Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her
stellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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worin R2 Wasserstoff oder Chlor; Rd Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; RI7a Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy und R21 Wasserstoff, Halogen oder einen Sulfat- oder Phosphatrest darstellen.
Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. EineAcyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Monocarbonsäure, einer cycloaliphatischen oder einer aromatischen Monocarbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-, Butter-, Capron-, Önanth-, Undecylen-, Öl-, Cyclopentylpropion-, Cyclohexylpropion-, Phenylessig- und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C1-7-Alkanoylgruppen. Ein Rest einer Di- oder Tricarbonsäure kann sich z. B. ableiten von der Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, itpfel-, Wein- oder Zitronensäure, vorzugsweise von der Bernsteinsäure. Als wasserlösliche Salze solcher Säurereste kommen vor allem die Alkalisalze wie Na-, K- oder Ammoniumsalze in Frage.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen Rss Wasserstoff oder Methyl, R9 Wasserstoff oder Fluor, Ri7a Hydroxy oder Ct-7-Alkanoyloxy und R21 Halogen darstellen.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind die 21-Phosphate und 21-Sulfate der folgenden D-Homosteroide: 6a-Chloro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20 trion, 6a-Fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20- trion, 17a,21-Dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna- 1 4-dien-
3,11,20-trion, 6a-Chloro-9-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion, 6α,9-Difluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 9-Fluoro-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4 dien-3,11,20-trion, 9-Chloro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20- trion, 9-Bromo-17α
;,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3, 11,20- trion, 9-Chloro-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4 dien-3,11,20-trion, 9-Bromo- 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna- 1,4- dien-3,11,20-trion, 9-Chloro-6α-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion, 9-Bromo-6a-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion, 21-Hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3, 1 1,20-trion, 9-Fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion, 6a-Fluoro-21 -hydroxy-D-homopregna- 1,4-dien-3,1 1,20-trion,
21-Hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion, 6y,9-Difluoro-21 -hydroxy-D-homopregna- 11,20 trion, 9-Fluoro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 2-Chloro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20- trion, 2-Chloro-6a-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion, 2-Chloro-9-fluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3, 1 1,20-trion, 2-Chloro-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion, 2-Chloro-6a,9-difluoro-17a,21-dihydroxy-D-homopregna-
1,4-dien-3,11,20-trion, 2-Chloro-9-fluoro-17a,21-dihydroxy-6a-methyl-D-homo- pregna-1,4-dien-3,11,20-trion, 2-Chloro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
2-Chloro-6a-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 2-Chloro-9-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 2-Chloro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 2-Chloro-6a,9-difluoro-21 -hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 2-Chloro-9-fluoro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion, sowie deren 17a-Ester der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure und Bernsteinsäure.
Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel I sind: 2,21-Dichloro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20- trion, 21-Chloro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20- trion, 21-Chloro-6a-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 21-Chloro-17a-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 21-Chloro-9-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, 2,21-Dichloro-6a,9-difluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,11,20-trion und deren 17a-Propionate, Acetate, Butyrate und Valerianate.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise in einem D-Homosteroid der Formel
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worin R2, R6, R9, R17a und R21 die oben angegebenen Bedeutungen haben, die 11-Hydroxygruppe oxydiert.
Erwünschtenfalls wird ein erhaltenes D-Homosteroid der Formens
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won.n;R2, RG, RD und Rl7a die oben genannten Bedeutungen haben: in 21-Stellung halogeniert.
Erwünschtenfalls wird eine 17a-Acyloxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I verseift.
Däs: erfindungsgemässe Verfahren der Oxydation der 11 Hydroxygruppe in einer Verbindung II kann z. B. mittels CrOs/Eisessig oder CrO3Pyridin oder Jones' Reagens vorgenommen werden.
Die Halogenierung eines erhaltenen D-Homosteroids in 21-Stellung kann dadurch erfolgen, dass man eine solche Verbindung der Formel I, in der R"1 Wasserstoff ist, gewünsch- tenfalls unter Schutz des 3-Keto-At.4-systems, beispielsweise in Form eines 3-Enaminiumsalzes wie eines 3-Pyrrolidiniumenamins, in saurer Lösung mit elementarem Chlor, Brom oder Jod umsetzt.
Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel I kann in an sich bekannter Weise z. B. mit wässrigmethanolischer Kalciumcarbonatlösung bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Verbindungen der Formel II mit einer 11a-Hydroxygrup- pe können aus entsprechenden 11-unsubstituierten Verbindungen mittels Mikroorganismen, die Steroide in 11a-Stellung hydroxylieren, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sind endokrin, insbesondere anti-inflammatorisch sehr wirksam. Die hohe Wirksamkeit erscheint überraschend, nachdem bekannt war, dass das D-Homocortisonazetat nur 1/3 bis 1/2 der Hormonaktivität des Cortisonazetats aufweist (J. Am. Chem. Soc. 80, 3398).
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen-oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Als Richtlinie für den Dosierbereich topischer Präparate kann etwa 0,01-1 O/o, bei systemischen Präparaten etwa 0,1 bis 10 mg pro Applikationseinheit gelten.
Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel 1 mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/ oder flüssigen Trägermaterialien, wie z. B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
700 mg 9a-Fluor-1 lss, 17a-dihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,20-dion werden in 70 ml Aceton gelöst. 0,84 ml Jones Reagenz werden zugegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon stehengelassen. Nach Zugabe von 5 ml MeOH wird die Lösung im Vakuum eingeengt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 610 mg 9a Fluor-17aa-hydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,11,20-trion vom Smp. 252-2530 C, UVe2s6 = 15 200, [a]D + 920 (Dioxan, c = 0,1 0/o).
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise wird 21-Chloro-17a-hy droxy-D-homopregna- 1,4-dien-3, 11,20-trion, Smp. 233-2340, [a]D = + 1750 (c = 0,103 0/o in Dioxan), UV: 82sg = 14 950 hergestellt.
The present invention relates to a method for manufacturing
Provision of new D-homosteroids of the formula
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wherein R2 is hydrogen or chlorine; Rd hydrogen, fluorine, chlorine or methyl; R9 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine; RI7a are hydrogen, hydroxy or acyloxy and R21 is hydrogen, halogen or a sulfate or phosphate radical.
The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. An acyloxy group can be derived from a saturated or unsaturated aliphatic monocarboxylic acid, a cycloaliphatic or an aromatic monocarboxylic acid with preferably up to 15 C atoms. Examples of such acids are formic, acetic, pivalic, propionic, butter, capronic, oenanthic, undecylene, oleic, cyclopentylpropionic, cyclohexylpropionic, phenylacetic and benzoic acid. C1-7 alkanoyl groups are particularly preferred. A residue of a di- or tricarboxylic acid can e.g. B. derived from oxalic, malonic, succinic, fumaric, malic, tartaric or citric acid, preferably from succinic acid. Particularly suitable water-soluble salts of such acid residues are the alkali salts, such as Na, K or ammonium salts.
A preferred group of compounds of the formula I are those in which Rss is hydrogen or methyl, R9 is hydrogen or fluorine, Ri7a hydroxy or Ct-7-alkanoyloxy and R21 is halogen.
Examples of compounds of the formula I are the 21-phosphates and 21-sulfates of the following D-homosteroids: 6a-chloro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20 trione, 6a- Fluoro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1 4-diene-
3,11,20-trione, 6a-chloro-9-fluoro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 6α, 9-difluoro-17a, 21 dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 9-fluoro-17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 9-chloro-17a, 21-dihydroxy-D -homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 9-bromo-17?
;, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3, 11,20-trione, 9-chloro-17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11 , 20-trione, 9-bromo-17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 9-chloro-6α-fluoro-17a, 21- dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 9-bromo-6a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione trion, 21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3, 1 1,20-trione, 9-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione , 6a-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3.1 1.20-trione,
21-Hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 6y, 9-difluoro-21-hydroxy-D-homopregna-11,20 trione, 9-fluoro-21 -hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 2-chloro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 2-chloro-6a-fluoro-17a, 21-dihydroxy- D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 2-chloro-9-fluoro-17a, 21-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3, 1 1,20-trione , 2-chloro-17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 2-chloro-6a, 9-difluoro-17a, 21-dihydroxy-D -homopregna-
1,4-diene-3,11,20-trione, 2-chloro-9-fluoro-17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20- trion, 2-chloro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione,
2-chloro-6a-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 2-chloro-9-fluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 2-chloro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 2-chloro-6a, 9-difluoro-21-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 2-chloro-9-fluoro-21-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, and their 17a esters of acetic acid, Propionic acid, butyric acid, valeric acid and succinic acid.
