DE881945C

DE881945C - Process for the production of therapeutically valuable alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series

Info

Publication number: DE881945C
Application number: DESCH6279A
Authority: DE
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1951-04-07
Filing date: 1951-04-07
Publication date: 1953-07-06

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe In den Patentschriften 64.3 978 und 681869 ist die Herstellung der Umsetzungsprodukte von metallorganischen Verbindungen mit ketogruppenhaltigen Keimdrüsenhormonen, Follikelhormon und Testikelhormon beschrieben worden. Diese Umsetzungsprodukte waren als wertvoll erkannt worden, weil sie besonders starke, die Ausgangsstoffe übertreffende hormonale Wirkung zeigten. Die durch diese Umsetzung bewirkte Veränderung gegenüber den Ausgangshormonen besteht dabei darin, daß eine Ketogruppe ersetzt wird durch eine tertiäre OH-Gruppe, d. h. durch eine GH-Gruppe, die sich an einem solchen Ringkohlenstoffatom befindet, welches auch noch eine Alkylseitenkette trägt. Diese GH-Gruppe ist hierdurch gewissermaßen als GH-Gruppe fixiert, da sie vom Metabolismus des lebenden Körpers offenbar nicht wieder in eine Ketogruppe rückfiberführbar ist. Bei der Übertragung dieser Umsetzung, die in den obengenannten Patentschriften nur bei Steroidhormonen mit einer Ketogruppe in i7-Stellung beschrieben wurde, auf andere Ketosteroide, die ihre Ketogruppe in 3-Stellung haben, zeigte es sich nun allerdings späterhin, daß keineswegs in jedem Falle Substanzen verstärkter Hormonwirkung entstehen. Soweit bisher zu übersehen ist, werden im Gegenteil durch diese Umsetzung hormonal weniger wirksame Stoffe gebildet und in einigen Fällen wird sogar eine im Ausgangsstoff vorhandene Hormonwirkung ganz gelöscht. Solche Produkte schienen zunächst unverwertbar.Process for the preparation of therapeutically valuable alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series. Patents 64.3 978 and 681 869 describe the preparation of the reaction products of organometallic compounds with keto-containing gonadal hormones, follicle hormone and testicle hormone. These conversion products were recognized as valuable because they showed particularly strong hormonal effects that exceeded the starting materials. The change brought about by this reaction compared to the starting hormones consists in the fact that a keto group is replaced by a tertiary OH group, ie by a GH group which is located on a ring carbon atom which also has an alkyl side chain. As a result, this GH group is to a certain extent fixed as a GH group, since it obviously cannot be converted back into a keto group by the metabolism of the living body. When this reaction, which was described in the above-mentioned patents only for steroid hormones with a keto group in the i7-position, was transferred to other keto steroids which have their keto group in the 3-position, it was later shown, however, that by no means in every case substances increased hormonal effects. As far as has been overlooked so far, on the contrary, hormonally less effective substances are formed as a result of this conversion and in some cases even a hormonal effect present in the starting substance is completely extinguished. Such products initially seemed unusable.

Es wurde aber nun die überraschende Tatsache gefunden, daß die neuen Verbindungen nicht nur keine Hormonwirkung mehr besitzen, sondern in mehr oder weniger ausgeprägter Weise sogar eine Gegenhormonwirkung ausüben, die sich z. B. in einer Hemmung des Wachstums bzw. der Funktion der Keimdrüsen äußert, sei es nun direkt oder über eine Beeinflussung der Hypophyse. Zu derart antihormonal wirksamen Stoffen kommt man aber nur, wenn man solche Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe verwendet, die in i7-Stellung eine den Hormonen ähnliche Gruppierung aufweisen, z. B. Verbindungen, die in i7-Stellung nur eine OH-Gruppe oder aber auch eine kurze Seitenkette von i bis 3 Kohlenstoffatomen in ihren verschieden weit hydroylierten und bzw. oder oxydierten Formen tragen, wie sie z. B. im Progesteron, Corticosteron, 2o, 2i-Anhydreprogesteron vorkommen. Als besonders wirksam erwiesen sich diejenigen 3-Alkyl-3-oxysteroide, die in 17-Stellung eine Ketogruppe besitzen, z: B. 3-Methyl-androstanol-(3)-on-(i7). Nicht geeignet sind diejenigen, welche noch die gesamte Seitenkette der Sterine besitzen, oder die in 17-Stellung zwei Wasserstoffatome tragen.But the surprising fact has now been found that the new Compounds not only have no more hormonal effects, but more or less in a pronounced way even one Exercise counter-hormone effects that are z. B. expresses itself in an inhibition of the growth or the function of the gonads, is it now directly or by influencing the pituitary gland. Too so anti-hormonal You can only get effective substances if you use such compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series used which have a grouping similar to hormones in the i7 position, z. B. Compounds that have only one OH group in the i7 position or a short one Side chain of 1 to 3 carbon atoms in their various degrees of hydroylation and / or carry oxidized forms, such as those used, for. B. in progesterone, corticosterone, 2o, 2i-anhydreprogesterone occur. Those were found to be particularly effective 3-Alkyl-3-oxysteroids which have a keto group in the 17-position, for example 3-methyl-androstanol- (3) -one- (i7). Those that still have the entire sterol side chain are not suitable have, or carry two hydrogen atoms in the 17-position.

