DE2003280A1

DE2003280A1 - Neue Steroid-tropone und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2003280A1
Application number: DE19702003280
Authority: DE
Inventors: Anner Dr Georg; Wieland Dr Peter
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1969-01-30
Filing date: 1970-01-26
Publication date: 1970-08-06
Also published as: FR2034507A1; AU1076370A; FR2034507B1; NL7001305A; US3708503A; JPS5224017B1; GB1258023A; BE745118A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (S CHWEIZ)

Case 666J/1+2/E Deutschland

Neue Steroid-tropone und ein Verfahren zu deren Herstellung . . ·

- ■ Gegens-tand dervorliegenden Erfindung sind Steroid-tröpone der allgemeinen Formel '

009832/1924

worin R- eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, z.B. eine Aethylendioxygruppe, oder eine ß-^ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und Rp eine Aminogruppe oder insbesondere eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und die Salze der Aminoverbindungen, wie auch ein Verfahren zu deren Herstellung.

. Die neuen Verbindungen sind durch eine oestrogene, sowie eine antigonadotrope und· spermieide Wirkung ausgezeichnet und können somit als oestrogene oder antigonadotrope Mittel, wie auch· zur Steuerung der Fertilität verwendet werden. Besonders wertvoll sind die Verbindungen obiger Formel, worin R, eine Oxogruppe oder eine ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einer Methyl-oder Aethinylgruppe bedeutet und deren Ester mit aliphatischen, insbesondere niederaliphatisehen Carbonsäuren, wie deren Acetate. Diese Verbindungen zeigen z.B. im bekannten Allen-Doisy-Test eine ausgesprochene oestrogene Wirksamkeit bei Dosen von o,3 mg bis 100 mg pro kg Tier und im bekannten Ovulationstest bei Dosen von ca. 0,3 mg bis 30 mg pro kg Tier eine Veränderung

der gonadotropen Sekretion. Das 17-Aethinyl-17-hydroxy-3~

amino-^-oxo-A-homo-lCMior-androsta-Ä¹^ '* ' ^a-trien im ο

besonderen wirkt in den obgenanriten Tests bei Dosen von 0,3

<*> bis 1,0 mg/kg Tier. Es ist auch oral wirksam^ Die 3-Hydroxy- _» tropone, ganz besonders diejenigen obiger Formel in der

to R " eine freie oder durch eine niederaliphatische Carbon-

säure veresterte oder durch einen niederaliphatisehen

Ψ^ϊϊΜΪ'.:. ν . ;■■: ■ , ■ · 2QQ328Q

Alkohol verätherte Ilydroxygruppe darstellt und R. eine . . Öxogruppe oder eine ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit ,.
einer Methyl- oder Aethiny!gruppe bedeutet und deren Ester
mit'aliphatischen, insbesondere niederaliphatischen Carbonsäuren, wie deren Acetate, sind in erster Linie spermen-

abtötend. So zeigt z.B. das 3,l7ß-Dihydroxy-4-oxo-17a-aethinyl-

■ '^5/" '^"'-^;" ' 1 (10 V 2 4a '

A-homo-19-nor-androsta-A ^v " ' -trien an der Ratte bereits

bei 2x10 mg s.c.eine starke Wirkung auf die Beschleunigung der Eipassage. Sie erzeugt auch mit Dosen von; O,3~3^mS subcutan, weib- M liehen Ratten gegeben, eine Gebährmutterflüssigkeit, welche die Spermienmotllität in vitro in hohem Masse beeinflusst.· Sie kommen dessnälb besonders zur Steuerung der Fertilität zur Verwendung. " :

. Die neuen V^erbindungen sind andererseits auch wertvolle Zwischenproduktei die nach an sich bekannten chemischen und/oder mikrobiologischen Methoden in andere A-Homo-steroide tibergeführt werdenvkönnen» - - äk

