dione-21-acetate A solution of 252 mg of 12a-chloro-21-bromo-allopregnan-3 13,17a -diol-11,20-dione in 16 cc of acetone is mixed with 0.35 cc of glacial acetic acid, 558 mg of potassium bicarbonate and 19 mg of sodium iodide in the order given. The resulting mixture is refluxed with stirring for 17 hours, after which water is added and the acetone is removed in vacuo. Ethyl acetate is then added to the aqueous suspension. The layers are separated and the ethyl acetate solution is washed with sodium bicarbonate solution and water. The ethyl acetate extract, dried over sodium sulfate, is evaporated to dryness in vacuo, whereupon the remaining crystalline residue is recrystallized from 95% alcohol. The pure compound has the following properties: melting point about 158 to 160 =; [, z] 23 = -17 ' (c = 0.75 in CHCl3) 2.85, 3.00, 5.75 ti (shoulder), 5.82u. Analysis for C., 1, H33 06 C1 (440.94): Calculated. . . . . . . . . . . . . C 62.64, H 7.54%; Found . . . . . . . . . . . . . . C 62.45, H 8.02 0/0. Similarly, 12 a-fluoro-21-bromo-allopregnan-3 gives 13,17a-diol-11,20 - dione-12 a-fluoro-allopregnan-3 13,17a, 21-triol-11,20-dione-21- acetate.

f) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat Einer Lösung von 236 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3,d,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat in 24 ccm reinem Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 0,67 ccm einer Lösung von 188 mg Cr 03 und 175 mg Schwefelsäure in 1 ccm Wasser zu. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 25 Minuten wird überschüssiges Cr03 mit 0,5 ccm Alkohol reduziert, und man gibt Wasser zu. Nach Abtrennung des Acetons im Vakuum wird Chloroform zugegeben, und der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung dann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Reines 12 a-Chlor-allopregnan-17cc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat besitzt nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 214 bis 216° C; [71o3 = + 4° (c - 0,83 in C H C13);= 2.93, 5,74, 5.82, 5,88 u.f) Conversion into 12 a-chloro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate A solution of 236 mg of 12 a-chloro-allopregnan-3, d, 17a, 21-triol-11,20-dione-21-acetate 0.67 in 24 cc of pure acetone is added dropwise with stirring at room temperature ccm of a solution of 188 mg Cr 03 and 175 mg sulfuric acid in 1 ccm water. To After a total reaction time of 25 minutes, excess Cr03 is mixed with 0.5 cc of alcohol reduced, and water is added. After the acetone has been separated off in vacuo, it becomes chloroform added, and the chloroform extract obtained is washed with water, sodium carbonate solution and washed again with water. The solution is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. Pure 12 a-chloro-allopregnan-17cc, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate has the following properties after recrystallization from acetone-hexane: Melting point about 214 to 216 ° C; [71o3 = + 4 ° (c - 0.83 in C H C13); = 2.93, 5.74, 5.82, 5.88 u.

Analyse für C_3 H31 O6 Cl (438,92): Berechnet ............. C 62,93, H 7,11%; gefunden .............. C 63,25, H 7,310/0. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3 #j,17(c.21-triol-11,20-dion-21-acetat zu 12 a-Fluorallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat oxydiert werden.Analysis for C_3 H31 O6 Cl (438.92): Calculated ............. C 62.93, H 7.11%; found .............. C 63.25, H 7.310 / 0. In the same way, 12 a-fluoro-allopregnan-3 # j, 17 (c.21-triol-11,20-dione-21-acetate to 12 a-fluoroallopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate are oxidized.