Im Sinne der Erfindung ist es dabei an sich unwesentlich, durch welche Art Seitenkette am Kohlenstoffatom 3 neben -der in eine 0 H-Gruppe umgewandelten Ketogruppe die OH-Gruppe in 3-Stellung fixiert wird. Es kann z. B. die Umsetzung mit Grignard-Verbindungen, z. B. mit Alkyhnagnesiumjodid oder auch mit Lithiumalkylen, aber auch Alkaliacetyhden bzw. Acetylen in Gegenwart von Alkalimetall oder Alkaliverbindungen, wie Allkaliamide, Alkoholate u. dgl., erfolgen.For the purposes of the invention, it is immaterial by which Type of side chain on carbon atom 3 next to the one converted into an 0 H group Keto group the OH group is fixed in the 3-position. It can e.g. B. the implementation with Grignard compounds, e.g. B. with alkyl magnesium iodide or with lithium alkyls, but also alkali acetylene or acetylene in the presence of alkali metal or alkali compounds, such as alkali amides, alcoholates and the like.

Dabei entstehen tertiäre Alkohole der, Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, die in 3-Stellung die Gruppierung und in 17-Stellung die Gruppierung besitzen, in der k, einen gesättigten oderungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest; R2 ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffseitenkette mit i bis 3 Kohlenstoffatomen, deren Wasserstoffe ganz oder teilweise durch Hydroxyl-, Carbonyl-, oder Oxyd-Sauerstoff ersetzt sein können, R3 eine OH-Gruppe oder eine in eine GH-Gruppe überführbare Gruppe oder, falls R2 nicht Wasserstoff ist, ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder in der R3 -j- R2 gemeinsam einen Carbonylsauerstoff bedeuten können.This gives rise to tertiary alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, which are grouped in the 3-position and in position 17 the grouping have, in which k, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical; R2 is a hydrogen atom or a saturated or unsaturated hydrocarbon side chain with 1 to 3 carbon atoms, the hydrogens of which can be completely or partially replaced by hydroxyl, carbonyl or oxide oxygen, R3 is an OH group or a group that can be converted into a GH group or if R2 is not hydrogen, it can mean a hydrogen atom or in which R3 -j- R2 can together mean a carbonyl oxygen.

Bei der Umsetzung mit den Alkaliacetyliden entstehen z. B. 3-Äthinyl-3-oxyverbindungen, welche ihrerseits auch nachträglich teilweise oder ganz zu Äthenyl- oder Äthylderivaten hydriert werden können.In the reaction with the Alkaliacetyliden z. B. 3-ethynyl-3-oxy compounds, which in turn also subsequently partially or completely become ethenyl or ethyl derivatives can be hydrogenated.

Weiterhin ist es gleichgültig, ob das Ringsystem gesättigt oder ungesättigt bzw. substituiert ist. Falls noch andere Ketogruppen im Ringsystem oder in der Seitenkette vorhanden sind, müssen sie, falls sie schneller oder gleichschnell reagieren wie die 3-Ketogruppe, gegen eine gleichzeitige Umsetzung mit den metallorganischen Verbindungen geschützt werden, z. B. dadurch, daß man sie intermediär in solche Gruppen überführt, die nachträglich wieder in Ketogruppen umgewandelt werden können, z. B. in OH-Gruppen, 0-Acylgruppen, cyclische Acetale.Furthermore, it does not matter whether the ring system is saturated or unsaturated or is substituted. If there are other keto groups in the ring system or in the side chain are available, they must if they react faster or as quickly as the 3-keto group, against a simultaneous reaction with the organometallic compounds be protected, e.g. B. by converting them intermediately into such groups, which can subsequently be converted back into keto groups, e.g. B. in OH groups, 0-acyl groups, cyclic acetals.