In den oben definierten Verbindungen ist eine

veresterte Hydroxylgruppe insbesondere eine solche, die mit ^: einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen oder ' ■ ^:_ aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen
verestert ist, ζ.B* *mij& Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Tri- _; fluoressig-, Trimethylessig-,- Fropion-, Capron-, Dekan-,
ündecylen-, Hexahydrcvbenzoe-,..".■■C-yclopent-ylpr-Qpion--'," Phenyl-'"
propion-, .Benzioe- oder Furancarbonsäure» Eine verätherte

Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen., cycloaliphatische^ araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie mit Tetrahydrofuranyl- oder -pyranylalkoholen veräthert ist. ■

Als niedere gesättigte oder.ungesättigte aliphatische Reste kommen z.B. Niederalkyl-, wie Methyl-, Äethyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Niederalkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder ψ Methallylreste, oder Niederalkinyl-, wie Aethinyl- oder

Propinylreste in Frage. Der oben oder im folgenden in Verbindung mit Kohlenwasserstoffresten gebrauchte Ausdruck "nieder" definiert solche Reste mit höchstens 5 Kettenkohlenstoffatomen. ^:

Die neuen Steroid-tropone werden in an sich bekannter Weise erhalten. So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel

009832/1924

worin R, die obgenannte Bedeutung besitzt, mit Hydrazin oder einem Hydroxylamin oder einem Ester oder Aether davon umsetzen. Vorzugsweise führt man diese Reaktion in einem

• ·■■·.■■. ι

organischen, polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, ; z.B. Methanol, Aethanol, wenn erwünscht, im Gemisch mit Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Dimethylformamid durch.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind'bekannt oder können, falls neu, nach den in unserer Anmeldung ' (Case 6520) beschriebenen Verfahren erhalten werden,· indem, man ein 4-Oxo~19-hor--A-homo-androsta-l, 5(10) -dien.-mit einem Oxydationsmittel, das sich zur Spaltung von a-Glykolen eignet, z.B. Perjodsäure.oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz M davon, dehydriert. ·.

Die erhaltenen Verbindungen lassen sich gegenseitig in einander überführen, indem man z.B. die erhaltenen Tropöne,

009832/192A

welche in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen, mit Ammoniak umsetzt, . oder solche die in 3-Stellung eine Aminogruppe tragen, mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, reagieren lässt. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit flüssigem Ammoniak oder wässriger ammoniakalischer Losung, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol. Ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgt die Umsetzung mit starken Basen.

In den Verfahrensprodukten können, v/enn erwünscht, vorhandene veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder ketalisierte Oxogruppen hydrolytisch gespalten werden. Eine freie Oxogruppe in 17-Stellung lässt sich durch Reduktion z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, insbesondere einem Alkalimetallborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zur 17-Hydroxygruppe reduzieren. Sie kann aber auch mit einem Metallderivat, insbesondere einer Grignardverbindung oder einem Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumderivat einer niederaliphatischen Verbindung zu den 17a-substituierten 17ß-Hydroxy-

009832/1924

verbindungen reduziert werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen: AusführUngs-. formen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder ihn in Form eines Salzes oder anderen Derivaten verwendet, oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt.

■■·.-■■ ■■ - ■ ■.---' ι

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Her- ™ stellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben V beschriebenen pharmakologisch v/irksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parentefale oder topieale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen .solehe" ' tfj Stoffe in Frage, die. mit den neuen Verbindungen nicht rea-. gieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorτ liegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate

009 832/19 2U

sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon-

servierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, ' Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen

dienen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

009832/1924

Vi	2003280	•
•V
Beispiel 1:

. Eine Mischung von 23 g 4-Oxo-17~äthylendioxy-A-homo-Δ '²* ^a-19-nor-androstatrien, 23Ο ml Λethanol und 23 ml 80 $iges Hydrazinhydrat wird während J>0 Minuten im Stickstoffstrom unter Rückfluss gekocht. Darauf versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit verdünnter Kochsalzlösung,· Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an 1,1 kg Kieselgel, chromatographiert. Das 3-*Ämino-4-oxo-17-äthylendioxy-A-homo-Δ ' ·* -19-nor-androstatrien wird mit Toluol -Essigesteril: 1)-Gemisch eluiert. Man erhalt nach Umlösen aus., einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch 18,6 g. Die Verbindung zeigt nach erneutem Umkristallisieren im UV. Absorptionsmaxima bei 249, 339 und 395πιμ (£■ = 33800, 14800 und 98OO).

