CH526526A - Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesteronsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines neuen -Methyl-19-nor-progesterons Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor- progesterons der Formel (1) EMI1.1 Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weist sie insbesondere eine hohe progestative und antiovulatorische Wirksamkeit auf. Sie ist somit in erster Linie zur Verwendung als Gestagen und für die Regelung der Fertilität geeignet. Die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich am Tierversuch belegen; so zeigt das 3,20-Dioxo-6a -methyl- 17caproyloxy- 19-nor-A4-pregnen z.B. im Clauberg Dauertest am Kaninchen subkutan gegeben bei einmaliger Gabe von 0,1-1 mg/kg eine volle progestative Wirkung. Die antiovulatorische Wirksamkeit kann z.B. mittels der Hemmung der spontanen Ovulation der Ratte bewiesen werden, die bei subkutaner Applikation bereits bei Dosen von 0,003 bis 0,03 mg/kg/Tag und bei peroraler Applikation bei Dosen von 0,01-0,3 mg/kg/Tag eintritt. Die neue Verbindung wird erhalten, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R1 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, z.B. die Äthylendioxygruppe wird R2 eine freie oder eine mit Capronsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet und X für die Gruppierung EMI1.3 steht, die vom Kohlenstoffatom in 6-Stellung ausgehende Doppelbindung selektiv reduziert, und eine in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppierung zur entsprechenden Ketogruppe spaltet und erhaltene Verbindungen in denen R2 eine freie Hydroxygruppe ist, mit Capronsäure verestert und auf beliebiger Stufe aus dem erhaltenen Epimerengemisch, gegebenenfalls nach vorangehender Anreicherung des 6X-Epimeren die Qa-Methylverbindung isoliert. Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die vom Kohlenstoffatom in 6-Stellung ausgehende Doppelbindung (vgl. Formel II) wird vorteilhaft mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z.B. Palladiumkohle oder Palladiumcarbonat, reduziert. Eine in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppierung wird in üblicher Weise, z.B. mittels Säuren, vorzugsweise anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure oder organischen starken Säure, z.B. Trifluoressigsäure, od. einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, hydrolysiert. In erhaltenen Verbindungen kann je nach dem gewählten Ausgangsstoff die 17-Hydroxygruppe caproyliert sein. Eine vorhandene freie Hydroxylgruppe wird dann mit Capronsäure oder deren funktionelle Derivate, wie deren Halogenide oder Anhydride in üblicher Weise verestert. Eine erhaltene Verbindung liegt meist im Gemisch der 6x- und 6i5-Epimeren vor. Dieses Gemisch lässt sich schlecht trennen, jedoch kann man durch Behandlung mit einer Säure. die auch im Rahmen des Haupt- oder einer der Zusatzverfahren vorgenommen werden kann. eine Anreicherung der 60C-Form bewirken, wobei man die angereicherte Form durch Chromatographie u. Kristallisation leichter isolieren kann. Die obgenannten Reaktionen werden wie üblich in einem geeigneten Lösungsmittel, bei niederer oder höherer Temperatur durchgeführt. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten; so lässt sich z.B. eine Verbindung der Formel II aus einem Enolester eines 3.20-Diketo-17-R4 - A4 - 19-nor-pregnens durch Formulierung mit dem Vilsmeyer-Reagens, erhalten z.B. aus Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Thionylchlorat und Dirnethylformamid z.B. in Methylenchlorid, gewinnen und der erhaltene 6-Formyl-3-enolester oder -äther lässt sich zur 6-Hydroxymethylenverbindung reduzieren, welche durch Behandlung mit einer Säure in die Verbindung der Formel II übergeführt werden kann. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale z.B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly alkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, insbesondere Mi krosuspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder erhaltene Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Präparate enthalten z.B. für die orale Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten. Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1-100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit, zweckmässig 5-50 mg. Die Dosierung der neuen Präparate richtet sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten. Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der Arzneimittelformulierung gewonnen. Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 85 ml Ätehylacetat werden in Gegenwart von 100 mg eines 5% Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators vorhydriert. Nach Zugabe von 1,2 g 3,20-Dioxo-6-methylen -170Ç-caproyloxy-A4-19-norpregnen wird bis zur Aufnahme von 70 ml (00/760 mm) Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird anschliessend abfiltriert, mit Äthylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des anfallenden Rohproduktes an Silicagel und anschliessende mehrmalige Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther wird das reine, bei 113-1150 schmelzende 3,20- Dioxo-6a-methyl-17x - caproyloxy-A4- - 1 9-norpregnen gewonnen. Die als Ausgangsmaterial dienende 6-Methylen-Verbindung kann wie folgt hergestellt werden: Aus einer Suspension von 10,0 g 3,20-Dioxo-17lsc-caproyloxy-A4- -19-norpregnen in 125 ml absolutem Benzol werden innert 10 Minuten ca. 15 ml Lösungsmittel abdestilliert. Dann setzt man 5,0 ml o-Ameisensäuremethylester, 0,5 ml Methanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Innert 30 Minuten destilliert man anschliessend weitere 20 ml Lösungsmittel ab, kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 200 ab, setzt 1,5 ml Pyridin zu, verdünnt mit Äther und arbeitet wie üblich auf. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus Äther Petroläther wird das reine 3 -Methoxy- 17caproyloxy- -20-oxo-A35-19-norpregnadien erhalten. Eine auf 0 abgekühlte Lösung von 4,64 g des obigen Enoläthers in 15 ml Methylenchlorid wird zu einer aus 2,95 ml Dimethylformamid und 1,45 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml Methylenchlorid bei 8 bis 00 hergestellten Vilsmeyer-Verbindung zugetropft, die rote Lösung 2 Stunden bei 0 gerührt und darauf innert 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch kühlt man emeut auf ca. 50, setzt portionsweise 10 g Natriumacetat und 35 ml 90X7O-Methanol zu, rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und arbeitet mit Methylenchlorid wie üblich auf. 1,8 g der so erhaltenen 6-Formyl Verbindung werden in 20 ml Methanol gelöst, und nach Zugabe von 180 mg Natriumborhydrid 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 200 ml Eiswasser ausgetragen zweimal mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. 1,4 g des rohen Reduktionsproduktes werden darauf in 14 ml 66%iger Essigsäure gelöst und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch trägt man auf ca. 250 ml Eiswasser aus, nimmt den ausgefallenen Niederschlag in Äther auf, wäscht mit eiskalter verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach, trocknet die organischen Lösungen mit Natriumsulfat und dampft bei ca. 25-300 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe 3,20-Dioxo -6- methylen - 171oc-caproyloxy-A4- 19-norpregnen kann ohne Reinigung der Hydrierung unterworfen werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung eines neuen 60c-Methyl-19- -norprogesterons der allgemeinen Formel (I) EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) EMI3.2 worin R1 eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, R2 eine freie oder eine mit Capronsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt und X für die Gruppierung EMI3.3 steht, die vom Kohlenstoffatom in 6-Stellung ausgehende Doppelbindung selektiv reduziert und eine in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppierung zur entsprechenden Ketogruppe spaltet und erhaltene Verbindungen in denen R2 eine freie Hydroxygruppe ist, mit Capronsäure verestert und auf beliebiger Stufe aus dem erhaltenen Epimerengemisch die 6x-Methyl- verbindung isoliert.UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchführt.2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man im erhaltenen Epimerengemisch das 6z-Epimere anreichert und dann die i-Methylver- bindung isoliert.
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