Die Anwendung der an sich bekannten Verfahren auf die vorstehend gekennzeichnete Verbindungsklasse ist neu, und die dabei entstehenden Verbindungen sind noch nicht beschrieben. Als Beispiele seien folgende Umsetzungen angeführt: Beispiel i Zu einer ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung (aus 2,2 g Mg, 7,2 ccm Methyljodid und 45 ccm Äther) wurde eine ätherische Lösung von ?,g Androstan-17 ß-ol-3-on-17-acetat getropft und danach noch i1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgut wurde, wie üblich, mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Der in Äther schwer lösliche Anteil des Reaktionsgutes -wurde durch Chloroformzugabe in Lösung gebracht, die Äther-Chloroform-Lösung abgetrennt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Thiosulfatlösung und wieder mit Wasser gewaschen.The application of the methods known per se to the one identified above The connection class is new and the resulting connections are not yet described. The following implementations are cited as examples: Example i To a essential methyl magnesium iodide solution (from 2.2 g Mg, 7.2 ccm methyl iodide and 45 ccm ether) was an ethereal solution of?, g androstane-17 ß-ol-3-one-17-acetate added dropwise and then heated to boiling for a further i1 / 2 hours. The reaction mixture obtained was, as usual, decomposed with dilute hydrochloric acid. The one that is sparingly soluble in ether Part of the reaction mixture was brought into solution by adding chloroform Separated ether-chloroform solution and successively with water, dilute thiosulphate solution and washed again with water.

Aus dem nach Verdampfen des Lösungsmittelgemisches verbleibenden Rückstand wurden durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von Äther, Essigester und Methanol 3 b-Methylandrostan 3 a, i7ß-diol vom F. = 194 bis i95° und 3 a-Methylandrostan-3 b, i7ß-diol vom F. = 169 bis i7o° erhalten.From the residue remaining after evaporation of the solvent mixture were by fractional crystallization using ether, ethyl acetate and methanol 3 b-methylandrostane 3 a, i7β-diol from m.p. = 194 to i95 ° and 3 a-methylandrostane-3 b, 17β-diol obtained from m.p. = 169 to 170 °.

Durch die Verwendung der Buchstaben a und b haben wir in Anlehnung an einen Vorschlag von Fieser und Fieser (Natural Products Related to Phenanthren, 3. Ausgabe, 1949, Preface VI [3]) zum Ausdruck gebracht, daß die neueingeführten Kohlenwasserstoffreste in den willkürlich durch a und b unterschiedenen Isomeren räumlich entgegengesetzte Stellungen einnehmen, ohne daß im einzelnen eine Zuteilung zur a- oder ß-Reihe vorgenommen werden soll.By using the letters a and b, based on a suggestion by Fieser and Fieser (Natural Products Related to Phenanthrene, 3rd Edition, 1949, Preface VI [3]), we expressed that the newly introduced hydrocarbon residues in the arbitrary a and b occupy spatially opposite positions of the different isomers, without an assignment to the a or ß series should be made in detail.