18,β g des oben erhaltenen Aminotropons werden mit 600 ml 9° ^iger Essigsäure während einer Stunde im Stickstoffstrom in ein Bad von 80° gestellt. Nach Eindampfen im Vakuum -.wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält · man 13,84 g 3-Amino-4',17-dioxo-A-homo-A¹^¹⁰^^2ii|a-19-norandrostatrien, das nach erneutem Umlösen bei 244-245° schmilzt.

009832/1924 BAD

Beispiel 2:

Zu einer Lösung von 4,32 g 3-Amino-^, 17-dioxo-A-homo-Δ ^ '' ' ^a-19-nor-androstatrien in 90 rnl absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung und Rühren 58 einer 3-m. Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran. Eine Stunde später wird unter Kühlung mit gesättigter Seignettesalz-Lösung versetzt und mit. Methylenchlorid extrahiert. Mach Waschen mit gesättigter Seignetüesalz-Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Da das so erhaltene Rohprodukt . nach IR.-Spektrum noch Ausgangsmaterial enthält, wird es er- ■ neut wie oben beschrieben mit Methylmagnesiumchlorid behandelt. Darauf chromatographiert man an 215 g Kieselgel. In den mit Toluol-Essigester~(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen befindet sich das 3-Amino-U-oxo-17a-methyl-17ß-hydroxy-A-homO'-Δ -19-nor-androstatrien, von dem man nach Kristallisation aus Aceton 2,7*1- g erhält. Das in Methylenchloridlösung· aufgenommene IR.-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei

.. 2,75 μ, 2,83 M-J 2,90 μ, 6,25 μ, 6,30 μ und 6,6θ μ.

ο . . ■

ο "

Beispiel 3:

*». . In 290 ml absolutes Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Zimmertemperatur während 3° Minuten Acetylen eingeleitet. Dann lässt man unter weiterem Einleiten von Acetylen "innert 13 Minuten 36Ο ml einer 0,36-m. Lösung von Methyl-

BADORIGtNAt.

magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zuf Hessen. 30 Minuten * später wird der Acetylenstrom durch Stickstoff ersetzt, worauf man 3,6g 3-Amino-^17-dioxo-A-homo-A¹^¹⁰^^2i2ia-19-norandrostatrien unter Nachspülen mit 20 ml Tetrahydrofuran zugibt. Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter kühlung mit gesättigter Seignettesalz-Lösung versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen

·'■--.■■ ■-·■■

werden mit gesättigter, Seignettesalz-Lösung gewaschen, ge- ^ trocknet und im Vakuum eingedampf-t. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Methanol-Aether-Gemisch erhält man 3*2 g. ^-Amino-^-oxo-lTa-äthinyl-lTß-hydroxy-A-homo-A¹'¹⁰^² 19-nor-androstatrien, das nach erneutem Umlösen bei 252-254° schmilzt. .

0 09832/1924

Beispiel 4 :
Eine Mischung von 693 mg 3-Amino-4-oxo-17α-

äthinyl-17ß-hydroxy-A-homo-Δ ^¹⁰''²' ti9_norandrostatrien, 88 ml Alkohol und 88 ml 2-η. Natronlauge lässt man im Stickstoffatom während 14 Stunden kochen. Nach Abkühlen und Zugabe einer Mischung von 14 ml Eisessig und 31 ml Wasser wird auf Wasser gegossen und mehrmals fe mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an ?5 g Kieselgel erhält man aus den mit Toluol-Essigester (4:1)-Gemisch eluierten Fraktionen das 3,17ß-Dihydro-

Xy-4-oxo-17ß-äthinyl-A-homo-A ¹U⁰)*²* ^la-i9-norandrostatrien. Es schmilzt nach Kristallisation aus Aceton bei 228 - 232,5°.

