DE1643007C3 - 3-Chlor-Steroide - Google Patents
3-Chlor-SteroideInfo
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Description
CO
O -R4
(D
Cl
35
40
45
worin R1 ein Wasserstoffatom oder die CHO-Gruppe,
R2, R3 ein Wasserstoffatom oder eine
Niederalkylgruppe und R4 einen Acylrest einer üblichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH,
CO
6 Verfahren räch Anspruch 5, dadurch gekemtg
zeichnet daß man das Vüsmeier-Reagens in Afc; :
Wesenheit eines inerten Lösungsmittels auf das Ausgangssteroid zur Einwirkung bringt
7 Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vilsmeier-Reagens in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels auf das Ausgangssteroid zur Einwirkung bringt
8 Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch eekennzeichnet, daß man das Vilsmeier-Reagens
bei Raumtemperatur 30 bis 60 Minuten zur Einwirkung bringt. j
9 Verfahren nach Anspruch 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vilsmeier-Reagens
bei Raumtemperatur mehrere Stunden, vorzugsweise 12 bis 24 Stunden oder mehr, zur Einwirkung
bringt.
10. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vilsmeicr-P^agens
bei Raumtemperatur langer als 1V2 bis 2 Stunden,
vorzugsweise etwa 20 bis 30 Stunden oder mehr, zur Einwirkung bringt.
11 Verfahren nach Anspruch 5 und 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Vilsmeier-Reagens über längere Zeit, vorzugsweise über 1 bis 3 Stunden,
bei 50 bis 1000C zur Einwirkung bringt.
12. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vilsmeier-Reagens
10 bis 30 Minuten, vorzugsweise 10 bis 15 Minuten,
bei 50 bis 10O0C zur Einwirkung bringt.
13 Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vilsmeier-Reagens
bei 40 bis 1300C, vorzugsweise bei 70 bis 1000C,
wenigstens l/2 Stunde, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden,
zur Einwirkung bringt.
14. Verfahren nach Anspruch 5, 6 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein auf Basis von
Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid hergestelltes Vilsmeier-Reagens verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 5 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein auf Basis von Dimethylformamid
hergestelltes Vilsmeier-Reagens verwendet.
Die Erfindung betrifft 3-Chlor-Steroide der allgemeinen Formel 1
55
6p
(II)
Cl
65
worin R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung
haben, mit dem Vilsmeier-Reagens umsetzt.
worin R1 ein Wasserstoffatom oder die CHO-Gruppe,
R2, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe
und R4 einen Acylrest einer üblichen Carbon-
säure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichneti
daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormelil
GH3
CO
CO
0-R4
βζτ
worin R2, R3 und R4. die obengenannte Bedeutung
haben, mit dem Vilsmeier-Reagens umsetzt.
Das Ausgangsprodukt darf keine freien Hydroxylgruppen enthalten, weil diese bekanntermaßen von
dem Vilsmeier-Reagens mitangegriffen werden. Als Acylrest kommen alle die organischen Carbonsäurereste
in Frage, die man durch Veresterung freier Hydroxylgruppen mittels der entsprechenden Carbonsäure
oder ihrer Derivate in üblicher Weise in das Steroidmolekül einführen kann, wie z. 3. von gerad-
und verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, cyclisch-aliphatischen. aromatischen oder araliphatischen,
ein- oder mehrbasischen oder auch heterocyclischen, organischen Säuren mit insbesondere bis
zu 12 Kohlenstoffatomen im Säurerest; beispielsweise
genannt seien Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure,
t.-Butylessigsäure, Cyclopentylpropion.säure, Benzoesäure,
Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure und andere. Selbstverständlich
können die Säurereste auch in üblicher Weise, z. D. durch Halogen, Oxo-, funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen
oder freie oder funktionell abgewandelte Aminogruppen, substituiert sein; beispielsweise
genannt seien hier die Säurereste der Halogenfettsäure, wie Mono-, Di- oder Trichloressigsäure.
