DE2031237A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 5 beta, 19 (Epoxyathanoimino) steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5 beta, 19 (Epoxyathanoimino) steroidenInfo
- Publication number
- DE2031237A1 DE2031237A1 DE19702031237 DE2031237A DE2031237A1 DE 2031237 A1 DE2031237 A1 DE 2031237A1 DE 19702031237 DE19702031237 DE 19702031237 DE 2031237 A DE2031237 A DE 2031237A DE 2031237 A1 DE2031237 A1 DE 2031237A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- groups
- general formula
- oxo
- methyl
- androstane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 5ß,19-(Epoxyäthanoimino)-
steroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Steroxoverbindungen
der folgenden allgemeinen Formel I,
(D
worin
R„ einen Oxorest oder zwei Wasserstoffatome und
JU einen Oxorest oder eine freie, veresterte oder veratheifte 0-8tändige Hydroxylgruppe zusammen mit einem
Wasserstoffatom oder einem niederen AlkyIrest bedeutet,
wobei in|den andern unbesetzten Stellungen des SteroidgerUstes!Doppelbindungen und/oder weitere einwertige, gemtnal zweiwertige oder nichtgeminal mehrwertige Sufoetitu-•nt en, wie freie, yerteterte ode« verÄther te l
gruppen» HaXogenatome, Azidogruppen* Aminogruppen»
009Θ82/22Α8
BAD OBJGJNAL
zusätzliche Methylgruppen, Hydroxymethylgruppen bzw. freie oder geschlitzte· Oxoreste, bzw. Epoxyreste, Imino- und substituierte
Iminogruppen, z.B. Alkyliminogruppen, wie Methyliminogruppen,
Methylengruppen, Halogen- und Dihalogenmethylengruppen, Aethano-, • Hydroxyäthano-, Alkoxyäthano- und OxoMthanogruppen oder Kombinationen
solcher Reste vorliegen können«
Eine niedere Alky!gruppe R, ist zum Beispiel eine Methyl-,
Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Die genannten veresterten Hydroxylgruppen in 17-Stellung können sich
von organischen Carbonsäuren der aliphatischen oder Pyrrol-Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen,
z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Isobuttersäure, der VaIeriahsäuren, wie
n-Valeriansäure oder Fivalinsäure, der Hexansäuren, wie der 3,3-Dimethyl-buttersäure
oder 2-Aethy!buttersäure, von Heptan-, Octan-,
Nonan-, Decan- und Undecansäuren, Z0B. der 10-Undecensäure,
der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäure, der Oelsäure,
der Pyrrolcarbonsäuren, wie z.B. 2,4,5-Trimethylpyrröl-3-carbonsäure,
2,4-Dimethylpyrrol-3-carbonsäure oder 2-Aethyl-4-methylpyrral-3-carbonsäure.
Als verätherte Hydroxylgruppen in 17-Stellung kommen z.B.
solche in Betracht, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlen-.-st
of fat omen ableiten, z.B. von niederen Alkanolen, wie*Aethyl-.
alkohol, Methylalkohol, Propylalkohols, .Isopropylalkohol, den
Butyl·* oder Amylalkoholen» -
Der niederaliplmtischeKohlenWaaseiestoffr^st in'-lTa*Stell.ung ' ' '"
kann gesättigt oder ungetätfcigt>- uÄftttbäii^uidre oder. έ·B."-durch
Halogenatome substituiert sein* Voreugweiee bissitzt. ei» solcher
009882/2246
Rest 1-4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere Methyl, Aethyl,
Propyl, Vinyl, Allyl, 2-Methylallyl, Aethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl,
Trifluor-2-propinyl oder Trichlor-2-propinyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere kreislauffördernde Wirksamkeit. Sie
sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung
anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen,
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
(II)
OH
R.. und Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und X
ein Halogenatom wie z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt,
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem inerten
und/oder hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel cyclisiert, gewünscht
enfalls anschliessend die Lactamgruppierung in eine
cyclische Amingruppierung umwandelt und/oder eine freie 17-Hydroxylgruppe
zum Oxorest oxydiert und/oder einen 17-Oxorest durch Reduktion oder unter Einfuhrung eines niederen Alkylrestes
in 17a-Stellung, in eine 17jß -Hydroxylgruppe Über fuhrt und/oder
009882/2246
BAD ORIGINAL
freie Hydroxylgruppen verestert oder verethert und/oder verester-.te
Hydroxylgruppen in Freiheit setzt und/oder gewUnschtenfalls
Verbindungen der. allgemeinen Formel I, in denen R„ zwei Wasserstoff
atome bedeutet, in Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Zur verfahreagemMssen Cyclisation der Verbindungen der obigen
allgemeinen Formel II verwendet man als säurebindendes Mittel vorzugsweise Metallhydroxide, wie Silberhydroxid, Natron- oder
Kalilauge, basische Metallsalze, wie Natrium- und Kaliumcarbonat bzw. Natrium- und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallalkoholate, wie
z.B. Natriummethylat,Natriumäthylat oder Kalium-tert.butylat,
Metallhydride, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid oder Lithiunialuminiumhydrid.