Beispiel 5 : .

1,5 g 3-Amino-4-oxo-17α-methyl-17ß-hydroxy-A-homo-Δ ^ '' ' ^a-19-norandrostatrien werden mit 19Ο ml Alkohol und I90 ml 2-n. Natronlauge versetzt, worauf man während 14 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen lässt. Nach Zugabe eine Mischung von 29 ml Eisessig und 67 ml V/asser- wird auf 1 Liter Wasser geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit verdünnter Natriumhydrogen-

009832/1924

carbonat-Lösung und Wasser gewasche'n., getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rück-Standes an 75 g Kieselgel und Umlösen der mit Toluol-Esslgester-(4:l) -Gemisch eluierten kristallinen Fraktionen aus Methylenchlorid-Aether erhalt man das

19-norandrostatrien'vom Smp. 206-207 ·

Beispiel

Eine Mischung von ig. 3-Amino-4-oxo-17.-athylendioxy-A.-homo-Λ ^ >'.' -19-norandrostatrien> 500 ml Alkohol und 5OO ml 2-n. Natronlauge lässt man während 14 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen. Nach Zugabe einer Mischung von 75 ml Eisessig und 175 ml Wasser wird auf Wasser geleert/und mehrmals, mit Methylen-Chlorid extrahiert. Der Rückstand der mit verdünnter Natriumbi-

■■ ■ ■■■ · '■ \ .·

.carbonat.-Lösung ,und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 200 g Kieselgel. Die mit Toluol -Essiges ter-.( 9:1')-Gemisch eluierten Fraktionen enthalten das 3-Hydroxy-4-

oxo-17-äthyiendioxy- A* -homo-Δ. ¹ ^¹⁰''^2>^^a-l9-nQrändrosta — trien, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei ,143 - 144° schmilzt. -

- Durch 15-minütiges Erhitzen mit 9Ö-proz. Essigsäure im Stickstoff strom erhält man daraus das 3 -Hydroxy-'■

009832/1924

'²' ^ta-19-norandrostatrien. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether bei 184 - 185,5°.

Beispiel 7 :

In 175 ml Tetrahydrofuran leitet man unter Rühren bei Zimmertemperatur während 30 Minuten Acetylen ein.

%: Dann wird innert 12 Minuten mit 220 ml einer 0,36-m. Lösung von Methylenmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird der Acetylenstrom durch Stickstoff ersetzt, worauf man 2,2 g 3"Hydroxy-4,17-dioxo-A -homo- A. ^λ ^¹⁰'' ^2> ^i|a-19~norand.rostatrien unter Nachspülen mit 11 ml Tetrahydrofuran zugibt. 2 Stunden später wird unter Kühlung mit einer Eis-fdethanolmischung ■ langsam mit 225 Ml gesättigter Seignettesalz-Lösung versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mehrmals mit Methylen-

■ chlorid extrahiert und anschliessend mit verdünnter Seignette salz-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an 110 g Kieselgel erhält man das im Beispiel 4 beschriebene 3,17p-Dthydroxy-4-oxo-17a-äthinyl-A-homo-A¹^¹⁰^²'^iia-19-norandrostatrien.

009832/1924

• *

Beispiel 8 :

Zu einer Lösung von 2,15 S 3-^ydroxy-4-oxo-17-äthylendioxy-A-homo-A¹'¹⁰''²' -19-norandrostatrien in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol gibt man bei 0 35 ml einer 0,75-n. Lösung von Diazomethan in Aether. Nach 30-minütigem Stehen bei 0 wird im Vakuum eingedampft und mehrmals aus Methanol-Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Dabei wird das" 3-Oxo-²l-methoxy-17-äthylendioxy-A-homo-A¹'²ⁱ'⁵^¹⁰^-19-norandrbstatrien vom SmP. 233 - 237° erhalten. Aus dem Rückstand der eingedampften Mutterlauge gewinnt man durch Umlösen aus Methanol-Methylenchlorid-Aether ein Gemisch bestehend aus der oben erhaltenen 4-

Methoxyverbindung und dem isomeren 3" äthylendioxy-A-homo-A¹^^lo^^2ii|a-19-norandrostatrien.

