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Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen und insbesondere einer neuen Gruppe von Steroidverbindungen, welche die 3-Enoläther von 2-Formyl-3-oxo-5α-steroiden umfassen.
Ziel der Erfindung ist es, ein neues und leistungsfähiges Verfahren für die Einführung eines Kohlenstoffatoms an der der 3-Ketogruppe des Steroidmoleküls benachbarten 2-Methylengruppe zu schaffen, wobei eine neue Reihe von Verbindungen erhalten wird, die wertvolle biologische Eigenschaften haben oder als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften geeignet sind. Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren 2-Formylderivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II zeigen bemerkenswerte claudogene Eigenschaften (V. Petrow, J. Pharm. Pharmacol, 12, [1960] S. 704), die diesen Verbindungen z. B. auf dem Gebiete
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sondere die 19-Norderivate derselben haben claudogene Eigenschaften.
Sie besitzen auch ovulationshemmende Wirkung. Die 2-Formylgruppe in den Formylderivaten der allgemeinen Formel II kann ausserdem in eine Methylgruppe umgewandelt werden oder kann mit aromatischen Aminen oder mit andern Carbonylreagenzien kondensiert werden, wobei Derivate erhalten werden, die auf dem Gebiete der Steroidtechnologie von Wert sind. Ferner können die 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II mit solchen Reagenzien wieHydrazin oderSemicarbazid kondensiert werden, wobei Pyrazolderivate, die eine Struktur der allgemeinen Formel III :
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enthalten, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, erhalten werden, während mit Hydroxylamin Oxazolderivate entstehen, die eine Struktur der allgemeinen Formel IV enthalten
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Verbindungen vom Typus der allgemeinen Formel III und IV sind für ihre wertvollen anabolischen
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enthalten, worin R2 die nachstehend angegebene Bedeutung hat und Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Diese Verbindungen können acyliert, halogeniert, oxydiert und hydriert werden.
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welche eine Struktur der allgemeinen Formel II :
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enthalten, worin RO-Alkyl, 0-Hydroxyalkyl, O-Cycloalkyl oder 0-Aralkyl und Rl Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch, dass man einen entsprechenden 3-Enoläther, der sich von einem 3-Oxo- - 50 : -steroid, das im Ring A gesättigt ist und eine Struktur der allgemeinen Formel I :
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enthält, worin R2 und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit dem Vilsmeierreagens behandelt und anschliessend hydrolysiert.
Nach der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3 -Enoläthern der 2 -Formyl- - 3 -oxo -5 a -steroide, welche eine Struktur der allgemeinen Formel II enthalten, zur Verfügung gestellt ; dieses Verfahrens besteht darin, dass man eine 3, 3-Dialkoxy-5a-steroid, welches im Ring A gesättigt ist und die allgemeine Formel VI :
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enthält, mit nicht weniger als 2 Moläquivalenten des Vilsmeierreagens behandelt und anschliessend hydrolysiert.
Das Vilsmeierreagens (s. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auf., Band 7
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wendung im Rahmen der Erfindung auf von 3- Oxo-5a-steroiden abgeleitete 3-Enoläther, die im Ring A gesättigt sind, stellt eine neue, wichtige, sehr überraschende und spezifische Entwicklung der Technik dar.
Das Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss der Erfindung bilden die 3-Enoläther von im Ring A gesättigten 3-0xo-5a-steroiden, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten. Diese 3-Enol- äther können durch an sich bekannte Methoden erhalten werden oder sie können, wie nachstehend beschrieben, in situ hergestellt und verwendet werden. So können die 3-Enoläther unter anderem durch Methoden hergestellt werden, wie z.
B. : a) Umwandlung von im Ring A gesättigten 3-0xo-5a-steroiden in 3, 3-Dialkoxyderivate, welche die Partialformel VI enthalten, und anschliessende Entfernung von AlkOH durch Pyrolyse oder andere an sich bekannte Methoden, wobei die 3-Enoläther der allgemeinen Formel I erhalten werden ; b) Behandlung von eine Struktur der Partialformel VI enthaltenden 3, 3-Dialkoxyderivaten mit dem Vilsmeierreagens, wobei die entsprechenden 3-Enoläther, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, erhalten werden.
Solche Enoläther brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeierreagens formyliert werden, wobei die Formylderivate der allgemeinen Formel II entstehen ; c) Behandlung eines 3, 3-Alkylendioxyderivats, das eine Struktur der Teilformel VII :
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enthält, mit dem Vilsmeierreagens, wobei der entsprechende O-Hydroxyalkylenoläther, enthaltend eine Struktur der allgemeinen Formel I, worin R 0-Hydroxyalkyl bedeutet, erhalten wird.
Solche Enoläther brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeierreagens formyliert werden, um das Formylderivat, welches eine Struktur der allgemeinen Formel II enthält, worin R 0-Hydroxyalkyl bedeutet, zu erhalten ;
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enthalten, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden, worauf eine katalytische
Hydrierung der 3, 5-Dien-3-enoläther, welche die Partialformel VIII enthalten, anschliesst, wobei die
3-Enoläther der im Ring A gesättigten 5 -Steroide, welche die allgemeine Formel I enthalten, erhalten ! werden.