Die Herstellung des für das erfindungsgemäße Verfahren benutzte Vilsmeier-Reagens erfolgt in üblicher
Weise, indem man beispielsweise ein Säurehalogenid, vorzugsweise Säurechlorid, wie z. B. Phosphoroxychlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosgen, Thionylchlorid oder auch Oxalylchlorid u. ä., auf ein Ν,Ν-Dialkylsäureamid,
wie vorzugsweise Dimethylformamid, zur Einwirkung bringt. Das erhaltene Vislmeier-Reagens
kann dann direkt, d. h., das zur Herstellung des Vilsmeier-Reagens benutzte N,N-Dialkylsäureamid
ist auch gleichzeitig Lösungsmittel, oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels auf das Ausgangssteroid
zur Einwirkung gebracht werden. Es ist aber auch möglich, das Ausgangssteroid in Gegenwart
oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels in dem Ν,Ν-Dialkylsäureamid, vorzugsweise Dimethylformamid,
zu lösen und dieser Lösung das Säurehalogenid zuzusetzen, so daß sich das Vilsmeier-Reagens
gleichzeitig mit Ablauf der erfindungsgemäßen Umsetzung bildet. Als inerte Lösungsmittel sind solche
geeignet, bei denen mit den Reaktionskomponenten keine Umsetzung stattfindet. Beispielsweise genannt
seien halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Trichlorethylen,
Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol ü. ä.
Je nach WaW der Realcfiöhsbeäingungen ist es
möglich, als Vetfahrensprodukte die entsprechenden
3-Chlor- P^-VerbindungeniR, = H)oderdie2-Formyl-3-chlor-I2·4·6-Verbindungen
(R1 = CHO) zu erhalten. Werden als Endprodukte die 2-Formyl-3-chlorl2-4-6-Verbindungen
gewünscht, ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls; möglich,
IQ diese in einer Einstufenreaktion — also ohne Isolierung
der primär entstehenden 3-Chlor- l2-4*-Verbindung
— direkt herzustellen. Es wurde nämlich gefunden, daß bei Anwendung milder Reaktionsbedingungen,
d. h_,die Einwirkung des Vilsmeier-Reagens erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
und/oder über kurze Reaktionszeiten bzw. bei niedrigen Reaktionstemperaturen, praktisch nur die 3-Chlor-.
I24-6-Verbindungen entstehen. Läßt man jedoch das
Vilsmeier-Reagens direkt — also in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und über längere Reaktionszeiten,
vorzugsweise bei erhöhter Temperatur — auf das gewählte Ausgangsprodukt einwirken, erhält man
direkt die 2-Formyl-3-chlor-Ja-4-6-Verb:ndungen.
Wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumas temperatur — gleichgültig, ob in An- oder Abwesenheit
eines inerten Lösungsmittels — durchgefühlt, so erhält man zunächst die 3-Chlor-zl2·*·6-Verbindungen,
wobei dann nach längerer Reaktionszeit die erfindungsgemäßen Primärprodukte weiter rea-
gieren unter Ausbildung der 2-Formyl-3-chlor-/l2·4·6-Verbindungen.
Wird dabei in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels gearbeitet, ist die Bildung der 3-Chlor-,I2·4·6-Verbindungen
in guten Ausbeuten nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet, wogegen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels für die gewünschte Umsetzung
mehrere Stunden, z. B. 12 bis 24 Stunden oder länger, benötigt werden. EMe Bildung der 2-Formyl-3-chlor-/l2>4>6-Verbindungen
setzt, wenn in Abwesen- - heit eines inerten Lösungsmittels gearbeitet wird,
nach einer Reaktionszeit von etwa IV2 bis 2 Stunden
ein, und praktisch brauchbare Ausbeuten werden nach längerer Reaktionszeit, z. B. nach 20 bis 30 Stunden
und mehr, erhalten.