g) Überführung in 12 a-Chlor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a,21-diol-3-11,20-trion-21-acetat Zu einer Lösung von 200 mg 12 a-Chlor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 13 com Eisessig fügt man bei Raumtemperatur unter Rühren 3,35 ccm einer Lösung von Brom in Eisessig (45,4 mg/ccm) zu. Zur Einleitung der Reaktion gibt man wenige Tropfen 10%igen Bromwasserstoff in Essigsäure zu. Die Bromierung ist nach 3 Stunden beendet, worauf man die Mischung in Chloroform und Wasser aufnimmt und den erhaltenen Chloroformextrakt mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne dampft. Der Rückstand kristallisiert leicht aus Aceton-Hexan aus und ergibt das reine Dibromid mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 179 bis 181° C (Zersetzung); [x] ö4 =+ 1,5° (c = 1,26 in CHC13).g) Conversion into 12 a-chloro-2 a, 4 a-dibromo-allopregnan-17 a, 21-diol-3-11,20-trione-21-acetate To a solution of 200 mg 12 a-chloro-allopregnan 17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate in 13 com glacial acetic acid is added at room temperature with stirring to 3.35 cc of a solution of bromine in glacial acetic acid (45.4 mg / cc). To initiate the reaction, a few drops of 10% strength hydrogen bromide in acetic acid are added. The bromination is complete after 3 hours, whereupon the mixture is taken up in chloroform and water and the chloroform extract obtained is washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue crystallizes out easily from acetone-hexane and gives the pure dibromide with the following properties: melting point about 179 to 181 ° C. (decomposition); [x] δ4 = + 1.5 ° (c = 1.26 in CHCl3).

In gleicher Weise erhält man aus 12 a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 12x-CWor-alIopregnan-1.7 a-ol-3,11,20-trion und 12 a-Fluor-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion die entsprechenden 2 a,4 a-Dibromderivate. h) Überführung in 12 a-Chlorcortison-21-acetat 1. 12 a-Chlor-2 a-iodcortison-21-acetat Eine Lösung von 90 mg des nach dem vorhergehenden Verfahrensabschnitt erhaltenen Dibromids und 240 mg Natriumjodid in 5 ccm Aceton wird 18,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt, und das Aceton wird im Vakuum entfernt. Man extrahiert die erhaltene Suspension mit Chloroform und wäscht die Chloroformlösung mit eine Spur Natriumsulfit enthaltendem Wasser. Nach Eindampfung des über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakts im Vakuum verbleibt das 2-Jodid als kristalliner Rückstand, der nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei etwa 166 bis 167° C unter Zersetzung schmilzt; 2 240 mu (e=14 000). Das Jodid wird ohne Umkristallisation weiterverwendet.In the same way, from 12 a-fluoro-allopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, 12x-CWor-allopregnan-1.7 a-ol-3,11,20-trione and 12 a-fluoro-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trione the corresponding 2 a, 4 a-dibromo derivatives. h) Conversion into 12 a-chlorocortisone-21-acetate 1. 12 a-chloro-2 a-iodocortisone-21-acetate A solution of 90 mg of the after the preceding Process section obtained dibromide and 240 mg of sodium iodide in 5 cc of acetone is refluxed for 18.5 hours. The reaction mixture is then mixed with water diluted and the acetone is removed in vacuo. The suspension obtained is extracted with chloroform and wash the chloroform solution with a trace of sodium sulfite containing it Water. After evaporation of the chloroform extract dried over sodium sulfate In the vacuum, the 2-iodide remains as a crystalline residue after recrystallization from acetone-hexane melts at about 166 to 167 ° C with decomposition; 2 240 mu (e = 14 000). The iodide is used further without recrystallization.