Unter Vilsmeierreagens wird im allgemeinen ein Reaktionsteilnehmer verstanden, der aus einem formylierten, sekundären Amin und einem Säurehalogenid gebildet ist, wobei das Säurehalogenid aus der
Gruppe jener Säurehalogenide ausgewählt wird, die leicht einem nucleophilen Ersatz eines Halogenions bei der Behandlung mit dem N-Formylderivat eines sekundären Amins unterliegen (s. Bosshard und
Zollinger, Helv. Chim. Acta, Bd42, [1959], S. 1659).
Verschiedene Formamide, wie Dimethylformamid, Methyläthylformamid, Diäthylformamid, Me- thylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin und Formylmorpholin, können angewendet werden. Als Formamid wird Dimethylformamid besonders bevorzugt.
Ferner können Phosphoroxychlorid und Phosgen, andere saure Reagenzien, wie Phosphoroxybromid und Phosphorpentachlorid, verwendet werden. Thionylchlorid, Oxalylchlorid. ähnl. Säurehalogenide können ebenfalls Verwendung finden. Phosgen wird als Reagens besonders bevorzugt.
Bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 2-Formylderivate. Ketalische Derivate, wie solche der For- meln VI und VII werden als Ausgangsmaterialien bevorzugt, da sie im allgemeinen leichter zugänglich sind
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meierreagens überführt werden. Bei Anwendung derselben als Ausgangsmaterial wird es selbstverständlich notwendig sein, 2 Moläquivalente des Vilsmeierreagens zu verwenden. Wenn -Enoläther, wie solche der allgemeinen Formel I, als Ausgangsmaterialien angewendet werden, wird es jedoch im allgemeinen notwendig sein, 41 Moläquivalent des Vilsmeierreagens einzusetzen.
Die folgenden Versuchsbedingungen werden zur Umwandlung der A-Enoläther, z. B. solche der allgemeinen Formel I, in die 2-Formylderivate bevorzugt angewendet. Wenn ketalische Derivate, wie solche der allgemeinen Formeln VI und VII, angewendet werden, wird die Menge an Phosgen entsprechend auf 42 Moläquivalente erhöht werden.
Phosgen (im allgemeinen etwa 1 Mol), entweder direkt oder in Lösung in einem wasserfreien, nichthydroxylischen organischen Lösungsmittel, das Dioxan oder vorzugsweise ein halogeniertes Kohlenwasser- stofflösungsmittel, wie Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylendichlorid sein kann, kann bei 00C zu einer Lösung von Dimethylformamid, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten chlorierten Kohlenwasserstoffe oder in Dioxan, zugesetzt werden, wobei die Bildung des Vilsmeierreagens erfolgt. Es wird bevorzugt, in diesem Stadium ein von überschüssigem Phosgen freies Reagens zu erhalten, indem gewährleistet wird, dass nicht weniger als eine äquivalente Menge von Dimethylformamid vorliegt und dass es unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt wird.
Der Steoridäther wird entweder in Lösung (vorzugsweise in einem der vorstehend genannten halogenierten Lösungsmittel oder in Dioxan) oder in fein gepulvertem Zustand bei 00C dem Vilsmeierreagens zugesetzt. Die Mischung wird vorzugsweise gerührt, wobei für Feuchtigkeitsausschluss gesorgt wird, und die Reaktion wird spontan ablaufen gelassen, wobei eine Dunkelfärbung der Lösung eintritt und die Temperatur der Mischung ansteigt. Im allgemeinen wird beim Arbeiten mit kleinen Materialansätzen eine Kühlung von aussen nicht notwendig sein ; eine solche Kühlung kann jedoch zweckmässig werden, wenn die Umsetzung in grösserem Massstabe vorgenommen wird. Im allgemeinen wird die Reaktion nach 1 - 3 h beendet sein.
Die Mischung wird dann zur Zersetzung des Komplexes in wässerige methanolische Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt wird aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert.
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Ianwendbar :
Hydroxylgruppen.
Das Vilsmeierreagens ist dafür bekannt, dass es freie Hydroxylgruppen formyliert oder durch Halogen ersetzt (s. Houben Weyl, 1. c.). Es kann daher vorteilhaft sein, Hydroxylgruppen durch Acylierung zu
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a -substituierten 178-Hydroxyderivaten17a-Alkyl α-Alkyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3 one (worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält).
17 (x-Alkinyl-17ss-hydroxy-5 < x-androstan-3-one (worin die Alkinylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält).
5cx-Pregnan-3, 20-dion und dessen 6-und 16-Methylderivate und die 11-Oxo-, 11-Hydroxy-und 9 (11)-Dehydroderivate davon.
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(X-Acetoxy-5a-pregnan-3, 20-dion17α-Acetoxy-21-fluor-5α-pregnan-3,20-dion und die 6-und 16-Methyl-und 16-Methylenderivate sowie die 11-Oxo-, l1-Hydroxy- und 9 (11) -Dehydroderivate davon.