Als Lösungsmittel für die verfahrensgemässe Umsetzung
verwendet man vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol oder
Toluol, Aether, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und/oder Alkohole,
wie z.B. Methanol, Aethanol oder tert. Butanol.
Die nach der Cyclisation erhaltenen, unter die allgemeine Formel I fallenden Lactame, in denen R? ein Oxorest ist, können
verfahrensgemäss durch Reduktion in die entsprechenden cyclischen Amine, in denen R9 durch zwei Wasserstoffatome verkörpert
ist, übergeführt und/oder an der 17-Sauerstoffgruppe in an sich
bekannter Weis?, abgewandelt werden. So kann z.B. ein unter die allgemeine Formel I fallendes Lactam durch Behandlung mit einem
komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Aether,
wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in das entsprechende cyclische Amin übergeführt werden. Weiterhin kann z.B.
9882/2246
eine 17-Hydroxylgruppe sowohl vorgängig als auch im Anschluss
an eine allfällige Reduktion der Lactamgruppe mittels der Oppenauer-Reaktion oder mit Hilfe von Verbindungen des 6-wertigen
Chroms, z.B. Chromtrioxid-Schwefelsäure bzw. Chromtrioxid-Pyridin, zur Oxogruppe oxydiert werden, oder eine 17-Oxogruppe
kann z.B. mittels eines komplexen Hydrids, wie Natriumborhydrid oder Tri-tert.butoxylithiumaluminiumhydrid, z.B. in Tetrahydrofuran,
zur 17ß-Hydroxylgruppe reduziert werden, Will man Verbindungen
herstellen, die in 17a-Stellung einen der oben genannten Kohlenwasserstoffreste aufweisen, so setzt man eine verfahrensgemäss
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2
ein Oxorest ist, mit einer organischen Metallverbindung des
betreffenden Kohlenwasserstoffs oder mit einer Grignard-Verbindung um. Z.B. wird eine Niederalkylgruppe z.B. durch Behandlung mit
einem Niederalkylmagnesiumhalogenid, z.B. Methylmagnesiumhaiogenid,
insbesondere Methylmagnesiumbromid oder -jodid, in 17a-Stellung
eingeführt.
Hydroxylgruppen können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Säurehaiogenid oder -anhydrid, in
Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, verestert werden. Die Verätherung geschieht z.B. durch Behandlung der 17-Hydroxyverbindungen
mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkohols, insbesondere einem Halogenwasserstoffester, also z.B.
mit einem Alkylhalogenid, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydrid
oder -hydroxid.
Die Freisetzung von veresterten Hydroxylgruppen kann durch
alkalische Hydrolyse erfolgen.
00988 2/22 46 bad original
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der allgemeitien Formel II können beispielsweise nach dem folgenden
Reaktionsschema erhalten werden;
AcO
OAc
ClCH2C
NH2NH2.H2O
HO-Ac
C2H5OH
OAc
Ag2CO3
auf Celite
AcO
.0Ac
OH 3)
H2/Pt02
C2H5OH
C2H5OH
7) CH3-NH2 6) R=N-CE
^Cl fCHCl3/Base in
5)
3 R=O R=H CH30H/H20 R = Ac
NaHCO3 4),
OAc
009882/2246
C71. ; ■ · ■ ■;.■ ■
Geir.äss dieser Reaktionsfolge geht man von 3-0xo-17ß,19-aiacetoxyk-androsten(l)
aus, das definitionsgeiräss substituiert sein
kann. Verbindungen von diesem Typus sind in der Literatur
beschrieben. Durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in .
alkalischem Medium und Nachacetylierung erhält man das öntw
sprechende 3-0xo-4ßJ5ß-epoxy-17ß,19-diacetoxy-androstan(?)j
das bei der Behandlung mit Hydrazin-hydrat und Essigsäure in Aethanol 5ß-Hydroxy-17ßT19-diacetoxv-/\ -androstenf3) liefert.
Durch Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Platinoxid in Aethanol, erhält man 5ß-Hydroxy-17ß,19-diacetoxy-androstan(4) und ·"
daraus durch partielle Hydrolyse mit methanolisch-vässeriger Natrii?.cbicarbonatlösung 5ß,19-Dihydroxy-17ß-acetoxy-androstan(5).