In gleicher Weise können 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,12 a-Chlor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3.11,20-trion und 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3,11,20-trion in 12 a-Fluor-2 a-iodcortison-21-acetat bzw. 12 a-Chlor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron bzw. 12 a-Fluor-2 a-iod-17 a-oxy-11-keto-progesteron übergeführt werden. 2. 12 a-Chlorcortison-21-acetat Eine Lösung von 50 mg des vorstehend erhaltenen 12 a-Chlor-2 a-jodids in 3 ccm Aceton wird unter Stickstoff mit 0,6 ccm einer wäßrigen Chromchloridlösung (hergestellt aus 5 g Chromchlorid in 20 ccm Wasser) versetzt. Man läßt die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen, worauf man Wasser und Chloroform zugibt. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Produkt kristallisiert leicht aus und ergibt nach Umkristallisation aus 95%igem Alkohol reines 12a-Chlorcortisonacetat, Schmelzpunkt etwa 185° C, @n,@z`@""= 236 mit (E = 14 000). Der erhaltene Stoff enthält etwas 12 a-Chlor-allopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, was der niedrige Extinktionkoeffizient anzeigt. Er wird daher chromatographisch an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd (1 g) auf folgende Weise gereinigt: Der Stoff wird in 3 ccm Benzol und 3 ccm Hexan gelöst, auf die Säule aufgegossen und zuerst mit 300 ccm Benzol zur Entfernung von Verunreinigungen eluiert. Die anschließende Fluierung mit 5 % Chloroform enthaltendem Benzol ergibt reines 12 a-Chlorcortisonacetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 195 bis 196°C; [a]2"3=+82' (c=1,03 in CHC13);A"2'3oH= 236 m#t (a=16800); u. A@'a"`=2,84, 2,96 bis 3,0i,'5,72,5,79,5,88,6,02,6,20 Analyse für C23 H29 00 CI (436,91): Berechnet .... C 63,22, H 6,69, Cl 8,11%; gefunden .... C 63,18, H 6,84, Cl 8,06 0/a. In gleicher Weise kann aus 12 a-Fluor-2 a-iodcortison-21-acetat, 12 a-Chlor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron und 12 a-Fluor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron unter Erzielung von 12 a-Fluorcortison-21-acetat bzw. 12 a-Chlor-17 a-oxy-11-ketoprogesteron bzw. 12 a-Fluor-17 a-oxy-11-ketoprogesteron Iodwasserstoff abgespalten werden.In the same way, 12 a-fluoro-2 a, 4 a-dibromallopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, 12 a-chloro-2 a, 4 a-dibromo-allopregnan -17 a-ol-3.11,20-trione and 12 a-fluoro-2 a, 4 a-dibromo-allopregnan-17 a-ol-3,11,20-trione in 12 a-fluoro-2 a-iodocortisone- 21-acetate or 12 a-chloro-2 a-iodo-17 a-oxy-11-ketoprogesterone or 12 a-fluoro-2 a-iodo-17 a-oxy-11-keto-progesterone can be converted. 2. 12 α-chlorocortisone-21-acetate A solution of 50 mg of the 12 α-chloro-2 α-iodide obtained above in 3 cc of acetone is mixed with 0.6 cc of an aqueous chromium chloride solution (prepared from 5 g of chromium chloride in 20 ccm of water). The mixture is allowed to stand for 10 minutes at room temperature, after which water and chloroform are added. The chloroform extract obtained is washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining product crystallizes out easily and after recrystallization from 95% alcohol gives pure 12a-chlorocortisone acetate, melting point about 185 ° C, @ n, @ z` @ "" = 236 with (E = 14,000). The substance obtained contains some 12 a-chloro-allopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, which is indicated by the low extinction coefficient. It is therefore purified by chromatography on acid-washed aluminum oxide (1 g) as follows: The substance is dissolved in 3 cc of benzene and 3 cc of hexane, poured onto the column and first eluted with 300 cc of benzene to remove impurities. The subsequent fluoration with benzene containing 5% chloroform gives pure 12 α-chlorocortisone acetate with the following properties: melting point about 195 to 196 ° C .; [a] 2 "3 = + 82 '(c = 1.03 in CHCl3); A"2'3oH = 236 m # t (a = 16800); u. A @ 'a "" = 2.84, 2.96 to 3.0i,' 5 , 72,5,79,5,88,6,02,6,20 analysis for C23 H29 00 CI (436, 91): Calculated .... C 63.22, H 6.69, Cl 8.11%; found .... C 63.18, H 6.84, Cl 8.06 0 / a. In the same way can be made from 12 a-fluoro-2 a-iodocortisone-21-acetate, 12 a-chloro-2 a-iodine-17 a-oxy-11-ketoprogesterone and 12 a-fluoro-2 a-iodine-17 a-oxy- 11-ketoprogesterone to obtain 12 a-fluorocortisone-21-acetate or 12 a-chloro-17 a-oxy-11-ketoprogesterone or 12 a-fluoro-17 a-oxy-11-ketoprogesterone hydrogen iodide are split off.