Beispiel 9 :

1,53 g 3*17ß -Dihydroxy-4-oxo-17^α-äthynyl-.A- -Δ ^ . ' ^a-19-norandrostatrien werden in 75 ml Methylenchlorid und 37,5 ml Methanol gelöst, worauf man bei 0° mit 25 ml einer 0,7.5"-n. ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Nach 30-minutigem Stehen bei 0° wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein Gemisch bestehend

009832/192A

aus 3-Methoxy-4-oxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-.A-homo-Δ¹'¹⁰''²' -19-norandrostatrien und 3-0xo-4-methoxy-17 -

1 ii ;fio) äthinyl-17ß-hydroxy-Λ-homo-Δ ' ^>JK '-19-norandrostatrien erhält. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether erhält man daraus die 4-Methoxyverbindung vom Smp.

218 - 219,5.

900 mg des Gemisches der 3-Methoxy- und 4-Methoxyverbindung werden in 9° ^ml Alkohol gelöst und in Stickstoffstrom mit l8 ml 2-n. Natronlauge versetzt. 17 Stunden später versetzt man mit 9. ^ml Eisessig. Nach Zu-. gäbe von Methylenchlorid wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum .eingedampft. Durch Chromatographie des'Rückstandes am Kieselgel

erhält man das 3*17ß-Dihydroxy-4-oxo-17a-äthinyl-A. -homok 1 (10), 2» ^ifa_₁9__{norandrostafcrien},

Beispiel 10 ·

Zu einer Lösung von 2,6l g 3.» 17-Dihydroxy-4-oxo-17a-methyl-A.-homo-A¹^¹⁰^²' -19-norandrostatrien in 120 ml Methylenchlorid und 60 ml Methanol gibt man bei O 42,5 ml einer 0,75-n. ätherischen Diazomethan-Lösung. Nach 30-minutigem Stehen bei 0° wird im Vakuum eingedampft und aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält dabei das 3-Oxo-4-methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-. A-

1 4 5(10)
homo-Λ. * ^rJ^ -19-norandrostatrien vom Smp. 221 - 223,5.

009832/192A

In der Mutterlauge befindet sich das isomere 3**^Methoxy-4-oxo-17a-methyl-17ß-hydroxy-A. -homo-Δ. norandrostatrien.

Beispiel 11

Eine Mischung von 196 mg ^-M aethylendioxy-A-homo-A ^¹ "*'■'. ^a-19-nor-androstatrien, 10ml •Alkohol und 4 ml Ammoniak wird während 14 Stunden im geschlossenen Rohr auf 95° erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und an 10g Kieselgel chromatographiert. Die mit Toluol-Essigester-(1:l)-Gemisch eluierten Fraktionen werden an einer Platte Kieselgel a -.1 m aufgetrennt, worauf man die Hauptzone mit Essigester eluiert. Nach Waschen der Eluate mit Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum, wird erneut an 6 g Kieselgel chromatpgraphiert. Dabei erhält man reines 3-Ämino-4-oxo-i7-aethylendloxy-A-homo-Ä ^f ^a-19-rior-androstatrien, das mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist. "'■·'■■

00 9832/1924

Claims

Patentansprüche

Steroid-tropone der allgemeinen Formel

worin R- eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und Rp eine Aminogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet. :

Amlno-steroid-tropone der allgemeinen Formel

und deren Salze, v/orin R. eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, oder eine ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Amino-steroid-tropone der al]gemeinen Formel 009832/1924

und deren Salze, worin R₁ eine Oxogruppe oder eine ß-ständige freie oder* mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einer Methyl- oder Aethinylgruppe bedeutet.