o,92 g des 3 a-Methylandrostan-3 b, 17ß-diols wurden in Eisessig gelöst und mit Chromsäure bei Zimmertemperatur oxydiert. Nach beendeter Oxydation wurde das Reaktionsgemisch in verdünnte Natronlauge eingerührt und das ausgeschiedene Oxydationsprodukt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde zur Trockne eingedampft. Aus dem kristallinischen Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Hexan 3a-Methylandrostan-3b-ol-i7-on vom F. = 147 bis z48°. Beispiel 2 1,7 g Testosteronpropionat wurden unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel i mit Methylmagnesiumjodidumgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde das auf o° abgekühlte Reaktionsgemisch mit kalt gesättigter NH,C1-Lösung zersetzt und das in Äther gelöste Reaktionsprodukt wie oben behandelt. Der beim Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Hexan gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol und Trocknen im Vakuum erhält man daraus 3-Methyl-androsten-3, i7-diol vom F. = 159 bis 161° (klare Schmelze bei 164°). Beispiel 3 Bei der Umsetzung von i g Androstan-i7P-ol-3-on mit K-Acetylid in flüssigem NH3 wurden o,8 g 3 e-Äthinyl-androstan-3, i7ß-diol erhalten, welches infolge Isomerenbildung unscharf zwischen 182 bis 235° schmilzt. Der griechische Buchstabe e soll andeuten, daß der neu eingeführte Äthinylrest in dem gebildeten Isomerengemisch teils in a-, teils in (3-Stellung vorliegt (vgl. hierzu -Vorschläge zur Nomenklatur der Steroide", Helvetica Chimica Acta 3.1, 1951, S. 1688).0.92 g of 3 a-Methylandrostan-3 b, 17ß-diol were dissolved in glacial acetic acid and oxidized with chromic acid at room temperature. When the oxidation was complete, the reaction mixture was stirred into dilute sodium hydroxide solution and the oxidation product which had separated out was taken up in ether. The ether solution was evaporated to dryness. After recrystallization from hexane, the crystalline residue gives 3a-methylandrostan-3b-ol-i7-one with a melting point of 147 to z48 °. Example 2 1.7 g of testosterone propionate were reacted with methyl magnesium iodide under the same conditions as in Example i. After the reaction had ended, the reaction mixture, cooled to 0 °, was decomposed with cold saturated NH, C1 solution and the reaction product dissolved in ether was treated as above. The oily residue remaining on evaporation of the solvent was dissolved in chloroform and precipitated with hexane. After recrystallizing twice from benzene and drying in vacuo, 3-methyl-androsten-3, i7-diol with a melting point of 159 to 161 ° (clear melt at 164 °) is obtained therefrom. Example 3 In the reaction of ig androstan-i7P-ol-3-one with K-acetylide in liquid NH3, 0.8 g of 3-ethynyl-androstan-3, 17ß-diol were obtained, which, due to isomer formation, was fuzzy between 182 and 235 ° melts. The Greek letter e is intended to indicate that the newly introduced ethynyl radical is partly in the a-, partly in the (3-position) in the isomer mixture formed (cf. ).

Beispiel 3 b-Methy landrostan-3 a,17 a-diol Zu einer ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung, aus 5,4 g Mg, 16 ccm Methyljodid und 175 ccm Ätlier, gibt man allmählich eine Lösung von 6 g Androstan-17 cc-ol-3-on-I7-hexahy drobenzoat. Dann wird noch iij2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das auf etwa 5 bis io' abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Durch Zugabe von Äther wird der teilweise ungelöste Anteil des Reaktionsproduktes in Lösung gebracht. Der Ätherauszug wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, dann mit Thiosulfatlösung geschüttelt und wieder mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Ätherauszug wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält als erstes Kristallisat 1,.13 g rohes 3 b-Methylandrostan-3 a, I7a-diol, welches nach Umkristallisieren aus Methanol rein ist und bei 226 bis 228' schmilzt. 3 a-Methylandrostan-3 b-i7 a-diol Die Benzolmutterlauge wird an A120.' chromatographiert. Dabei erhält man 1,049 3a-Methylaudrostan-3b, i7a-diol vom F. = 183 bis 185 bis i87`. Die reine Substanz schmilzt bei 185 bis 187' nach Umkristallisieren aus Methanol. 3 b-Methylandrostan-3 a-ol-i7-on 39 3b-Methylandrostan-3a, I7a-diol werden in 240 ccm Eisessig gelöst und unter Rühren mit 9 ccm 8,5°joiger Chromsäurelösung versetzt, wobei die Temperatur auf 18 bis 2o' gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird die überschüssige Chromsäure durch Methanolzusatz zerstört und das Reaktionsgut in Wasser eingerührt. Das ausgefällte Rohprodukt wird abgesaugt und neutral gewaschen. Ausbeute 2,65 g vom F. = iSi bis 18q.'. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan schmilzt das 3 b-Methylandrostan-3 a-01-17-on bei 185 bis 186°. 3 b-Methylandrostan-3 a-17P-diol-i7-acetat 0,59 3b-Methylandrostan-3a,17f-diol werden mit 1,5 ccm Pyridin und 1,5 ccm Acetanhydrid gründlich vermischt und 2.1 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingetragen, nach mehrstündigem Stehen wird das ausgefällte Acetat abgesaugt. Es schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 202 bis ß03'.Example 3 b-Methy landrostan-3 a, 17 a-diol A solution of 6 g of androstane-17 cc-ol-3 is gradually added to an essential methylmagnesium iodide solution composed of 5.4 g of Mg, 16 cc of methyl iodide and 175 cc of ether -on-I7-hexahy drobenzoate. Then it is heated to the boil for a further 12 hours. The reaction mixture, cooled to about 5 to 10 ', is decomposed with water and then with dilute hydrochloric acid. The partially undissolved portion of the reaction product is brought into solution by adding ether. The ether extract is separated off, washed with water, then shaken with thiosulfate solution and washed again with water. The dried ether extract is evaporated and the residue is recrystallized from benzene. The first crystallizate obtained is 1.13 g of crude 3b-methylandrostane-3a, 17a-diol, which is pure after recrystallization from methanol and melts at 226 to 228 '. 3 a-Methylandrostan-3 b-17 a-diol The benzene mother liquor is added to A120. ' chromatographed. This gives 1,049 3a-methylaudrostane-3b, i7a-diol from F. = 183 to 185 to 187 '. The pure substance melts at 185 to 187 'after recrystallization from methanol. 3 b-Methylandrostan-3 a-ol-i7-one 39 3b-Methylandrostan-3a, I7a-diol are dissolved in 240 cc of glacial acetic acid and 9 cc of 8.5 ° C. chromic acid solution are added with stirring, the temperature increasing to 18 to 20 'is held. The mixture is stirred for a further 5 hours at this temperature. The excess chromic acid is then destroyed by adding methanol and the reaction mixture is stirred into water. The precipitated crude product is filtered off with suction and washed neutral. Yield 2.65 g of F. = iSi to 18q. '. After recrystallization from chloroform-hexane, the 3 b-Methylandrostan-3 a-01-17-one melts at 185 to 186 °. 3b-Methylandrostane-3 a-17P-diol-17-acetate 0.59 3b-Methylandrostane-3a, 17f-diol are thoroughly mixed with 1.5 cc of pyridine and 1.5 cc of acetic anhydride and left to stand for 2.1 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into ice water and, after standing for several hours, the precipitated acetate is filtered off with suction. After being recrystallized three times from ethyl acetate, it melts at 202 to ß03 '.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of therapeutically valuable alcohols of the Cyclopentanopolyliydrophenanthren series, which in the 3-position the grouping and in the i7-position the grouping in which R is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, R2 is hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon side chain with 1 to 3 carbon atoms, the hydrogens of which can be completely or partially replaced by hydroxyl, OAcyl, carbonyl or oxide oxygen, R3 an OH group or a group that can be converted into an OH group or, if R. is not hydrogen, can be hydrogen, or R2 + R3 together can mean a carbonyl oxygen, by reacting keto compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series in a known manner with organometallic compounds, z. E. zylky lmagnesiumhalogeniden, Lithiumalkylen, Alkaliacetyliden, and optionally restoration of previously existing CO groups and / or O Acy l groups of the starting material, characterized in that one uses as starting materials for conversion compounds of the cyclopentanopoly liydroplienanthren series with a free keto group in the 3-position in position 17 the grouping in which R2 is hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon side chain with 1 to 3 carbon atoms, the hydrogens of which can be replaced in whole or in part by hydroxyl, O-Acy 1 or oxide oxygen or by groups which can be converted into carbonyl oxygen, R3 is an OH- Group or a group which can be converted into an OH group or, if R. is not hydrogen, can be hydrogen or in which R. and R3 together denote a group which can be converted into a carbonyl oxygen.

2. Process according to Claim i, characterized in that the starting material Cyclopentanopolyliydrophenanthrenverbindungen used, which in the 3-position a Contain a keto group and an expediently acylated hydroxyl group in the i7-position, z. E. Androstanol- (17) -one- (3) -acetate- (I7) or androstene - (. I) -ol- (17) -one- (3) -acetate- (I7), and the 3,17-hydroxyl compounds obtained, optionally in the 17-position oxidized to a carbonyl group or esterified in the i7-position.

3. The method according to claim i, characterized in that the starting material used is 0 pregnane compounds which have a keto group in the 3-position and contain one or more optionally esterified OH groups in the side chain, e.g. pregnancy triol (17, 20, 2i) -one- (3) or pregnantriol- (i7, 2o, 2i) -one- (3) -diacetate- (17, 2o), and the polyalcohols obtained are optionally esterified or partially esterified and / or oxidized.