Further examples of compounds of the formula I are: 2,21-dichloro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione, 21-chloro-17a-hydroxy-D-homopregna-1 , 4-diene-3,11,20-trione, 21-chloro-6a-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 21-chloro-17a-hydroxy-6a-methyl-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 21-chloro-9-fluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene
3,11,20-trione, 2,21-dichloro-6a, 9-difluoro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione and their 17a-propionates, acetates, butyrates and Valerianate.
According to the invention, the compounds of the formula I can be prepared by, in a manner known per se, in a D-homosteroid of the formula
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wherein R2, R6, R9, R17a and R21 have the meanings given above, which oxidizes the 11-hydroxy group.
If desired, an obtained D-homosteroid of molding
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won.n; R2, RG, RD and Rl7a have the meanings given above: halogenated in the 21-position.
If desired, a 17a-acyloxy group is saponified in a D-homosteroid of the formula I.
Däs: inventive method of oxidation of the 11 hydroxy group in a compound II can, for. B. using CrOs / glacial acetic acid or CrO3 pyridine or Jones' reagent.
The halogenation of a D-homosteroid obtained in the 21-position can be carried out by, if desired, protecting such a compound of the formula I in which R "1 is hydrogen, with protection of the 3-keto-At.4 system, for example in Form of a 3-enaminium salt such as a 3-pyrrolidinium enamine, in acidic solution with elemental chlorine, bromine or iodine.
The saponification of an acyloxy group in a steroid of the formula I can be carried out in a manner known per se, for. B. with aqueous methanolic calcium carbonate solution.
Unless they are known or described below, the starting materials can be prepared in analogy to known methods or those described in the examples.
Compounds of the formula II with an 11a-hydroxy group can be obtained from corresponding 11-unsubstituted compounds by means of microorganisms which hydroxylate steroids in the 11a-position.
The compounds of formula I are endocrine, in particular anti-inflammatory, very effective. The high effectiveness appears surprising after it was known that the D-homocortisone acetate has only 1/3 to 1/2 of the hormonal activity of the cortisone acetate (J. Am. Chem. Soc. 80, 3398).
The process products can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which they use in a mixture with an enteral, percutaneous or parenteral application suitable organic or inorganic inert carrier material, such as. B. water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories, capsules; in semi-solid form, e.g. B. as ointments; or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
As a guideline for the dosing range of topical preparations, about 0.01-100 / o, for systemic preparations, about 0.1 to 10 mg per application unit.
The pharmaceuticals can be prepared in a manner known per se by the compounds of the formula 1 being suitable with therapeutic, non-toxic solid and / or liquid carrier materials which are customary in such preparations, such as, for. B. the above, mixed and optionally brings into the desired shape.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
700 mg of 9a-fluoro-1 lss, 17a-dihydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,20-dione are dissolved in 70 ml of acetone. 0.84 ml Jones reagent are added. The mixture is left under argon at room temperature for 40 minutes. After adding 5 ml of MeOH, the solution is concentrated in vacuo, extracted with methylene chloride, washed with water and dilute sodium chloride solution, dried and evaporated. After recrystallization from acetone-hexane, 610 mg of 9a fluoro-17aa-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3,11,20-trione of mp 252-2530 C, UVe2s6 = 15,200, [a] D + 920 (dioxane, c = 0.1 0 / o).
Example 2
In a manner analogous to Example 1, 21-chloro-17a-hydroxy-D-homopregna-1,4-diene-3, 11.20-trione, mp. 233-2340, [a] D = + 1750 (c = 0.103 0 / o in dioxane), UV: 82sg = 14 950.