DE1046044B

DE1046044B - Process for the preparation of 11ª ‰, 17ª ‡ -Dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17ª ‡ -oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione

Info

Publication number: DE1046044B
Application number: DEU4523A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; William Paul Schneider
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-05-04
Filing date: 1957-05-04
Publication date: 1958-12-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 11 ß,17 a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 1'7 a-Oxy-21-fluor-1, 4-pregnadien-3,11, 20-trion Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.Process for the preparation of 11β, 17α-Dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 1'7 α-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione The present invention relates to a process for the preparation of 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Wie aus diesem Schema ersichtlich ist, wird erfindungsgemäß 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-hydrocortison) (I) mit Methansulfonylchlorid zum 21-Methansulfonat des 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions (II) umgesetzt, dieses mit einem Alkalimetalljodid, wie Natrium- oder Kaliümjodid, in Aceton unter Bildung von 11ß,17a-Dioxy 21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) behandelt und die 21-Jodverbindung anschließend mit Silberfluorid in Acetonitril in das gewünschte 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) übergeführt. Die nachfolgende Reaktion mit Chromsäure (Chromsäureanhydrid oder ein Alkalimetallbichromat) ergibt 17a-Oxy-21 fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (V).The method according to the invention can be represented by the following equation: As can be seen from this diagram, 11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (1-dehydro-hydrocortisone) (I) is converted with methanesulfonyl chloride to 21-methanesulfonate of 11β, 17a, 21 -Trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (II) reacted, this with an alkali metal iodide, such as sodium or potassium iodide, in acetone to form 11ß, 17a-dioxy 21-iodine-1,4-pregnadiene- Treated 3,20-dione (III) and then converted the 21-iodine compound with silver fluoride in acetonitrile into the desired 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione (IV). Subsequent reaction with chromic acid (chromic anhydride or an alkali metal dichromate) gives 17a-oxy-21 fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione (V).

Es ist bereits bekannt, die 21ständige Hydroxylgruppe von Steroiden mit p-Toluolsulfonsäurechlorid zu verestern und den erhaltenen 21-p-Toluolsulfonsäureester mit Natriumjodid in die entsprechende 21-Jodverbindung überzuführen. Ferner ist es bekannt, die 11ß-ständige Hydroxylgruppe von Steroiden mit Chromsäure zu oxydieren. Diese Umsetzungen wurden jedoch an anderen Ausgangsstoffen durchgeführt, als sie verfahrensgemäß eingesetzt werden: Die -Anwendung der erfindungsgemäßen Reaktionsfolge auf 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion führt zu -=neuen Verbindungen, die - ohne eine Salzretention zu verursachen - entzündungswidrige, glucocorticoide und antiarthritischeWirksamkeit besitzen. Sie eignen sich daher in Form von Salben oder Tropfen sehr gut zur Behandlung von Arthritis und Entzündungserscheinungen der Haut, Nase, Ohren und Augen. Da ihre Applikation nicht mit einer Salzretention verbunden ist, sind sie vielen anderen Verbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirksamkeit überlegen.It is already known that the 21-position hydroxyl group of steroids is used to esterify with p-toluenesulfonic acid chloride and the resulting 21-p-toluenesulfonic acid ester to convert with sodium iodide into the corresponding 21-iodine compound. Furthermore is it is known to oxidize the 11ß-hydroxyl group of steroids with chromic acid. However, these reactions were carried out on different starting materials than they are used according to the method: The application of the reaction sequence according to the invention on 11ß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione leads to - = new compounds that - without causing salt retention - anti-inflammatory, glucocorticoid and have anti-arthritic activity. They are therefore suitable in the form of ointments or Drops very good for the treatment of arthritis and inflammation of the skin, Nose, ears and eyes. Because their application is not associated with salt retention they are many other compounds with adrenal hormone activity think.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen -10 und 10'C mit einem Überschuß an Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol, Hexan od. dgl., vorzugsweise Pyridin, umgesetzt. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen einer halben und 6 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion setzt man einen Überschuß an Wasser zu und filtriert vom ausgefällten Produkt. Das auf diese Weise erhaltene 21-Methansulfonat des I lß,17a,21 - Trioxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dions kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol, Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der Handelsbezeichnung "Slzellysolve-B<@, und Heptanen od. dgl. oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gereinigt werden. Für die nachfolgenden Umsetzungen braucht das 21-Methansulfonat jedoch nicht gereinigt zu werden.When carrying out the method according to the invention, 11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is used usually at a temperature between -10 and 10'C with an excess of methanesulfonyl chloride in a solvent such as pyridine, benzene, toluene, hexane or the like, preferably Pyridine, implemented. The reaction time is generally between half a time and 6 hours. After the reaction has ended, an excess of water is used to and filtered from the precipitated product. The 21-methanesulfonate thus obtained des I lß, 17a, 21 - trioxy - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione can be obtained by recrystallization from organic solvents such as acetone, methanol, hexane hydrocarbons, known under the trade name "Slzellysolve-B <@, and heptanes or the like. or a mixture of these solvents. For the following However, the 21-methanesulfonate does not need to be purified in reactions.