Wird das erfindungsgemäße Verfahren bei erhöhter Temperatur vorzugsweise bei 50 bis 1000C durchgerührt,
erhält man die 3-CbIOr-/!2-4-6-Verbindungen in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels V>ereits in
guten Ausbeuten nach einer Reaktionszeit von etwa 1 bi« 3 Stunden. Vorteil dieter Verfahrensvariante ist,
daß trotz der erhöhten Reaktionstemperatur auf Grund des anwesenden inerten Lösungsmittels die
2-Formylierung verzögert ist.
Bedeutet es jedoch aus verfahrenstechnischen Gründen einen Vorteil, die Umsetzung bei erhöhter Reaktionstemperatur
in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchzuführen, erhält man in gleich guter
Ausbeute die gewünschte 3-Chlor-/l2-4>6-Verbindung,
wenn man das Vilsmeier-Reagens nur über eine kurze Reaktionszeit auf das Ausgangssteroid einwirken läßt.
to Die Reaktionszeit sollte dann vorzugsweise bei etwa 10 bis 15 Minuten liegen, aber möglichst etwa 20 bis
30 Minuten nicht überschreiten, um die dann bereits gegebenenfalls einsetzende 2-Formylierung abzubrechen.
Die Wahl der Reaktionszeit ist natürlich auch
. »5 von der Reaktionstemperatur und auch von der Konstitution
des Ausgangsproduktes abhängig. Die für den speziellen Fall günstigste Reaktionszeit läßt sich
durch Verfolgung des Reaktionsablaufes mittels Dünn-
Schichtchromatographie jedoch einfach und schnell ermitteln.
Soll nach dem erfindungsgemäQen Verfahren als
letztlich gewünschtes Verfahrensprodukt eine 2-Formyl-3-chlor-/12A6-Verbindung
hergestellt werden, wird das Ausgangssteroid mit dem bereits oben definierten
Vilsmeier-Reagens in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Die Umsetzung kann—wie
bereits geschildert — grundsätzlich auch bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Im Hinblick auf
die Reaktionsdauer wird jedoch die Umsetzung zweckmäßigenveise bei erhöhter Reaktionstemperatur
durchgeführt, etwa bei 40 bis 1300C, vorzugsweise bei
70 bis 100'C. Unter diesen gewählten Reaktionsbedingungen kann die Umsetzung bereits bei 30 bis is
60 Minuten beendet sein. In der Regel werden jedoch Reaktionszeiten von mehr als etwa 2 Stunden nicht
benötigt. Zur Durchführung dieser Verfahrensvariante wird ein Vilsmeier-Reagens, bestehend aus insbesondere
Phosphoroxychlorid oder auch Oxalylchlorid und vorzugsweise Dimethylformamid, verwendet.
Nach dem eifindungsgemäßen Verfahren ist es
natürlich auch möglich, zunächst die 3-Chlor-/l2·4·6-Verbindung
herzustellen, zu isolieren und erst dann erneut der Behandlung mit dem Vilsmeier-Reagens
unter Ausbildung der 2-Formyl-3-chlor-12·4·6-Verbindung
zu unterwerfen. Damit ist es auch möglich, die 3-ChIOr-/!2**-Verbindung z. B. durch
Umsetzung einer entsprechenden 3-Keto-/l4>6-Verbindung
mit PCl5 oder Oxalylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter
Reaktionstemperatur, herzustellen.
Die Wahl der geeigneten Reaktionsbedingungen, um nach der einen oder anderen Ausführungsform zu
dem letztlich gewünschten Verfahrensprodukt zu gelangen, bedeutet für den Fachmann an Hand der
gegebenen Erläuterungen und der aufgeführten Ausrührungsbeispiele keine Schwierigkeit. Sie lassen sich
durch einen einfachen Vorversuch, z. B. unter Zuhilfenahme der Dünnschichtchromatographie, leicht
ermitteln.