Letzteres wird durch Kochen mit Silbercarbpnat auf CeIite in
abs. Benzol in das 5ß-HydroÄy-17ß-acetoxy-19-oxo-androstar-(6)
übergeführt, das mit Methylamin zum 5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19-(methylimino)-androstan(7)
umgesetzt, wird. Dessen Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol/Wasser ergibt das 5-ß-Hydrcxy-17ß-acetoxy-19-(methylan:ino)-androstan(8),
das man mit Chlcracetylchlorid in Chloroform ' in Gegenwart von Natronlauge
zu dem air« Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendbaren
5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19-(N-methyl-2-chloracetan;ido)-andres tan( 9)
acyliert. .
Die obige Reaktionsfolge'kann in ■ analoger V/eise mit Verbindungen
durchgeführt werden, die in 17-Stellung anstelle
009882/22 46 gAD
der 17ß-Acetoxygruppe eine andere funktionell abgewandelte
Hydroxylgruppe im Rahmen der oben gegebenen Definition für R^
aufweisen. Man kann aber auch von analogen Verbindungen mit
ketalisierten: 17-Oxorest ausgehen und gevünschtenfalls den
17-Oxorest vor oder nach der oben genannten Chloracetylierung"
freisetzen, um zu Ausgangsstoffen, der allgemeinen Formel II
mit geschützten* bzw. freiem 17-Oxorest zu gelangen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen
des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die
fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter
den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei denen die
Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen,
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die neuen Ausgangsstoffe
für das vorliegende Verfahren entsprechend der allgemeinen Formel II, insbesondere das 5ß-Hydroxy»17ß-acetoxy-19-(N-methyl-2-chloracetamido)-androstan,
die entsprechende 17-"Oxoverbindung und das 5ß,17ß-Dihydroxy-19~(N-methyl-2-chloracetamido)
-^a-methyl-androstan.
Gewünschtenfalls werden die erfindungsgemäss erhaltenen
neuen Verbindungen der allgemeinen-Formel I, die als Rg
zwei Wasserstoffatome aufweisen und somit cyclische Amine darstellen, in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit
anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer entsprechenden Verbindung
der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel,
009882/2246
wie Benzol, "Diäthylather, Kethanol, Aethanol oder Aceton, mit'
der als Salzkoniponente gewünschten Säure oder einer Lösung
derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer
zweiten organischen Flüssigkeit, wie z.E. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene. Salz ab. Die Freisetzung der Basen
aus ihren Säureadditionssalzen· erfolgt ebenfalls in üblicher Weise durch Umsetzung mit. basischen Stoffen, wie z.B. Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat. ·
Zur Verwendung als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate
können anstelle von freien basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
derselben eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder
keine oder aber erwünschte eigene phar'makologische Wirkungen zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe
zu verwendenden Salze gut kristallisierbar.und nicht oder wenig
hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit hiezu geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure,· Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Eüibonsäure oder 1,5-IIaphthalin·
disulfonsäure verwendet werden.
1 Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von
pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen pharrnakologiseh wirksamen
009882/2248
BAD
Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Anmeldung
als Wirkstoffe zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische
oder anorganische Stoffe, die für die enterale^ z.B. orales
parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung
derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milch»
k zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,
Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykolej Vaseline, Cholesterin
und andere bekannte Arzneimi ttel träger » Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form, z«B. als Tabletten, Dr&gdes
oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüsfeigsr Form als
Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen» Gegebenenfalls sind" diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsstoffes wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emuigiermittels Salze zur Veränderung
des osmotisehen Drucks oder Puffer» Sie können auch
" noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten<■ Die
neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen»
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Die Drehungen sind in Chloroform gemes'senj Konzentrationen in
Klammern. Die IH.-Spektren sind in Chloroform gernessen? Angabe
der AbsorptionsbancJen in cm™ .
009882/2246
BAD
Beispiel 1 ,
210 mg 5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19-(N-methyl-2~chloracetamido)-androstan
(siehe Beispiel 6), werden in 5 ml abs.Tetrahydrofuran
und 5 ml abs. Benzol gelöst und nacheinander mit 35 mg Natriumhydrid und 0,02 ml einer Lösung von 0,1 ml Aethanol in 2 ml abs.
Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung, wird 30 Minuten bei 20°
und dann 30 Minuten bei 40° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aethylacetat versetzt und mit gesättigter Natriumchloi. idlösung
neutralgewaschen. Das nach dem Eindampfen der organischen Phase
im Vakuum anfallende Rohprodukt wird in Aethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Dabei resultieren zuerst 138 mg 1'-Methyl-2'-oxo-17ß-acetoxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.Smp.
nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan 193-194° [α]ΤΛ= + 78
(0,31). IR: 1730, 1645, 1250.
Spätere Fraktionen liefern 17 mg 1'-Methyl-2'-oxo-17β-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan
vom Smp. 258-260° . [a]D= H- 84°
(0,28). IR: 3590, 1645.