5cx-Dihydrocortison und Hydrocortison und die 6-Methyl-, 16-Methyl-, 16-Methylen-, 16cx-Hydroxyderivate davon.
16α,17α-Isopropylidendioxy-5α-pregnan-3,20- dion und das 6-Methylderivat sowie die 11-Oxo-, 11-Hydroxy-und 9 (ll)-Dehydroderivate davon.
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(11) -Dehydroderivatedroxy- und 9(11)-Dehydroderivate davon.
5 -Dihydrotestololacton.
3-Oxo-5 --pregn-17-ensäure (Ester) und das 6-Methylderivat sowie die 11-Oxo-, ll-Hydroxy- und 9 (11) -Dehydroderivate davon.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird anschliessend an Hand von Beispielen erläutert.
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handlung mit einer Spur Oxalsäure enthaltendem Methanol] in 100 ml trockenem Äthylendichlorid, das eine Spur Pyridin enthält, wird bei 00C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 3, 3 ml Dimethylformamid und 1, 9 g Phosgen in 30 ml trockenem Äthylendichlorid und Erwärmenlassen der Mischung innerhalb von 3 h auf Zimmertemperatur hergestellt worden ist. Eine Lösung von 7,5 g Natriumacetat in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser wird zugesetzt und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt, worauf die Mischung in Wasser gegossen, gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet wird.
Der Auszug ergibt einen gummiartigen Rückstand, der aus Dichlormethan/Methanol
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in Dioxan)], das entweder durch Pyrolyse von 17α-Acetoxy-3,3-dimethoxy-5α-pregnan-20-on oder durch katalytische Hydrierung von 17α-Acetoxy-3-methoxy-pregna-3,5-dien-20-on erhalten worden ist, wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der halben Menge Phosgen behandelt,
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Eine Lösung von 1 g 17a-Methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on [Rusicka, Meister und Prelog, Helv.
Chim. Acta, 30, [1947], S. 867] und 1 g Selendioxyd in 80 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 1 h erhitzt, abgekühlt und mit einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol versetzt. Es werden 500 ml Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird ; man erhält 3, 3- Dimethoxy-17 a -methyl-5 a-androstan-1 7ss-ol in Plättchen mit
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Pyridin wird unter Rückflusskühlung 3 h gekocht und in 250 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne filtriert, worauf man das Lösungsmittel eindampft.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Methanol (das eine Spur Pyridin enthält) erhält man 17ss-Acetoxy-3, 3-dimethoxy- - 17a-methyl-5a-androstan in Plättchen mit dem F. 114-116 C, [a] = +7 (c = 0,62, in Chloro- form).
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren in eine eisgekühlte Suspension des Vilsmeierreagens eingetragen (das durch Zugabe von 7 ml einer 100/0igen (Gew. ; Vol.) Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1, 2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Produktes aus wässerigem Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy- -17α-methyl-5-α-androst-2-en- als Nadeln mit dem F. 182-183 C, [ (x] = +950 (c = 0, 82, in Chloroform), v Nujol = 1730, 1650 und 1610 cm-. max.
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Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer gekühlten Suspension eines aus 5 g Phosgen und 5 g Dimethylformamid in 75 ml trockenem Äthylendichlorid hergestellten Komplexes gegeben, worauf man die Mischung innerhalb von 4 h auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. Es wird eine Lösung von 10 g Natriumacetat in 75 ml Methanol zugegeben und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Steroid in Äther extrahiert.
Nach Eindampfen des mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extraktes bleibt ein Rückstand zurück, der aus Dichlormethan/Methanol
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gekühlten Suspension des Vilsmeierreagens hergestellt aus Lösungen von 1, 5 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid und Phosgen in Äthylendichlorid zig 10 ml)] zugesetzt. Die Mischung wird 1 h gerührt und 16 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf mit methanolischer wässeriger Natriumacetatlösung hydrolysiert wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther als blassgelber Festkörper isoliert.
Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-3- (2'-formoxyäthoxy)-2-formylandrost-2-en als Prismen mit dem F. 200- 201 C, [a] = +810 (c = 0, 89, in Chloroform),
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y Nujol 1720, 1645Eine Lösung von 4, 2 g der vorstehend genannten Verbindung und 500 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, abgekühlt und mit 5 ml Pyridin versetzt. Die Mischung wird in 500 ml Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man 17ss-Acetoxy-3, 3-dimethoxy-
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des Vilsmeierreagens (hergestellt durch Zugabe von 5, 5ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid) hergestellt und die Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Mischung wird mit wässerigem methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus wässerigem Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-2-formyl-
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Eine Lösung von 5 g 21 - Acetoxy-17α-hydroxy-5α-pregna-3,20-dion (Rosenkranz und Pataki, USA-Patentschrift Nr. 2,596, 562) und 200 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 3 h gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit Pyridin behandelt und in 11 Wasser gegossen, worauf
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(hergestellt durch Zugabe in 7 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1, 2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid) gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man
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Winters und Testa, Experientia 17. [1961] S. 448) und 200 mg Oxalsäure und 100 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 2 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 1 l Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy- -3,3-dimethoxy-16ss-methyl-5α-pregna-11,20-dion erhält.