Die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens war im Hinblick auf die an Steroiden bereits
beschriebenen Umsetzungen nach Vilsmeier überraschend. So wurde unter den Bedingungen der ViIs- 4s
meier-Reaktion ein ,13-5-7-Ketostei.oid über das entsprechende
7-Chlor-/l24i6-steroid in das entsprechende
2 - Formyl - 7 - chlor - /I2·4·6 - steroid umgewandelt
(H. Laurent, Ber.99, 3057 [1966]). G. Cooley überführte mittels der Vilsmeier-Reaktion 3-Äthoxy-17/i
- propionoxyandrosta - 3,5,7 - tnen in 3 - Äthoxy-6 - formyl - 17/f - propionoxyandrosta - 3,5,7 - trien
(Tetrahedron, 21, 1754 [1965]), wobei das 3-Äthoxy-17/?
- propionoxyandrosta - 3,5,7 - trien hergestellt wurde aus dem entsprechenden /l'+'6-3-Keton (Tetrahedron,
21, 1758 [1966]).
Im Hinblick auf diese genannten Arbeiten hätte man also erwarten müssen, daß der Austausch des
3-Sauerstoffatoms in den erfindungsgemäß verwandten Ausgangssteroiden durch ein Chloratom unter Ausbildung
eines .l3-57-Doppelbindungssystems und die
Einführung der Formylgruppe in 6-Stellung erfolgen würde. Für beide Reaktionsstufen des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird somit Eiementenschutz beansprucht.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
hormonwirksamer Steroide oder besitzen schon selbst therapeutisch wertvolle Eigenschaften. So sind die
Verfahrensprodukte der Acy'.oxyprogesteronreihe mit starker antiandrogener Wirkung ausgezeichnet, wie
aus der nachstehenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen II und III im Vergleich
mit dem bekannten antiandrogen wirksamen Progesteron (I) hervorgeht. Die antiandrogene Wirkung
(WD50) wurde in üblicner Weise im Kükenkammtest
an männlichen Eintagsküken gegen 0,1 mg Testosteronpropionat nach subcutaner Applikation
und die Schwellendosis der gestagenen Wirkung im üblichen Clauberg-Test ebenfalls nach subcutaner
Verabfolgung ermittelt.
| LM. | Substanz | AnIi- | Gestagene |
| Nr. | androgene | Wirkung | |
| Wirkung | Schwellen | ||
| (WD50) | dosis | ||
| img) | img) | ||
| I | Progesteron | 3,0 | 0,5 |
| U | 3-Chlor-6,16«-dimethyl- | 1,0 | 3,0 |
| 2-formyl-l24-6-pregna- | |||
| trien-17«-ol-20-on-acetat | |||
| III | 3-Chlor-l2-46-pregna- | 1,0 | 3,0 |
| trien-17«-ol-20-on-acetat |
Neben der überlegenen antiandrogenen Wirkung sind — wie die Tabelle zeigt — die erfindungsgemäßen
Verbindungen noch durch eine vorteilhafte Dissoziation der gewünschten antiandrogenen zur
unerwünschten gestagenen Nebenwirkung ausgezeichnet.
Auf Grund des Testosteron-Antagonismus können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen prinzipiell
bei allen Krankheiten angewandt werden, die durch eine Androgen-Überproduktion bedingt sind
oder die zumindest androgen abhängig sind. Dazu gehören beispielsweise Akne vulgaris Jugendlicher,
Hirsutismus, bestimmte Formen von Prostata-Karzinom und Prostata-Hypertrophie.
Bei klinischer Anwendung können die Substanzen subcutan, intramuskulär oder per os appliziert werden.
Die Zubereitung von Arzneimitteln auf Basis der erfindungsgemäß herstellbaren Produkte erfolgt in an
sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,
Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet. Für die parenteral Applikation kommen
insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, in Frage. Gewünschtenfalls können
zur Steigerung der Löslichkeit den öligen Lösungen noch Verdünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler,
wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt
werden. Für die orale Applikation sind insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen
oder Lösungen geeignet.
l46-Pregnadien-17(i-ol-3,20-dion-acetat werihlfid
lö i 3 l
3,0g
g g
den in 60 ml Dimethylformamid gelöst, mit 3 ml POCl3 versetzt und 15 Minuten auf 70°C erhitzt.