4. Das lT-Äethinyl-lT-hydroxy^-amino-^-oxo-A-homo-19-nor-androsta-A ^ '> ' ^a-trien und dessen Salze.

5. Das 3-AmInO-¹I-OXo-IT-S^ylendiöxy-Ä-homo-19-norandrosta-Δ ^ ■ * ^a-trien und dessen Salze.

6. Das 3-Amino-4,ly

_{dessen Salze}.

7^:i ^ Das ^-

19-nor-androsta-A ^ - ' ' -trien und dessen Salze.

8. Amino-steroid-tropone gemäss einem der Ansprüche 1- 7j worin die' Salze solche von therapeutisch verwendbaren Säuron sind. 0 09 832/19 24 -

BADORiQINAU

ZO

Steroid-tropone der allgemeinen Formel

worin PL eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest , und Rp eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet.

10.

σ>

CN cn oo

Steroid-tropone der allgemeinen Formel

worin R, eine Oxogruppe oder eine ß-ständige freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einer Methyl- oder Aethinylgruppe und Rp eine freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

11.

Das 3>17ß-Dihydroxy-^]t-oxo-17a-äthinyl~A-hdmo-

12.

Das 3,!Tß-Di-hydroxy-^-oxo-lYa-tnethyl-A-homo-lcj-nor-

BAD ORIGINAL

13· ^Das ^-Hydroxy-^-oxo-lT-aethylendioxy-A-homo-lQ-nor-androsta-Δ¹

l4. Das. ■4,17-Dioxo-3-hydroxy-A--homo-19-nor-ajidrosta-

' 1(10),2,4a ■, ."."·■■ .■■·■"'

.Δ ^v " ' -trien,

15. Das 3-Methoxy-4-oxo-17-aethylendioxy-A-homo-19-nor-

16. Das 3-lVIethoxy-4-oxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-Α-homo-'

'²^· ^a

-trien

17. Das 3-Methoxy-4-oxo-17a-methyl-17ß-hydroxy-A-homo-

l8. Pharmazeutische Präparate enthaltend eines der im Anspruch 1 beanspruchten Sterold-tropone, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. .

19· Pharmazeutische Präparate enthalten eines der in. den Ansprüchen 2-8 beanspruchten Amino-steroid-tropone oder dessen Salze> zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. . . ;

<P . 2o. Pharmazeutische Präparate enthaltend eines der in

** den Ansprüchen 9-17 beanspruchten Steroid-tropone zusammen ^y mit einem pharmazeütischon Träßermatorial.

21. Verfahren zur Herstellung von Steroid-troponen der allgemeinen Formel

worin R eine freie oder ketalisierte Oxogruppe oder eine ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und FU eine Aminogruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Steroidtropone nach an sich bekannten Methoden herstellt.

22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

worin R. eine freie oder ketalisierte Oxogruppe, oder eine ./

ß-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ω zusammen mit einem niederen aliphatischen, gesättigten oder ^ ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit Hydrazin K> oder einem Hydroxylamin oder einem Ester oder Aether davon" umsetzt, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen gegenseitig in einander überführt, und in erhaltenen Verbindungen, wenn

BAO ORlGiNAL

erwünscht, vorhandene veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder ketalisierte Öxogruppen hydrolytisch spaltet, und/oder eine freie Oxogruppe in17-Stellung, gegebenenfalls unter Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes zur 17ß-Hydroxygruppe reduziert, und/oder vorhandene freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene > freie Amino-verbindungen in ihre Salze umwandelt.

23. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, worin

R. eine ketalisierte Oxogruppe oder eine ß-ständige freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einer Methyl- oder Aethinylgruppe bedeutet.

2.4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, worin R.eine Aethylendioxygruppe darstellt.

25- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet worin R, eine ß-ständige Hydroxylgruppe zusammen mit einer

öd Methy!gruppe darstellt.

" CO.-26. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22 oder 23,

** dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe ver-'-'wendet,-worin R^ eine ß-ständice Hydroxylgruppe zusammen ^ mi f einer /Ve thiny !gruppe darstellt. .-,■;;., ._t ·.

27. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 21 - 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene Amino-steroid-tropon mit starken Basen reagieren lässt.

009832/1924

BAO