i) überführung in 12 a-Chlor-1,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat Eine Lösung von 500 mg 12 a-Chlor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion in 5 ccm Kollidin wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten, und die gebildete Mischung wird mit Chloroform und verdünnter Salzsäure verdünnt. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Salzsäure, bis er frei von Kollidin ist, und dann mit Wasser extrahiert. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, in 2 ccm Chloroform und 8 ccm Benzol gelöst, und die gebildete Lösung wird an 8 g mit Schwefelsäure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird zuerst mit 400 ccm einer 1:1-Mischung von Benzol und Chloroform zur Entfernung von Verunreinigungen und dann mit 400 ccm Chloroform eluiert. Das letztere Lösungsmittel eluiert das gewünschte 1-Dehydro-12 a-chlorcortisonacetat, das in reiner Form durch Kristallisation aus 950%igem Alkohol erhalten wird.i) Conversion into 12 a-chloro-1,4-pregnadiene-17 a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate A solution of 500 mg of 12 a-chloro-2 a, 4 a-dibromallopregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trione in 5 cc of collidine is refluxed for 45 minutes, and the mixture formed is diluted with chloroform and dilute hydrochloric acid. The obtained chloroform extract is extracted with hydrochloric acid until free of collidine and then extracted with water. The extract, dried over sodium sulfate, is evaporated in vacuo, in 2 ccm Chloroform and 8 cc of benzene are dissolved, and the resulting solution is added to 8 g with sulfuric acid washed aluminum oxide chromatographed. The column is first one with 400 ccm 1: 1 mixture of benzene and chloroform to remove impurities and then eluted with 400 cc of chloroform. The latter solvent elutes the desired one 1-Dehydro-12 a-chlorocortisone acetate, which is obtained in pure form by crystallization 950% alcohol is obtained.

In gleicher Weise können 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,12 a-Chlor-2a,4a-dibrom-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion und 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3,11,20-trion in 12a-Fluor-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat bzw. 12a-Chlor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion bzw. 12a-Fluor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion übergeführt werden.In the same way, 12 a-fluoro-2 a, 4 a-dibromallopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, 12 a-chloro-2a, 4a-dibromo-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trione and 12 a-fluoro-2 a, 4 a-dibromo-allopregnan-17 a-ol-3,11,20-trione in 12a-fluoro-1,4-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate and 12a-chloro-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trione and 12a-fluoro-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trione, respectively be transferred.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of physiologically active steroids of the general formula X that a corresponding 12 a-halo-allopregnan-16 a, 17aoxido-3 may be wherein the 1 (2) position is saturated or double bonded, an a-permanent halogen atom, and Y is hydrogen or an acyloxy group, characterized in that ß -ol-11,20-dione-3-acylate, which is obtained by converting a 3 ß-acyloxy-11 ß, 12 ß-epoxy-5 a, 22- (either-a or-b) -spirostane into the corresponding 12 a- Halogen-11 ß-oxyderivat, oxidation of this derivative to the 12 a-halogen-11-ketoderivat, opening of the ring F to form a 12 a-halogen-.d 20 (22) -furosten-11-one-3 ß, 26- diol-3,26-diacylate and opening of the ring E to form a 12α-halo-allopregnan-11,20-dione-3β, 16β-diol-3-acylate-16- (4-methyl-5-acyloxy) -pentanoate was obtained, treated in a known manner with hydriodic acid or hydrobromic acid, by treatment with a reducing agent, the 16-position halogen atom of the 12α-halogen-16β-bromo- or -iodo-allopregnan-3β, 17α-diol-11.20 -dione-3-acylates removed and obtained e 12a-halo-allopregnan-11,20-dione-3ß, 17adiol-3-acylate saponified by treatment with an acid or base, whereupon the 21-position is esterified, optionally by treatment with bromine and then with an alkali salt of an organic acid and then the compound obtained is oxidized with chromic acid to the corresponding 12a-halogen-3,11-diketo-allopregnane, this with bromine and then either with collidine to form the steroid with a double bond between the 1 (2) position or with an iodide and then treated with a reducing agent to form the steroid with a single bond between the 1 (2) position.