Man fällt mit verdünnter Natriumacetatlösung, filtriert den Niederschlag, löst ihn in Methylenchlorid,
wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im
Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chroma-
tographiert. 2,3 bis 3,6% Aceton. Pcntan eluicren 1,36 g 3-Chlor- I24" - pregnatrien -17-,-01-20-onacetat
vom Schmelzpunkt 170 bis 180°C (Aceton/ Hexan). [<«]?: -79° (c = 0,97, Chloroform).
UV: ^295 = 10 600, l}Oi = 13 900, , „7 =14 000
(Methanol).
3,0 g 6,16n-Dimethyl - l4h - pregnadien - 17a- ol-3,20-dion-acetat
werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, mit 3 ml POCI3 versetzt und 10 Minuten auf
80*X erhitzt. Man Fällt mit verdünnter Natriumacetatlösung,
filtriert, löst den Niederschlag in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über
Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgcl chromatographiert.
2,3 bis 3,8% Aceton/Pentan eluieren 1,03 g 3 - Chlor - 6,16« - dimethyl - I2·4·6 - pregnatrien -17a - ol-20-on-acetat
vom Schmelzpunkt 187 bis 197"C (Aceton/Hexan). [a]!,7: -79° (c = 0,96, Chloroform).
UV: l295 =10 700, /-3Q6 =12 600, ,.„4 = 11 500
(Methanol).
3,0 g I46 - Pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion - acetat
werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,5 ml POCl3 versetzt und 30 Minuten auf 9OC erhitzt.
Man gießt in verdünnte Natriumacetatlösung, filtriert den Niederschlag, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht
die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das
Rohprodukt Chromatographien man an Kieselgel. 4,3 bis 5,3% Aceton/Pentan eluieren 636 mg 3-Chlor-2
- formyl - I24·6 - pregnatrien -17a - öl - 20 - on - acetat
vom Schmelzpunkt 221 bis 221,5° C (Aceton/Hexan). [α]!,7: -136° (c = 1,0, Chloroform),
ίο UV: i234 = 15 400, i.,5S = 17 000 (Cyclohexan).
ίο UV: i234 = 15 400, i.,5S = 17 000 (Cyclohexan).
100 ml Dimethylformamid werden mit 15 ml POCl3
versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 5,0 g 6,16a-Dimethyl - I4·6 - pregnadien -17a - öl - 3,20 - dion - acetat
hinzu und erwärmt 30 Minuten auf 700C. Man gießt in verdünnte Natriumacetatlösung, filtriert den Niederschlag
ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft
das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kicselgel Chromatographien. 3,4 bis 4,5%
Aceton/Pentan eluieren 1,11 g3-Chlor-6,I6«-dimethyl-2
- formyl - I2·4·6 - pregnatrien -17a - öl - 20 - on - acetat;
Schmelzpunkt 195 bis 196° C (Aceton/Hexan). [«]£':
- 107° (c = 1,09, Chloroform).
UV: ,2i6 = 14 300, ,355 = 17 100 (Cyclohexan).
UV: ,2i6 = 14 300, ,355 = 17 100 (Cyclohexan).
609611/82
Claims (5)
- Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I(DIO15worin R1 ein Wasserstoffatom oder die CHO-Gruppe, R2, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R4 einen Acylrest einer üblichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 2. 3 - Chlor - 2,4,6 - pregnatrien -17« - öl - 20 - onacetat.
- 3. 3 - Chlor - 6,16a - dimethyl - 2 - formyl - 2,4,6-pregnatrien-17a-ol-20-on-acetat.
- 4. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ICH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC040246 | 1967-02-16 | ||
| DESC040246 | 1967-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643007A1 DE1643007A1 (de) | 1971-04-15 |
| DE1643007B2 DE1643007B2 (de) | 1975-08-07 |
| DE1643007C3 true DE1643007C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
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