009882/2246
80 mg 5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19-(N-methyl-2-chloracetamido) androstan
(siehe Beispiel 6) werden mit 14,6 mg Natriumhydroxid in 7 ml Aethanol 3 Stunden bei 40° gerührt. Die Reaktionslösung
wird nach Zufügen von Aethylacetat mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie
des Rückstandes in Aethylacetat ergibt 8 mg 1'-Methyl-21
-oxo-17ß-hydroxy~5ß,19-(epoxyäthanoimino) -androstan vom
" Smp. 258-260°. Identifikation nach Misch-Smp., IR.-Spektrum und
DUnnschichtchromatogramm=
009882 /2246
2Ö31237
20 mg lf-Methyl-2r-oxo-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthar.o-Iraino)-androstan
werden in 2 ml Aeetanhydrid-Pyridin-(lsl)-Gemisch
während 15 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Dann dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand
aus Aceton-Hexan um. Man erhält 18 mg l'-Methyl-2'-oxo~
17ß-acetoxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan vom Smp. 193-194°.
Identifikation mit der Substanz von Beispiel 1 nach Misch-Smp.,
IR.-Spektrum und Dünnschichtehromatogramm.
009882/2248
108 mg 1' -Methyl-2' -oxo-17/3-acetoxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino) androstan
werden in 15 ml abs. Diäthyläther 5 Stunden mit 60 mg
-1
Lithiumaluminiumhydrid gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch
vorsichtig mit wenig Wasser zersetzt, vom,ausgefallenen Aluminiumhydroxid
abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Dabei erhält man 91 mg rohes
1' -Methyl-17ß-hydroxy~5ß, 19-(epoxyä'thanoimino) -androstan [IR:3600]
Diese werden in 10 ml Acetanhydrid-Pyridin~(l:1)-Gemisch während
ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Eindampfen im Vakuum und Chromatographie des zurückbleibenden Rohproduktes in
Aethylacetat-Methanol-(9:1) liefern 53 mg 1'-Methyl-17ß~acetoxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan,
Smp. nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser 122-123°.[a]D = + 46° (0.44). IR: 1730, 1250.
0 Λ ft Ω ft Ύ I *} *% S
υ 9 8 B 11 Hk
υ 9 8 B 11 Hk
ρ
-■■«■·■■.
a) 350 mg des im Beispiel 4 beschriebenen l1-Methyl-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan
werden in 20«ml Aceton mit 0,15 ml 8-n.Lösung von Chromtrioxid in 8-n.Schwefelsäure während 15
Minuten bei 20° oxydiert. Dann gibt man 5 ml Methanol zu, giesst in wässrige Natriumbicarbonatlösung, nimmt das abgeschiedene Rohprodukt
in Aethylacetat auf, wäscht die organische Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral und dampft sie ein. Die
Chromatographie des Rückstandes in Aethylacetat-Methanol-(9:1)
liefert 240 mg 1'-Methyl-17-oxo-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.
IR: 1735.,
b) 200 mg des nach a) erhaltenen Produktes werden in 15 ml abs.
Dioxan zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (bereitet aus 300 mg Magnesium und 2 ml Methyljodid in 10 ml abs. Aether) zugetropft
und das Reaktionsgemisch anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit
Wasser versetzt, die organische Phase nach Zufügen von Aethylacetat
abgetrennt und die wässrige Phase mit Aethylacetat ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Lösungen werden eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes in Aethylacetat-Methanol-(4:1)
ergibt 135 mg 1',17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan
(dreimal kristallisiert aus Aceton-WasserJlR:
3590.
00988 2/2 2A6
Das in den Beispielen 1 und 2 verwendete 5ß-Hydroxy-17ßacetoxy-19-(i:-iriethyl-2-chloraceta!r;ido).-androstan
kann folgendermassen, hergestellt werden:
Δ A · *■
»androsten versetzt nan
»·. in 60 ml Methanol-Methylenchlorid-(2:1)-Gemisch bei -4l° unter
Rühren gleichzeitig mit 1 ml 10-proz, wässeriger Natronlauge und 6 ml 30 proz.wässeriger Wasserstoffperoxydlösung. ' Dann
rührt man das Gemisch 3 Tage bei + 4°., versetzt es dann mit Aethylacetat, trennt die organische Phase ab, wäscht sie
mit gesättigter Natriumchloridlösung und dampft sie ein. Der Rückstand wird zur IJachacetylierung mit überschüssigem
Acetanhydrid-Pyridin-(1:1) versetzt, das Gemisch ca. 14 Stunden
stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie
des Rückstandes an Kieselgel in Benzol-Aethylace^at-(2:1) ergibt 3 g 3-Oxo-4ß,5ß-epoxy-17ß,19-diacetoxy-androstan "om
Smp. 127°. [a]D = + 122° (0,21). IR: 1730-1700, 1250.