3 g der vorstehend genannten Verbindung werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension eines Vilsmeierreagens gegeben (das durch Zugabe von 21 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 3, 6 g Dimethylformamid in 30 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem
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1650 und 1610 cm-1.
Beispiel 9 : Herstellung von 2-Formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-16α-methyl-5α-pregn-2-en-
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Meystre, Ueberwasser, Wieland, Anner und Wettstein, Helv.Chim.Acta, 42, [1959], 5. 2043) und 100mg Oxalsäure in 40 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt, gekühlt und mit 3 ml Pyridin behandelt. Die Mischung wird in 500 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und
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Eine Lösung von 500 mg der vorstehend genannten Dimethoxyverbindung in 5 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens gegeben (hergestellt durch Zugabe von 3,5 ml einer 10'eigen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 0,6 ml Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid) und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt.
Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 2-Formyl-170 : -hy-
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Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 2,5 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3,3-dimethoxy-16α-methyl-5α-pregn- -9 (11)-en-20-on erhält.
1, 5 g der vorstehend genannten Verbindung werden zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens (das durch Zugabe von 10,5 ml einer l Öligen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,8 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) unter Rühren gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1, 5h gerührt. Die Mischung wird mit wässeriger
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miyl-17 a -hydroxy-3-methoxy--16 a -me-1610 cm' erhält.
Beispiel 11 : Herstellung von 17ss-Actoxy-2-formyl-3-methoxy-16ss-methyl-5α-androst-2-en.
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Eine Lösung von 10 g 178-Acetoxy-168-methyl-5a-androstan-3-on (Ruggieri, Ferrari und Gandolgi, Gazz. Chim. Ital. 91, [1961], S. 686) und 250 mg Oxalsäure in 150 ml Methanol wird unter Rückfluss-
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Eine Lösung von 5 g der vorstehend genannten Verbindung in 50 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens (das durch Zugabe von 35 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 6 ml Dimethylformamid in 50 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) zugesetzt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt.
Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktion-
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1610 cm-1.
Beispiel 12 : Herstellung von 17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17α-methyl-19-nor-5α-an- drost -2 -en.
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Eine Lösung von 5 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-19-nor-5α-androstan-3-on (Bowers, Ringold und Dorfinan, J. Amer. Chem. Soc., 79, [1957], S.4557) in 50 ml Essigsäureanhdrid und 50 ml Pyridin wird unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation erhält man 17ss-Acetoxy-17α-methyl-19-nor-5α-an-
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y : = 1735, 1710 cm-.Eine Lösung von 2, 9g der vorstehend genannten Verbindung und 100 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 3 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man
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3-dimethoxy-17a-methyl-19-nor-5a-androstan,1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des
Vilsmeierreagens (das durch Zugabe von 7 ml einer l Obigen Phosgenlosung zu einer Lösung von 1,2 ml
Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) zugegeben und die Mischung wird bei
Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung i hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes
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erhältman17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-19-nor-5ct-androst-2-en, (E = 12900),y = 1735,1650, 1610 cm-. max.
Beispiel 13: Herstellung von 17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dimethyl-5a-androst- - 2-en.
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Eine Lösung von 5,6 g 6α,17α-Dimethyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on (USA-Patentschrift Nr. 2,936, 312) in 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt. Die Mischung wird
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Eine Lösung von 4 g der vorstehend genannten Verbindung und 150 mg Oxalsäure in 60 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 3 h erhitzt und dann abgekühlt, worauf die Mischung mit 4 ml Pyridin behandelt wird. Die Mischung wird in 600 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 17ss-Acetoxy-3,3-dimethoxy-6α,17α-di- Nujol methyl-5a -androstan, y = 1735 cm. max.
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens (das durch Zusatz von 7 ml einer lOigen Lösung von 1, 2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid erhalten worden war) gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 17ss-Acet-
C H OH
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oxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dlmethyl-5a-androst-2-en, À Z 5 = 279mll (E =10 g 17ss-Acetoxy-3,3-dimethoxy-5α-androstan F. = 143 - 1440C (hergestellt aus dem entsprechenden 3-Keton durch Behandlung mit Methanol, das eine Spur Oxalsäure enthält) werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens gegeben (das durch Zusatz von 70 ml einer l Obigen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 15 ml Dimethylformamid in 75 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 70 min gerührt ; sie wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Methanol-Methylenchlorid erhält man 17ss-Acetoxy-
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- 2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-en mIt dem F. 210 - 2140C, À 2 5 = 279 m/-l (e : = 13800).claudogene Aktivität.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 2-Formyl-3-oxo-5α-steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, 5α-Pregnan-, 5α,19-Norpregnan-, Cholestan-, Spirostan-, Ergostan-undStigmastanreihe, die in den Ringen A und B des Steroidnukleus die Struktur
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Steroidnukleus die Struktur
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hat, worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem Vilsmeierreagens umsetzt und anschliessend eine Hydrolyse vornimmt.