Die Umwandlung des 21-Methansulfonates (II) in 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) erreicht man durch Behandlung mit einem Alkalimetalljodid, wie Natrium- oder Kaliumjodid, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton. Die Acetonlösung wird im allgemeinen einige Minuten bis 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Jedoch erfolgt die Umsetzung auch bei niedrigeren Temperaturen, nämlich zwischen 20'C und der Rückflußtemperatur der Acetonlösung. Die niedrigeren Temperaturen erfordern selbstverständlich eine entsprechend längere Reaktionszeit. Nach Beendigung der Umsetzung wird das überschüssige Jod mit einem Thiosulfat, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfat, zerstört. Durch gleichzeitige Zugabe eines Überschusses an Wasser wird das Produkt 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion ausgefällt. Das abfiltrierte 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wird dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es kann als solches für die nachfolgende Umsetzung verwendet oder vorher durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Hexanen, Heptanen, Methanol, Äthanol, Benzol od. dgl., gereinigt werden.The conversion of the 21-methanesulfonate (II) into 11β, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione (III) is achieved by treatment with an alkali metal iodide such as sodium or Potassium iodide, in a solvent, preferably acetone. The acetone solution will generally refluxed for a few minutes to 1 hour. However, it does the reaction also at lower temperatures, namely between 20'C and the reflux temperature the acetone solution. The lower temperatures, of course, require one correspondingly longer response time. After completion of the reaction, the excess becomes Iodine is destroyed with a thiosulfate, such as sodium or potassium thiosulfate. By simultaneous Addition of an excess of water results in the product 11β, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione failed. The 11β, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione filtered off then washed with water and air dried. It can be used as such for that subsequent reaction used or previously by recrystallization from organic Solvents such as acetone, hexanes, heptanes, methanol, ethanol, benzene or the like, getting cleaned.