b) 2,2 g 3-0xo-4ß,5ß-epoxy-17ß,19-diacetoxy-androstan werden
in 130 ml Aethanol mit 0,5 ml Eisessig und 1 ml Hydrazinhydrat versetzt und 30 Minuten bei 20° belassen. Nach Zufügen
von Aethylacetat wäscht man mit gesättigter Natriumchloriilöüung
und dampft die organische Phase im Vakuum ein. Die Chromatographie
des Rückstandes in Benzol-Aethylacetat-(2:1) ergibt 1,5 g 5ß-Hydroxy-17ß,19-diacetoxy- 2^ -androsten vom
Smp. 128-129°. [aJD = + 62° (0,45). IR: 3580, 1730, 1250
009882/2246 bad
-17-
c) 100 mg 5ß-Hydroxy-l?ß,19-diacetoxy- & -ar.drosten werden
in 15 ml Aethar.ol in Gegenwart von 50 mg ν or hydrier tem Platinoxid-Katalysator
erschöpfend hydriert. Kaeh Abfiltrieren des
Katalysators, Einengen und Kristallisation des Rohproduktes resultieren 80 ir.g 5ß-Hydroxy-17ß,19-diacetoxy-androstan vom
Smp. 102-103°. [a]Q = +6° (0,34). IR: 3590, 1730, 1250.
d) 100 mg 5ß-Hydroxy-17ß,19~diacetoxy-androstan kocht man
25 Minuten in einem Gemisch aus 22 ml Methanol unU!2y5/5 ml
1-proz. wässeriger Natriumbicarbonatlösung. liach Versetzen
mit Aethylacetat, Waschen mit gesättigter Katriumchloridlösung,
Eindampfen der organischen Phase und Chromatographie des
Rückstandes in Benzol-Aethyläeetat-(2:1) an.Kieselgel erhält
man 60 nr.g 5ß,19-Dihydroxy-17ß-acetoxy~androstan vom Smp. 198-199C.
[a]D = +18° (0,49). IR: 3590, 3440 (breit), 1725, 1250.
e) 100 mg 5ß,19-DihydrQxy-17ß-acetoxy-androstan gibt man zu
einer Suspension von 5 g Silbercarbonat auf Celite [ zur Methodik vgl. M. F^tizon u.M. Golfie.r,' CR.. 267, 900 (1968)]
in 15 ml abs. Benzol, entwässert zusätzlich durch azeotropes Abdestillieren von ca. 5 ml Benzol und kocht 3 Stunden unter
Rühren air. Rückfluss. Nachher filtriert man durch Celite,
wäscht mit Benzol nach, darnpft-im Vakuum ein und kristallisiert
das anfallende 5ß-Ilydro.xy-17ß~acetoxy-19-oxo-andrG5tari (90 mg),
einmal aus Aceton-Hexan. Smp, 149° unter Zersetzung..'
[a]D = + 11° (0,57). IH: 3-590, 2740, 1730, 1250,
' 008882/2246 bad ordinal
■ ι
* ί ■
f) 1 g 5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19»oxo-£ndrostan wird mit
20 ml Methylamin in 100 ml abs. Benzol 15 Stunden im Bomben»
rohr auf 120° erwärmt. Dann dampft man im Vakuum ein, wobei
1,1 g kristallines 5ß-Hydroxy~1.7ß-aeetoxy-19-(methylimiho)-androstan
[IR: 3250 (breit), 2770 (CH3-N=), 1730, 1660s 1250]
anfallen. ' ■ '
g) Diese nach f) erhaltene Methyliminoverbindung wird
in 10 ml Methanol mit 1 g Katriumborhydrid in 3 ml Wasg^r bei
20° während 30 Minuten reduziert. Dann wird das ReaktJonsgemisch
mit Aethylacetat versetzt, mit gesättigter Natrium-Chloridlösung
gründlich neu tr alg ©waschen und eingedampft ,·_
wobei man 970 mg kristallines 5ß-Hydro3iy-l?ß»*acetoxy«>19-(methylamino)-androstan
[IRs 3300 - 260O9 1730, 1250].erhält,
h) Die nach g) erhaltene Methylam&noverbindung wird zusammen
mit 750 mg Chloracetylchlorid in 30 ml Chloroform gelöst. Unter heftigem Rühren gibt man bei Raumtemperatur 235 mg
Natriumhydroxid in 6 ml Wasser zu. lach 10 Minuten trennt man
die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natrium--Chloridlösung, dampft sie im Vakuum ein und chromatographiert
den Rückstand an Kieselgel in Aethylacetat. Dabei erhält man 850 mg 5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19-(N~methyl-2-chloracetamido)-androstan
vom Srnp. 218-220°. [a]D = + 52° (0,5O)0 IR: 3^0s
1730, 1640, 1250.