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Process for the preparation of 3-enol ethers
The invention relates to a process for the preparation of organic compounds, and more particularly to a new group of steroid compounds comprising the 3-enol ethers of 2-formyl-3-oxo-5α-steroids.
The aim of the invention is to provide a new and powerful method for the introduction of a carbon atom on the 2-methylene group adjacent to the 3-keto group of the steroid molecule, whereby a new series of compounds is obtained which have valuable biological properties or as intermediates for the Production of such compounds with valuable biological properties are suitable. Some of the 2-formyl derivatives of the general formula II given below, which can be prepared by the process according to the invention, show remarkable claudogenic properties (V. Petrow, J. Pharm. Pharmacol, 12, [1960] p. 704), which these compounds e.g. B. in the field
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The 19-northern derivatives of these in particular have claudogenic properties.
They also have an anti-ovulation effect. The 2-formyl group in the formyl derivatives of the general formula II can also be converted into a methyl group or can be condensed with aromatic amines or with other carbonyl reagents, whereby derivatives are obtained which are of value in the field of steroid technology. Furthermore, the 2-formyl derivatives of the general formula II can be condensed with such reagents as hydrazine or semicarbazide, pyrazole derivatives having a structure of the general formula III:
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contain, in which R is hydrogen or methyl, are obtained, while with hydroxylamine oxazole derivatives are formed which contain a structure of the general formula IV
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wherein R is hydrogen or methyl.
Compounds of the type of general formula III and IV are valuable for their anabolic properties
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contain, in which R2 has the meaning given below and Rl is hydrogen or methyl.
These compounds can be acylated, halogenated, oxidized and hydrogenated.
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which has a structure of the general formula II:
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contain, in which RO-alkyl, 0-hydroxyalkyl, O-cycloalkyl or 0-aralkyl and Rl are hydrogen or methyl, by using a corresponding 3-enol ether, which is different from a 3-oxo - 50: steroid, the is saturated in ring A and has a structure of the general formula I:
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contains, wherein R2 and R1 have the meaning given above, treated with the Vilsmeier reagent and then hydrolyzed.
According to the invention, a process for the preparation of 3-enol ethers of the 2 -formyl- 3 -oxo -5 a -steroids, which contain a structure of the general formula II, is provided; This procedure consists in that one 3, 3-dialkoxy-5a-steroid, which is saturated in ring A and the general formula VI:
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contains, treated with not less than 2 molar equivalents of the Vilsmeier reagent and then hydrolyzed.
The Vilsmeier reagent (see e.g. Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th ed., Volume 7
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Application in the context of the invention to 3-enol ethers derived from 3-oxo-5a-steroids, which are saturated in ring A, represents a new, important, very surprising and specific development in technology.
The starting material for the process according to the invention is formed by the 3-enol ethers of 3-oxo-5a-steroids which are saturated in ring A and which contain a structure of the general formula I. These 3-enol ethers can be obtained by methods known per se or, as described below, they can be prepared and used in situ. For example, the 3-enol ethers can be produced by methods such as, for.
B.: a) Conversion of 3-0xo-5a-steroids saturated in ring A into 3, 3-dialkoxy derivatives, which contain the partial formula VI, and subsequent removal of AlkOH by pyrolysis or other methods known per se, the 3-enol ethers of the general formula I are obtained; b) Treatment of 3,3-dialkoxy derivatives containing a structure of partial formula VI with the Vilsmeier reagent, the corresponding 3-enol ethers containing a structure of general formula I being obtained.
Such enol ethers do not need to be isolated, but can be formylated in situ with a further amount of the Vilsmeier reagent, the formyl derivatives of the general formula II being formed; c) Treatment of a 3, 3-alkylenedioxy derivative which has a structure of the sub-formula VII:
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contains, with the Vilsmeier reagent, the corresponding O-hydroxyalkylenol ether containing a structure of the general formula I in which R is 0-hydroxyalkyl, is obtained.
Such enol ethers do not need to be isolated, but can be formylated in situ with a further amount of the Vilsmeier reagent in order to obtain the formyl derivative which contains a structure of the general formula II in which R is 0-hydroxyalkyl;
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contain, in which R2 has the meaning given above, are obtained, whereupon a catalytic
Hydrogenation of the 3, 5-diene-3-enol ethers, which contain the partial formula VIII, follows, the
3-enol ethers of the 5 -steroids saturated in ring A, which contain the general formula I! will.
Vilsmeier reagent is generally understood to mean a reactant which is formed from a formylated, secondary amine and an acid halide, the acid halide from the
Group of those acid halides is selected which are easily subject to nucleophilic replacement of a halogen ion on treatment with the N-formyl derivative of a secondary amine (see Bosshard and
Zollinger, Helv. Chim. Acta, Vol. 42, [1959], p. 1659).
Various formamides such as dimethylformamide, methylethylformamide, diethylformamide, methylphenylformamide, ethylphenylformamide, formylpiperidine and formylmorpholine can be used. Dimethylformamide is particularly preferred as the formamide.
Further, phosphorus oxychloride and phosgene, other acidic reagents such as phosphorus oxybromide and phosphorus pentachloride can be used. Thionyl chloride, oxalyl chloride. similar Acid halides can also be used. Phosgene is particularly preferred as the reagent.
Preferred process for the preparation of the 2-formyl derivatives. Ketal derivatives such as those of the formulas VI and VII are preferred as starting materials since they are generally more easily accessible
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Meier reagent are transferred. When using this as a starting material it will of course be necessary to use 2 molar equivalents of the Vilsmeier reagent. If -enol ethers, such as those of the general formula I, are used as starting materials, however, it will generally be necessary to use 41 molar equivalents of the Vilsmeier reagent.
The following experimental conditions are used to convert the A-enol ethers, e.g. B. those of general formula I, preferably used in the 2-formyl derivatives. If ketal derivatives, such as those of the general formulas VI and VII, are used, the amount of phosgene will be increased accordingly to 42 molar equivalents.
Phosgene (generally about 1 mol), either directly or in solution in an anhydrous, non-hydroxylic organic solvent, which can be dioxane or, preferably, a halogenated hydrocarbon solvent, such as methylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride or ethylene dichloride, can be converted into a solution of Dimethylformamide, preferably in one of the abovementioned chlorinated hydrocarbons or in dioxane, are added, the Vilsmeier reagent being formed. It is preferred to obtain a reagent free of excess phosgene at this stage by ensuring that no less than an equivalent amount of dimethylformamide is present and that it is prepared under substantially anhydrous conditions.
The steroid ether is added to the Vilsmeier reagent either in solution (preferably in one of the halogenated solvents mentioned above or in dioxane) or in a finely powdered state at 00C. The mixture is preferably stirred, ensuring the exclusion of moisture, and the reaction is allowed to proceed spontaneously, turning the solution dark in color and increasing the temperature of the mixture. In general, when working with small batches of material, external cooling is not necessary; Such a cooling can, however, be useful if the conversion is carried out on a larger scale. In general, the reaction will have ended after 1-3 hours.
The mixture is then poured into aqueous methanolic sodium acetate solution to decompose the complex and the product is isolated from the organic solvent layer.
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Applicable:
Hydroxyl groups.
The Vilsmeier reagent is known to formylate free hydroxyl groups or to replace them by halogen (see Houben Weyl, 1. c.). It can therefore be advantageous to add hydroxyl groups by acylation
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a -substituted 178-hydroxy derivatives 17a-alkylα-alkyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3 ones (wherein the alkyl group contains up to 4 carbon atoms).
17 (x-alkynyl-17ss-hydroxy-5 <x-androstan-3-one (in which the alkynyl group contains up to 5 carbon atoms).
5cx-pregnane-3, 20-dione and its 6- and 16-methyl derivatives and the 11-oxo, 11-hydroxy and 9 (11) -dehydro derivatives thereof.
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(X-acetoxy-5a-pregnan-3, 20-dione17α-acetoxy-21-fluoro-5α-pregnane-3,20-dione and the 6- and 16-methyl- and 16-methylene derivatives and the 11-oxo -, 11-hydroxy and 9 (11) -dehydro derivatives thereof.
5cx-dihydrocortisone and hydrocortisone and the 6-methyl, 16-methyl, 16-methylene, 16cx-hydroxy derivatives thereof.
16α, 17α-Isopropylidenedioxy-5α-Pregnane-3,20-dione and the 6-methyl derivative and the 11-oxo, 11-hydroxy and 9 (II) -dehydro derivatives thereof.
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(11) -Dehydroderivatedroxy and 9 (11) -dehydro derivatives thereof.
5 -dihydrotestololactone.
3-Oxo-5 -pregn-17-enoic acid (ester) and the 6-methyl derivative as well as the 11-oxo, II-hydroxy and 9 (11) -dehydro derivatives thereof.
The method according to the invention is then explained using examples.
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treatment with a trace of methanol containing oxalic acid] in 100 ml of dry ethylene dichloride containing a trace of pyridine is added at 00C with stirring to a suspension of the complex, which is composed of 3.3 ml of dimethylformamide and 1.9 g of phosgene in 30 ml of dry ethylene dichloride and allowing the mixture to warm to room temperature within 3 hours. A solution of 7.5 g of sodium acetate in 50 ml of methanol and 10 ml of water is added and stirring continued for a further half an hour, after which the mixture is poured into water, washed and dried over sodium sulfate.
The extract gives a gummy residue made from dichloromethane / methanol
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in dioxane)] obtained either by pyrolysis of 17α-acetoxy-3,3-dimethoxy-5α-pregnan-20-one or by catalytic hydrogenation of 17α-acetoxy-3-methoxy-pregna-3,5-diene -20-one has been obtained, is treated according to the method of Example 1 using half the amount of phosgene,
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A solution of 1 g of 17a-methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-one [Rusicka, Meister and Prelog, Helv.
Chim. Acta, 30, [1947], p. 867] and 1 g of selenium dioxide in 80 ml of methanol are heated under reflux for 1 hour, cooled and treated with a solution of 1 g of potassium hydroxide in 30 ml of methanol. 500 ml of water are added, whereupon the reaction product is filtered off and recrystallized from aqueous methanol; 3,3-dimethoxy-17α-methyl-5α-androstan-17ss-ol is obtained in flakes with
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Pyridine is refluxed for 3 h and poured into 250 ml of water. The reaction product is extracted with benzene, the extract is dried over sodium sulfate and filtered through a short aluminum oxide column, whereupon the solvent is evaporated.
Recrystallization of the residue from aqueous methanol (which contains a trace of pyridine) gives 17ss-acetoxy-3,3-dimethoxy- - 17a-methyl-5a-androstane in flakes with a melting point of 114-116 C, [a] = + 7 (c = 0.62, in chloroform).
1 g of the above-mentioned compound is added with stirring to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which is obtained by adding 7 ml of a 100/0 (wt.; Vol.) Solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1.2 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride has been prepared) and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether.
Recrystallization of the product from aqueous methanol gives 17ss-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17α-methyl-5-α-androst-2-ene as needles with a melting point of 182-183 C, [ (x] = +950 (c = 0.82, in chloroform), v Nujol = 1730, 1650 and 1610 cm-. max.
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Ethylene dichloride is added with stirring to a cooled suspension of a complex prepared from 5 g of phosgene and 5 g of dimethylformamide in 75 ml of dry ethylene dichloride, whereupon the mixture is allowed to warm to room temperature within 4 h. A solution of 10 g of sodium acetate in 75 ml of methanol is added and stirring is continued for a further half an hour. The mixture is poured into water and the steroid extracted into ether.
After the extract, washed with water and dried, has been evaporated off, a residue remains, which consists of dichloromethane / methanol
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cooled suspension of the Vilsmeier reagent prepared from solutions of 1, 5 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride and phosgene in ethylene dichloride tens of 10 ml)] added. The mixture is stirred for 1 hour and left to stand for 16 hours at room temperature, after which it is hydrolyzed with methanolic aqueous sodium acetate solution. The reaction product is isolated as a pale yellow solid with ether.
Recrystallization from methanol gives 17ss-acetoxy-3- (2'-formoxyethoxy) -2-formylandrost-2-ene as prisms with a melting point of 200-201 C, [a] = +810 (c = 0.89, in chloroform),
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y Nujol 1720, 1645A solution of 4.2 g of the above-mentioned compound and 500 mg of oxalic acid in 100 ml of methanol is refluxed for 2 h, cooled, and 5 ml of pyridine are added. The mixture is poured into 500 ml of water and the reaction product is isolated with ether. By recrystallization of the product from aqueous methanol, which contains a trace of pyridine, 17ss-acetoxy-3, 3-dimethoxy-
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of the Vilsmeier reagent (prepared by adding 5.5 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride) and the mixture is stirred for 2 h at room temperature.
The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product from aqueous methanol gives 17ss-acetoxy-2-formyl-
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A solution of 5 g of 21-acetoxy-17? -Hydroxy-5? -Pregna-3,20-dione (Rosenkranz and Pataki, U.S. Pat. No. 2,596,562) and 200 mg of oxalic acid in 100 ml of methanol is refluxed 3 h cooked. The mixture is cooled, treated with pyridine and poured into 1 liter of water, whereupon
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(prepared by adding 7 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1.2 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride) and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate and the reaction product is isolated with ether.
Recrystallization of the reaction product is obtained
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Winters and Testa, Experientia 17. [1961] p. 448) and 200 mg of oxalic acid and 100 ml of methanol are refluxed for 2 hours. The mixture is cooled, treated with 5 ml of pyridine and poured into 1 liter of water. The reaction product is recrystallized with ether to give 21-acetoxy-17α-hydroxy--3,3-dimethoxy-16ss-methyl-5α-prepregna-11,20-dione.
3 g of the above compound are added with stirring to an ice-cold suspension of a Vilsmeier reagent (which had been prepared by adding 21 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 3.6 g of dimethylformamide in 30 ml of ethylene dichloride) and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is made with aqueous
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1650 and 1610 cm-1.
Example 9: Preparation of 2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-16α-methyl-5α-prepregn-2-en-
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Meystre, Ueberwasser, Wieland, Anner and Wettstein, Helv.Chim.Acta, 42, [1959], 5. 2043) and 100 mg of oxalic acid in 40 ml of methanol are heated under reflux for 4 h, cooled and treated with 3 ml of pyridine. The mixture is poured into 500 ml of water and the reaction product is isolated with ether and
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A solution of 500 mg of the above-mentioned dimethoxy compound in 5 ml of ethylene dichloride is added with stirring to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (prepared by adding 3.5 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 0.6 ml of dimethylformamide in 5 ml of ethylene dichloride) and the mixture is stirred at room temperature for 1 h.
The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization of the reaction product gives 2-formyl-170: -hy-
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Oxalic acid in 50 ml of methanol is refluxed for 2.5 hours. The mixture is cooled, treated with 5 ml of pyridine and poured into 500 ml of water. The reaction product is isolated with ether and recrystallized to give 21-acetoxy-17α-hydroxy-3,3-dimethoxy-16α-methyl-5α-pregn-9 (11) -en-20-one.
1.5 g of the above compound are added to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which had been prepared by adding 10.5 ml of an oily solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 1.8 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride) Stirring is given and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture becomes more aqueous
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miyl-17 a -hydroxy-3-methoxy-16 a -me-1610 cm 'is obtained.
Example 11: Preparation of 17ss-Actoxy-2-formyl-3-methoxy-16ss-methyl-5α-androst-2-ene.
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A solution of 10 g of 178-acetoxy-168-methyl-5a-androstan-3-one (Ruggieri, Ferrari and Gandolgi, Gazz. Chim. Ital. 91, [1961], p. 686) and 250 mg of oxalic acid in 150 ml Methanol is refluxed
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A solution of 5 g of the above-mentioned compound in 50 ml of ethylene dichloride is prepared with stirring an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which has been prepared by adding 35 ml of a 10% solution of phosgene in ethylene dichloride to a solution of 6 ml of dimethylformamide in 50 ml of ethylene dichloride war) and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate solution and the reaction
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1610 cm-1.
Example 12: Preparation of 17ss-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17α-methyl-19-nor-5α-anodrost -2-en.
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A solution of 5 g of 17ss-hydroxy-17α-methyl-19-nor-5α-androstan-3-one (Bowers, Ringold and Dorfinan, J. Amer. Chem. Soc., 79, [1957], p. 4557) in 50 ml of acetic anhydride and 50 ml of pyridine is heated under reflux for 4 h. The mixture is cooled, poured into water and the reaction product is isolated with ether. Recrystallization gives 17ss-acetoxy-17α-methyl-19-nor-5α-an
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y: = 1735, 1710 cm -. A solution of 2.9 g of the abovementioned compound and 100 mg of oxalic acid in 50 ml of methanol is heated under reflux for 3 h. The mixture is cooled, treated with 5 ml of pyridine and poured into 500 ml of water.
The reaction product is isolated with ether and recrystallized, whereby one
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3-dimethoxy-17a-methyl-19-nor-5a-androstane, 1 g of the above compound is stirred into an ice-cold suspension of the
Vilsmeier reagent (obtained by adding 7 ml of the above phosgene solution to a solution of 1.2 ml
Dimethylformamide has been prepared in 5 ml of ethylene dichloride) added and the mixture is at
Stirred at room temperature for 2 h. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether. By recrystallizing the reaction product
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one obtains 17ss-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-19-nor-5ct-androst-2-ene, (E = 12900), y = 1735, 1650, 1610 cm-. Max.
Example 13: Preparation of 17ss-acetoxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dimethyl-5a-androst- - 2-en.
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A solution of 5.6 g of 6α, 17α-dimethyl-5α-androstan-17ss-ol-3-one (U.S. Pat. No. 2,936,312) in 50 ml of pyridine and 50 ml of acetic anhydride is refluxed for 4 hours heated. The mix will
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A solution of 4 g of the above-mentioned compound and 150 mg of oxalic acid in 60 ml of methanol is refluxed for 3 hours and then cooled, whereupon the mixture is treated with 4 ml of pyridine. The mixture is poured into 600 ml of water and the reaction product is isolated with ether.
Recrystallization of the reaction product gives 17ss-acetoxy-3,3-dimethoxy-6α, 17α-di-Nujol methyl-5a-androstane, y = 1735 cm. Max.
1 g of the abovementioned compound is added with stirring to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (which was obtained by adding 7 ml of a 10% solution of 1.2 ml of dimethylformamide in 10 ml of ethylene dichloride) and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether.
Recrystallization of the reaction product gives 17ss acetone
C H OH
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oxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dlmethyl-5a-androst-2-en, À Z 5 = 279 ml (E = 10 g 17ss-acetoxy-3,3-dimethoxy-5α-androstane F. = 143-1440C (prepared from the corresponding 3-ketone by treatment with methanol, which contains a trace of oxalic acid) are added with stirring to an ice-cold suspension of the Vilsmeier reagent (obtained by adding 70 ml of the above solution of phosgene in ethylene dichloride to a Solution of 15 ml of dimethylformamide in 75 ml of ethylene dichloride) The mixture is stirred at room temperature for 70 minutes, it is hydrolyzed with aqueous methanolic sodium acetate solution and the reaction product is isolated with ether.
Recrystallization of the reaction product from methanol-methylene chloride gives 17ss-acetoxy
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- 2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-en with a temperature of 210-2140C, À 2 5 = 279 m / -l (e: = 13800), claudogenic activity.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of 3-enol ethers of 2-formyl-3-oxo-5α-steroids of the androstane, 19-norandrostane, 5α-pregnane, 5α, 19-norpregnane, cholestane, spirostane , Ergostan and Stigmastan series, which form the structure in rings A and B of the steroid nucleus
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Steroid nucleus the structure
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has, wherein R and R2 have the meaning given above, reacts with the Vilsmeier reagent and then carries out hydrolysis.