Die auf diese Weise erhaltene, in einem geeigneten Lösungsmittel,, wie Acetonitril, Hexanen, Heptanen, Benzol, tert. Butylalkohol od. dgl., vorzugsweise in Acetonitril gelöste 21-Jodverbindung wird dann mit Silberfluorid umgesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich unter Ausschluß von Licht und unter Rühren. Für die Umsetzung verwendet man an Stelle von festem Silberfluorid vorteilhafter eine 50°/oige wäßrige Silberfluoridlösung. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 60'C durchgeführt, jedoch können auch niedrigere oder höhere Temperaturen -zwischen 10 und etwa 75'C angewendet werden. Da das während der Umsetzung gebildete Silberjodid mit dem Silberfluorid eine Molekülverbindung eingeht, müssen mindestens 2 Mol Silberfluorid je Mol Steroid verwendet werden. Um höhere Ausbeuten zu erhalten, verwendet man vorzugsweise einen 10- bis 50°"/aigen Überschuß über dieser Menge. Das Silberfluorid setzt man im allgemeinen innerhalb einer bestimmten Zeit in Teilen zu. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1/2 bis 6 Stunden. Zur Gewinnung des Produkts wird das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol od. dgl., extrahiert. Die Reinigung geschieht auf übliche Weise, z. B. durch nochmalige Extraktion, Umkristallisation oder chromatographisch, je nachdem, welche Behandlung man für richtig erachtet. Um 17a-O-xy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion zu erhalten, wird das 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion vorzugsweise mit Chromsäureanhydrid oder Natrium- oder Kaliumbichromat in Essigsäure oxydiert. Zur Erleichterung der Reaktion sollte die Essigsäure etwas Wasser enthalten. An Chromsäureanhydrid oder Natriumbichromat benötigt man die ein- bis eineinhalbfache theoretische Menge. Jedoch können auch größere Mengen angewendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 50'C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, d. h. zwischen 20 und 30'C. Die Reaktionszeit schwankt je nach der ausgewählten Temperatur zwischen einer halben und 6 Stunden. Nach Beendigung der Oxydation wird das überschüssige Oxydationsmittel gewöhnlich durch Zusatz eines Überschusses an Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, zerstört. Darauf gießt man das Reaktionsgemisch in einen Überschuß an Wasser und extrahiert das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Heptanen, Hexanen, Äther, od. dgl. Die Extrakte werden dann eingedampft und das Rohprodukt in der üblichen Weise, z. B. durch Umkristallisieren und/oder Chromatographieren, gereinigt.The obtained in this way, in a suitable solvent, such as acetonitrile, hexanes, heptanes, benzene, tert. Butyl alcohol or the like, preferably 21-iodine compound dissolved in acetonitrile is then reacted with silver fluoride. the The reaction is usually carried out with the exclusion of light and with stirring. For the It is more advantageous to use a 50% conversion instead of solid silver fluoride aqueous silver fluoride solution. The reaction is preferably carried out at one temperature carried out between 40 and 60'C, but lower or higher temperatures can also be used -Applied between 10 and about 75'C. Because that formed during the implementation Silver iodide with which silver fluoride forms a molecular compound must at least 2 moles of silver fluoride are used per mole of steroid. To get higher yields, a 10 to 50% excess over this amount is preferably used. The silver fluoride is generally set in parts within a certain time to. The reaction time is usually 1/2 to 6 hours. To obtain the product the solvent is evaporated and the crude product with a suitable solvent, such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, benzene or the like., extracted. The cleaning is done in the usual way, e.g. B. by repeated extraction, recrystallization or chromatographically, whichever treatment is deemed appropriate. To obtain 17a-O-xy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, the 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is used preferably with chromic anhydride or sodium or potassium dichromate in acetic acid oxidized. The acetic acid should contain some water to facilitate the reaction. One to one and a half times as much chromic anhydride or sodium dichromate is required theoretical amount. However, larger amounts can also be used. The reaction temperature is between 0 and 50 ° C, preferably at about room temperature, i. H. between 20 and 30'C. The response time will vary depending on the temperature selected half an hour and 6 hours. When the oxidation is complete, the excess becomes Oxidizing agents usually by adding an excess of alcohol, such as methanol or ethanol, destroyed. The reaction mixture is then poured into excess of water and extract the product with a water-immiscible solvent, such as methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, Toluene, heptanes, hexanes, ethers, or the like. The extracts are then evaporated and the crude product in the usual manner, e.g. B. by recrystallization and / or Chromatograph, purified.

Zur Herstellung des 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trions kann man auch vom 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion ausgehen, wobei dann die Oxydationsstufe entfällt.For the production of 17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione one can also start from 17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, in which case the oxidation stage is omitted.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. a) 1-Dehydro-hydrocortison-21-Methansulfonat (21-Methansulfonat des llß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions) Eine Lösung von 5 g (13,8 Millimol) 1-Dehydro-hydrocortison in 35 ccm Pyridin wurde auf O' C gekühlt. Dann fügte man unter Rühren 1,5 ccm (19 Millimol) Methansulfonylchlorid hinzu. Man rührte 2 Stunden bei 0'C weiter und gab dann 200 ccm Wasser zu. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 5,8 g (96 %) eines weißen Pulvers. Die Umkristallisation eines Teiles des weißen Pulvers aus Aceton-»Skellysolve-B« ergab flaumige weiße Nadeln von 1-Dehydro-hydrocortison-21-methansulfonat vom Schmelzpunkt 193 bis 194'C (Zersetzung).The following examples explain the process according to the invention. a) 1-Dehydro-hydrocortisone-21-methanesulphonate (21-methanesulphonate des llß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) A solution of 5 g (13.8 millimoles) of 1-dehydro Hydrocortisone in 35 cc pyridine was cooled to O 'C. Then 1.5 cc (19 millimoles) of methanesulfonyl chloride were added with stirring. The mixture was stirred for a further 2 hours at 0 ° C. and then 200 cc of water were added. The precipitated product was filtered off, washed with water and air dried. 5.8 g (96%) of a white powder were obtained. Recrystallization of part of the white powder from acetone “Skellysolve-B” gave fluffy white needles of 1-dehydro-hydrocortisone-21-methanesulfonate with a melting point of 193 to 194 ° C. (decomposition).

Analyse für C22Ha00,S: Berechnet .... C 60,25, H 6,90, S 7,310/0; gefunden...... C 60,49, H 7, 10, S 7,070/0. b) 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung aus 5,2 g (18,8 Millimol) rohem 21-Methansulfonat des 11ß,17a-21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions in 120 ccm siedendem Aceton wurde mit einer Lösung von 5,2 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 12 Minuten bei Siedetemperatur gerührt und dann auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine kalte Lösung von 0,75 g Natriumthiosulfat in 250 ccm Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde dann weiter auf etwa 5'C gekühlt und anschließend filtriert. Das elfenbeinfarbene, kristalline Produkt aus 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an 11ß,17a-Dioxy-21-j od-1,4-pregnadien-3,20-dion betrug 5,54 g (97 0/,); Schmelzpunkt: 158 bis 161'C unter Zersetzung. Analyse für C21H2704I Berechnet ....I26,990/0; gefunden...... 126,500/,. c) 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Durch Erhitzen auf den Siedepunkt stellte man eine Lösung von 4 g (8,45 Millimol) 11ß,17a-Dioxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion in 800 ccm Acetonitril (Handelsqualität) her. Nach dem Kühlen auf 50'C schützte man die Lösung vor Licht und fügte unter Rühren 3 ccm einer 500/0igen wäßrigen Silberfiuoridlösung zu. Die Lösung wurde trüb und färbte sich braun. Durch Zusatz von wenig Wasser wurde das unlösliche Material nicht wieder gelöst. Unter ständigem Umrühren bei 40 bis 45'C setzte man im Abstand von 30 Minuten noch zweimal 50 ccm Silberfluoridlösung zu. Das Erhitzen und Rühren wurde dann noch 2 Stunden fortgesetzt. Anschließend filtrierte man das braune Gemisch durch eine Schicht aus Celite-Diatomeenerde und dampfte das Filtrat in einem Bad bei verringertem Druck und einer Temperatur von 50'C ein. Der braune Rückstand wurde gründlich viermal mit je 100 ccm warmem Methylenchlorid extrahiert; die Methylenchloridextrakte wurden auf etwa 250 ccm konzentriert und über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«, chromatographiert. Man entnahm Fraktionen von jeweils 200 ccm in der folgenden Reihenfolge: Fraktion Lösungsmittel 1 bis 5 ........... Hexan-Aceton, 90: 10 6 bis 15 ........... Hexan-Aceton, 875: 125 16 bis 25 ........... Hexan-Aceton, 85: 15 26 ........... Hexan-Aceton, 80:20 27 ........... Hexan-Aceton, 80:20 28 ........... Aceton, 100 0/0 Das verwendete Hexan bestand aus »Skellysolve-Bcc-Hexanen. Die Fraktionen 17 bis 26 wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 634 mg Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-»Skellysolve-B« (Ausbeute 480 mg) bei 242 bis 245'C schmolzen. Die Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab feine Prismen von 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246'C und einer optischen Drehung [a]D in 950/0igem Äthanol von +96'C. Analyse für C"H"04F: Berechnet .... C69,59, H7,51, F5,240/0; gefunden...... C69,71, H7,64, F4,590/,. Die Acetonfraktion 28 enthielt 1,30g Material, das nochmals chromatographiert wurde und weitere 260 mg 11ß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion ergab. Man erhielt insgesamt 0,74g (24,20/0) llß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion. d) 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion Man stellte eine Lösung aus 200 mg llß,17a-Dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 55 mg Chromsäureanhydrid in 10 ccm Essigsäure und 1 ccm Wasser her. Diese Lösung ließ man unter gelegentlichem Schütteln 3 Stunden bei Zimmertemperatur, etwa bei 25'C, stehen. Diesem Gemisch fügte man dann 1 ccm Methanol zu, wonach man das gesamte Gemisch in 100 ccm Wasser goß. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Lösung wurde viermal mit je 50 ccm Methylenchlorid extrahiert; die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand dreimal aus einem Gemisch von »Skellysolve-B« und Aceton unter Bildung von reinem 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion umkristallisiert. Die Infrarotuntersuchung in Chloroform bestätigte die angenommene Struktur.Analysis for C22Ha00, S: Calculated .... C 60.25, H 6.90, S 7.310 / 0; found ...... C 60.49, H 7.10, S 7.070 / 0. b) 11β, 17a-Dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione A solution of 5.2 g (18.8 millimoles) of crude 21-methanesulfonate des 11β, 17a-21-trioxy-1 , 4-pregnadiene-3,20-dione in 120 cc of boiling acetone was treated with a solution of 5.2 g of sodium iodide in 50 cc of acetone. The mixture was stirred at boiling temperature for 12 minutes and then concentrated to about half its volume. After cooling to room temperature, a cold solution of 0.75 g of sodium thiosulphate in 250 cc of water was added. The mixture was then further cooled to about 5 ° C. and then filtered. The ivory-colored, crystalline product of 11β, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione was washed with water and air-dried. The yield of 11β, 17a-dioxy-21-iod-1,4-pregnadiene-3,20-dione was 5.54 g (97%); Melting point: 158 to 161'C with decomposition. Analysis for C21H2704I Calculated .... I26,990 / 0; found ...... 126,500 / ,. c) 11β, 17a-Dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione A solution of 4 g (8.45 millimoles) 11β, 17a-dioxy-21-iodine was prepared by heating to the boiling point -1,4-pregnadiene-3,20-dione in 800 cc of acetonitrile (commercial grade). After cooling to 50 ° C., the solution was protected from light and 3 cc of a 500/0 aqueous silver fluoride solution were added with stirring. The solution turned cloudy and turned brown. The insoluble material was not redissolved by adding a little water. With constant stirring at 40 to 45 ° C., two 50 cc of silver fluoride solution were added at intervals of 30 minutes. Heating and stirring were then continued for an additional 2 hours. The brown mixture was then filtered through a layer of Celite diatomaceous earth and the filtrate was evaporated in a bath at reduced pressure and a temperature of 50.degree . The brown residue was extracted thoroughly four times with 100 ccm warm methylene chloride each time; the methylene chloride extracts were concentrated to about 250 cc and chromatographed over 150 g of synthetic magnesium silicate, known under the trade name "Florisil". Fractions of 200 ccm each were removed in the following order: Solvent fraction 1 to 5 ........... hexane-acetone, 90:10 6 to 15 ........... hexane-acetone, 875: 125 16 to 25 ........... hexane-acetone, 85:15 26 ........... hexane-acetone, 80:20 27 ........... hexane-acetone, 80:20 28 ........... acetone, 100 0/0 The hexane used consisted of »Skellysolve-Bcc-hexanes. Fractions 17 to 26 were combined and evaporated. 634 mg of crystals were obtained which, after recrystallization from acetone “Skellysolve-B” (yield 480 mg), melted at 242 to 245 ° C. Recrystallization from the same solvent gave fine prisms of 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 244 to 246 ° C and an optical rotation [a] D in 950 0% ethanol of + 96'C. Analysis for C "H" 04F: Calculated .... C69.59, H7.51, F5.240 / 0; found ...... C69.71, H7.64, F4.590 / ,. The acetone fraction 28 contained 1.30 g of material which was chromatographed again and gave a further 260 mg of 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione. A total of 0.74 g (24.20 / 0) 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione was obtained. d) 17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione A solution of 200 mg llß, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20- dione and 55 mg of chromic anhydride in 10 cc of acetic acid and 1 cc of water. This solution was left to stand for 3 hours at room temperature, approximately at 25 ° C., with occasional shaking. 1 cc of methanol was then added to this mixture, after which the entire mixture was poured into 100 cc of water. The aqueous solution obtained in this way was extracted four times with 50 cc of methylene chloride each time; the methylene chloride extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and the residue was extracted three times from a mixture of "Skellysolve-B" and acetone to give pure 17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3.11, 20-trione recrystallized. The infrared examination in chloroform confirmed the assumed structure.

In derselben Weise wie in den Beispielen a), b) und c) beschrieben läßt sich 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in 17a-Oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion umwandeln.In the same way as described in examples a), b) and c) 17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione can be converted into 17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione convert.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 11β, 17a-Dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, characterized in that one 11β, 17a-21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, respectively reacted in a known manner with methanesulfonyl chloride, the 21-methanesulfonate obtained des 11β, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, respectively treated in a known manner with an alkali metal iodide in acetone, the obtained 11β, 17a-Dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 17a-oxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, respectively fluorinated with silver fluoride in acetone and optionally the 11β, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained oxidized in a known manner with chromic acid. Considered publications: Acta chem. scand., 9 (1955), 587.