Spätere Fraktionen liefern noch 60 mg 5ß,17ß-Dihydroxy-19-(lI-rr1ethyl-2-chloracetamido)-androstan
vom Srnp. 223-22S0.
[a]D = + 52Ü (0,46). IRs 3600, 335O5 1640.
BAD ORJGMNAL
P " 19 ■■■"
200 mg 1' -Methyl-2' androstan
werden 3 Stunden in 6 ml gesättigter methanolischer K9CO- -Lösung, zum Sieden erhitzt. Das Reakt ions gemisch wird in
Essigester aufgenommen, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der anfallende
Rückstand wird in Essigester aufgenommen und unter Verwendung von Silicagel chromatographisch gereinigt.
Dabei resultieren 110 mg 1'-Methyl-21-oxo-17ß-hydroxy-5ß3
19-(epoxyäthanoimino)-androstan, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch Methylenchlorid/Hexan bei 258-260° schmilzt .[cd^=
464° (0,28). IR: 1645,3590.
.0-096 8-2/22 46
Beispiel 8 ' '. .
137 mg 1' -Methyl-2! -oxo-17/3-hydroxy-5ß,19-{epoxyäthanoimino)
androstan werden in 5 ml Aceton gelöst und bei einer Temperatur von 20° mit einem Ueberschuss an 8-n.Chromtrioxyd in 8-n. Schwefelsäure
versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Essigester aufgenommen, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der anfallende Rückstand wird in einem Essigester/Methanolgemisch
(20:1) aufgenommen und an Silicagel chromatographiert.
Man erhält 123 mg einheitliches 1' -Methyl-2f-i7ß-dioxo-5/3,19-(epoxyäthanoimino)-androstan,
welches nach Umkristallisation^ aus einem Gemisch Methylenchlorid/Hexan unter Zersetzung ab 268°
273° schmilzt. IR: 1740, 1645.
009882/2246
Claims (1)
- Patentansprücheί1 ".JVerfahren zur Herstellung von neuen 5ß,19-(Epoxyäthanoimino)-steroiden der allgemeinen Formel I,eine niedere Alkylgruppe
.R» einen Oxorest oder zwei Wasserstoffatome und einen Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem niederen Alkylrest .bedeutet,wobei in den andern unbesetzten Stellungen des Steroidgeriistes Doppelbindungen und/oder weitere einwertige, gerninal zweiwertige oder niehtgeminal mehrwertige Substituenten, wie freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Halogenatome, Azidogruppen, Aminogruppen, zusätzliche Methylgruppen, Hydroxymethylgruppen bzw. freie oder geschlitzte Oxoreste, bzw. Epoxyreste, Imino- und substituierte Iminogruppen, wie Methyliminogruppen, Methylengruppen, Halogen- und Dihalogenmethylengruppen, Aethano-,Hydroxy·■ athano-, Alkoxyäthano- und Oxoäthanogruppen oder Kombinationen solcher Reste vorliegen können,00 98 8 2/2 246dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,(II)worinR, und Ro die unter Formel T angegebene Bedeutung haben und P X ein Halogenatom darstellt,in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem inerten und/oder hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel cyclisiert, gewUnschtenfalls anschliessend die Lactamgruppierung in eine cyclische Amingruppierung umwandelt und/oder eine freie 17-Hydroxylgruppe zum Oxorest oxydiert und/oder einen 17-Oxorest durch Reduktion oder unter Einführung eines niederen Alkylrestes in 17a-Steilung, in eine 17ß-Hydroxylgruppe überführt und/oder freie Hydroxylgruppen verestert oder verethert und/oder veresterte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt und/oder gewUnschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R? zwei Wasserstoffatome bedeutet, in Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.0098827224620312312. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel eine Base verwendet,• * ■...-■*3L, Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Metallhydroxyd x insbesondere Natrium.-, Kalium- oder Silberhydroxyd verwendet. '"£*_ Verfahren nach-Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein basisches Salz, insbesondere Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliurabic&rbonat verwendet..*■■■·■·.-"5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS9 man als säurebindendes Mittel ein Alkalinetallalkoholat, insbesondere Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumtert.butylat, verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein Metallhydrid f insbesondere Natriumhydrid, Calciumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet.2«_- Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einem Lösungsmittel umgesetzt werden.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einem aliphatischen, alicycüschen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, urr.gecetzt worden.009882/2246BAD ORIGINAL9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7S dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in einem Aether, insbesondere. Diä'thyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, umgesetzt werden/10. Verfahren nach den Ansprüchen Γ und 7, dadurch gekennzeichnets dass die Ausgangsstoffe in einem Alkohol? insbesondere Methanol, Aethanol oder tert.Butanol, umgesetzt werden. t11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in Dimethylformamid umgesetzt werden.12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in Dimethylsulfoxid umgesetzt werden.13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6„ dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe mit Natriumhydrid in einem (lil)-*6ffiisch von Benzol und Tetrahydrofuran in Gegenwart von katalytisrhen Mengen eines Alkohols, insbesondere 'Aethanol, umgesetzt w?fden.14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man 5ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-19»(N-niethyl~2-chloracetar1.do)-androstan als Ausgangsstoff verwendet.15. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man 5ß-Hydroxy-17-oxo-19-(N-tnethyl~2-chloracetamido)-androstan als Ausgangsstoff verwendet.0 0 9 8 82/ 2 2 4 6BAD ORIGINAL r r.■:■.:■ - 25 -. -■..;■■- ·; ■>. ■16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man 5/3,17/3-DIhydroxy-19-(N-methyl-2-chloracetamido)-17amethyl-androstan als Ausgangsstoff verwendet. .17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Cyclisation erhaltene, unter die allgemeine Formel I fällende Lactame zu den entsprechenden cyclischen Aminen reduziert.18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Aether vorgenommen wird.19. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Reduktion erhaltenen, unter die allgemeine Formel I fallenden cyclischen Amine in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren Überführt.20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassman Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer freien 17β-Hydroxygruppe mit einer aliphatischen oder Pyrrol-Garbonsäure verestert.21. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung eine niederaliphatische Carbonsäure verwendet.22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer freien 17ß-Hydroxygruppe mit niederen Alkanolen mit 1-8 Kohlenstoffatomen veräthert. .0098 82/224623. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer 17-Oxogruppe mit einem komplexen Hydrid reduziert.24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer 17-Oxogruppe mit einer organischen Metallverbindung oder einer Grignardverbindung eines niederen Alkyls mit 1-4 Kohlenstoffatomen umsetzt.25. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I mit einer 17-Oxogruppe mit einem Methylmagnesiumhaiogenid umsetzt.26. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man das l'-Methyl- 2',17-dioxo-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan mit Methylmagnesiumjodid umsetzt.27. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man das I1-Methyl-17-oxo-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan mit Methylmagnesiumjodid umsetzt.28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I mit einer 17ß-Hydroxygruppe nach Oppenauer oder durch Behandlung mit einer Verbindung des VI-wertigen Chroms zur entsprechenden 17-0xoverbindung oxydiert.29. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R2 und R„ die. dort · angegebene Bedeutung haben und in den andern unbesetzten Stellungen des Steroidgerllstes Doppelbindungen und/oder weitere einwertige, geminal zwei-00 9882/2 2 46wertige oder nichtgeminal mehrwertige Substituenten, wie freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Halogenatome,· Azidogruppen, Aminogruppen, zusätzliche Methylgruppen, Hydroxymethy!gruppen bzw. freie oder geschützte Oxoreste, bzw. Epoxyreste, Imino- und substituierte Iminogruppen, wie Methyliminogruppen, Methylengruppen,Halogen- und Dihalogenmethylengruppen.Aethano-, Hydroxyäthano-, Alkoxyäthano- und Oxoäthanogruppen oder Kombinationen solcher Reste vorliegen können, sowie Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R 'zwei Wasserstoff atome bedeutet, mit anorganischen und organischen Säuren.30. Verbindungen der in den Ansprüchen 1 und 29 definierten allgemeinen Formel I, worin R, eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe und R„ einen Oxorest bedeutet.31. Verbindungen der in den Ansprüchen 1 und 29 definierten allgemeinen Formel I, worin R-, eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe-und R„ zwei Wasserstoffatome bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.32. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss den Ansprüchen 29-31» worin eine veresterte Hydroxygruppe in 17-Stellung sich von einer aliphatischen oder Pyrrol-Carbonsäure ableitet.33. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss den Ansprüchen 29-31, worin eine veresterte Hydroxylgruppe in 17-Stellung sich von einer niederen aliphatischen Carbonsäure ableitet.34. Verbindungen der allgemeinen Formel I geniäss den Ansprücher.2.9-31, worin eine verätherte Hydroxygruppe in 17-Stellung sich009882/ 2 2A6von einem niederaliphatischen Alkohol mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet.35. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss den Ansprüchen 29-31, worin ein niederer Alkylrest in 17a~Stellung vorliegt.36. Das I1-Methyl-2'-oxo-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.37. 17-Ester des 1'-Methyl-21-oxo-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstans mit niederaliphatischen Carbonsäuren.P 38. 1!-Methyl-21,17-dioxo-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.39. 1',17a-Dimethyl-2'-oxo-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.40. 1'-Methyl-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.41. 17-Ester des 1'-Methyl-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstans.42. 1'-Methyl-17-oxo-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.43. 1',17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß,19-(epoxyäthanoimino)-androstan.44. Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 40-43 mit anorganischen und organischen Säuren.45. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II)worin R , R3 und X die dort angegebene Bedeutung haben.46. Die den Verbindungen der Ansprüche 30-44 entsprechenden, unter die allgemeine Formel II fallenden Ausgangsstoffe.47_j_ Pharmazeutische Präparate„ enthaltend eine der in den An-Sprüchen 29-42 beanspruchten Verbindungen oder ein pharmazeutisch009882/2246annehmbares Additionssalz einer Verbindung des Anspruchs 29, in der als ,R„ zwei Wasserstoffatome vorliegen, bzw. einer Verbindung der Ansprüche 40-43 mit einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.48. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47 für die orale Verabreichung.49. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47 für die parenteral Verabreichung.50. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 47 für die lokale Verabreichung.51. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-28 erhältlichen neuen Verbindungen.52. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen. HFO/mk J.R. GEIGY A.G.009882/22 46 0RlG!NAL 1NSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH970769 | 1969-06-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2031237A1 true DE2031237A1 (de) | 1971-01-07 |
Family
ID=4354776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702031237 Pending DE2031237A1 (de) | 1969-06-25 | 1970-06-24 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5 beta, 19 (Epoxyathanoimino) steroiden |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3706737A (de) |
AU (1) | AU1679670A (de) |
BE (1) | BE752449A (de) |
DE (1) | DE2031237A1 (de) |
FR (1) | FR2059464B1 (de) |
IL (1) | IL34794A0 (de) |
NL (1) | NL7008956A (de) |
ZA (1) | ZA704334B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2160522A1 (de) * | 1970-12-14 | 1972-06-29 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18- und 5 beta, 19-(Epoxyäthanoimino)steroiden |
US4495102A (en) * | 1982-09-03 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkyl steroids |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1768162A1 (de) * | 1968-04-06 | 1971-09-30 | Schering Ag | Neue 18-Nor-14ss-pregnano-[13,14-f]-hexahydro-1,4-oxazepine |
-
1970
- 1970-06-18 NL NL7008956A patent/NL7008956A/xx unknown
- 1970-06-22 US US48472A patent/US3706737A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-06-24 BE BE752449D patent/BE752449A/xx unknown
- 1970-06-24 IL IL34794A patent/IL34794A0/xx unknown
- 1970-06-24 ZA ZA704334A patent/ZA704334B/xx unknown
- 1970-06-24 DE DE19702031237 patent/DE2031237A1/de active Pending
- 1970-06-25 FR FR707023599A patent/FR2059464B1/fr not_active Expired
- 1970-06-25 AU AU16796/70A patent/AU1679670A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3706737A (en) | 1972-12-19 |
ZA704334B (en) | 1971-10-27 |
AU1679670A (en) | 1972-01-06 |
BE752449A (fr) | 1970-12-24 |
NL7008956A (de) | 1970-12-29 |
FR2059464B1 (de) | 1973-08-10 |
FR2059464A1 (de) | 1971-06-04 |
IL34794A0 (en) | 1970-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1443684A1 (de) | Herstellung eines neuen oestrogen hochwirksamen Steroids | |
DE2349024A1 (de) | 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione | |
DE1947455A1 (de) | Neue 19-Hydroxy-3-aza-A-homo-steroide und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1152101B (de) | Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten Steroidverbindungen | |
DE2031237A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5 beta, 19 (Epoxyathanoimino) steroiden | |
CH494216A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden | |
DE1947221A1 (de) | 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homosteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2109154A1 (de) | Neue Spiro- eckige Klammer auf steroid-17,2-furan-3-one eckige Klammer zu und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2052166A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18 (Epoxyathanoimino) steroiden | |
DE2160522A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18- und 5 beta, 19-(Epoxyäthanoimino)steroiden | |
DE1493164C3 (de) | lbeta-Halomethylandrostane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1922126C3 (de) | 6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie | |
DE1643007C3 (de) | 3-Chlor-Steroide | |
DE1813728C3 (de) | 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-ene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1242608B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1beta-Methyl-2, 3alpha-methylensteroiden | |
AT270887B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden | |
DE3005374A1 (de) | 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE1815488A1 (de) | Neue pharmazeutisch wirksame 18-Methylensteroide und Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden | |
DE1212965B (de) | Verfahren zur Herstellung von A-Nor-B-homo-steroiden | |
DE1668205B2 (de) | 16 alpha-alkylthio-9beta, 10alphasteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2218413A1 (de) | Herstellung neuer 6 alpha, 9 alpha-Difluorsteroide der Pregnanreihe | |
DE1668685B2 (de) | 17-Hydroxy-und 17-Acyloxy-6beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylen-4-pregnen-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
DE1813728A1 (de) | Neue 3-Oxo-A,19-bis-nor-B-homo-steroid-5(10)-ene und ein Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2204147A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroidepoxide der 19-Nor-pregnanreihe | |
DE2311390A1 (de) | 17-cyclooctenyloxysteroide, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben |