DE2119708C3 - 4,14-Östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

4,14-Östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneipräparate

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DE2119708C3
DE2119708C3 DE2119708A DE2119708A DE2119708C3 DE 2119708 C3 DE2119708 C3 DE 2119708C3 DE 2119708 A DE2119708 A DE 2119708A DE 2119708 A DE2119708 A DE 2119708A DE 2119708 C3 DE2119708 C3 DE 2119708C3
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Description

CH3O-\v Λ >-R in der R die vorstehende Bedeutung hat, bromiert,
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel
R"-CO-
bedeutet, in der R" ein Alkylrest mil 1 bis iO Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.
2. l^Dehydro-lSJ-nor-testosteron.
3. 7«-Methyl-19-nor-14-dehydrotestosteron-l 7-benzoaL
4.14-Dehydro-7«-methyl-!9-nor-testosteron. 5. Verfahren zur HersteHung von 4,14-östradienen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel
R"-CO-
bedeutet, in der R" ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden einen Ostron-3-methyläther der allgemeinen Formel
aus der erhaltenen 16«-Bromverbindung in Gegenwart von wasserfreiem Lithiumbromid und Uthiurocarbonat in einem hochsiedenden Lösungsmittel durch Erhitzen Bromwasserstoff abspaltet, die erhaltene 14-Denydroöstronverbradung mit Natriumborhydrid reduziert, den erhaltenen 14-Dehydro-17/?-östradioI-3-methyläther mit Lithium in flüssigem Ammoniak und Tetrahydrofuran reduziert, den erhaltenen l,4-Dihydro-14-dehydro-t7/?-östradiol-3-methyläther mit Chlorwasserstoffsäure in Alkohol verseift und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R"-COOH
in der R" die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert
6. Arzneipräparate, gekennzeichnet iivrch einen Gehalt an 4,14-Östradienen nach Anspruch 1 zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder üblichen Excipientien.
Es ist bekannt, daß 19-nor-Testosteron der Formel
OH H3C
verglichen mit Testosteron eine etwas größere anabolische Aktivität, jedoch eine etwas schwächere androge- ne Wirkung besitzt Die Wirksamkeit dieses 170-Hydroxysteroids als androgene oder anabolische Verbindung hängt von der Beständigkeil des Steroids gegenüber Inaktivierung durch die 170-Hydroxysteroid-Dehydrogenase der Leber ab. Gewöhnlich wird dies in Testosteronverbindungen durch Einführung eines Alkylrestes in die 1 /«-Stellung oder durch Entfernung der Sauerstoffunktion in der 3-Stellung erreicht Eine Modifizierung der erhaltenen Verbindungen auf diese Weise war jedoch nicht zufriedenr-isllend, da die androgene und anabolische Aktivität der erhaltenen Verbindungen dann begrenzt ist. Außerdem entwickelte sich mit der Substitution in der 17a-Steilung als ernstliche Nebenwirkung eine Toxizität gegenüber der Leber.
Aufgabe der Erfindung war es, eine dem 19-nor-Testosteron strukturell verwandte Verbindungsklasse zu schaffen, die die vorstehenden Nachteile nicht aufweist, bei der die 170-Hydroxygruppe durch Stoffwechselinaktivierung geschützt werden kann, ohne einen Alkylrest in die 17<x-Stellung einzuführen, oder die Sauerstoffunktion in der 3-Stellung zu entfernen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit 4,14-Östradiene der allgemeinen Formel des Anspruchs I sowie
b5 Arzneipräparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die Alkylreste können unverzweigt oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobuiyl-, Pentyl-,
Octyl- und Decylgruppe, Spezielle Beispiele for Arylreste sind die Phenyl-, ο-, m- und p-Tolyl-, o-, m- and p-Xylyl- und Naphtbylgruppe. Spezielle Beispiele für CycloaUcylreste sind die Cydopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyejooctylgruppe. Spezielle Beispiele für Aralkylreste, in denen der Arylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Die Erfindung umfaßt auch sämtliche geometrischen Isomeren der 4,14-östradiene.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die 4,14-Östradiene der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man nach bekannten Methoden einen östron-3-methyläther der allgemeinen Formel
CH3O
IO
15
20
25
in der R die vorstehende Bedeutung hat, bromiert, aus der erhaltenen 16«-Bromverbindung in Gegenwart von wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in einem hochsiedenden Lösungsmittel durch Erhitzen Bromwasserstoff abspaltet, die erhaltene 14-Dehydroöstronverbindung mit NatriuciborhynVid reduziert, den erhaltenen 14-Dehydro-17/?-östradiol-3-methyläther mit Lithium in flüssigem Ammoniak uri Tetrahydrofuran reduziert, der erhaltenen l/t-Dihydro-H-dehydro- 17/?-östradiol-3-methyIäther mit Chlorwasserstoffsäure in Alkohol verseift und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R"-COOH
in der R" die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert.
Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der 4,14-Östradiene der Erfindung sind die 3-Methyläther
40 von östron oder 17«-Metbylöstron. Die Bromierung wird vorzugsweise mit Kupfer(H)-bromid durchgeführt. Der erhaltene J6«-Bromöstron-3-methyläther oder dessen 7«-Methylderivat wird hierauf in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid, in Gegenwart von Lithiumsalzen, wie wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat, erhitzt, wobei Bromwasserstoff abgespalten iird. Dieses Verfahren ist zur Umwandlung von 16a-Bromöstron-3-methyIäther zu ^Dehydroöstron-S-methyläther bekannt.
Die bekannte Reduktion von 17-Ketosteroiden zu den entsprechenden 170-Hydroxysteroiden mit Natriumborhydrid wird hierauf zur Umwandlung des ^Dehydroöstron-S-methyläthers oder dessen 7«-Methylderivats zum 14-Dehydro-17/?-östradiol-3-methyläther oder dessen entsprechenden 7«-MethyIderivat angewandt
Das erhaltene Produkt wird anschließend einer modifizierten Birch-Reduktion (Lithium und flüssiges Ammoniak) unterworfen, wobei Tetrahydrofuran als Colösungsmitte! verwendet und die Temperatur der Reduktion vorzugsweise bei -78° C gehalten wird. Zu diesem Zweck wird die Reduktion mit Trockeneis in Aceton gekühlt Aus der Literatur ist bekannt, daß diese Modifizierung die Reduktion des Benzolringes A zum entsprechenden 1,4-Dihydroderivat gestattet, jedoch keine Reduktion von isolierten Doppelbindungen in anderen Stellungen des Steroidgerüstes erfolgt Das Produkt der Birch-Reduktion, der l,4-Dihydro-14-dehydro-17/J-östradioI-3-methyläther oder dessen entsprechendes 7flc-MethyIderivat, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol verseift Hierbei wird die Methylenoläthergruppe in dar 3-StelIung gespalten, es bildet sich zunächst das 5(10)-En-3-on, das zum 4-En-3-on beim Stehenlassen unter sauren Bedingungen isomerisiert Vorzugsweise läßt man das Reaktionsgemisch unter sauren Bedingungen etwa 2 Stunden stehen. Nach dem Verdünnen der Lösung mit Wasser erhält man das 14-Dehydro- 19-nortestosteron oder dessen entsprechendes 7«-Methylderivat
Die vorgenannten Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
OH
HjC
H3G
R CH1O=L Λ > -R
IV
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Acylierung die entsprechenden Ester hergestellt werden.
Ausgehend vom 3-MethyJäther des östrons (I) wird das Verfahren folgendermaßen durchgeführt:
Zur Bromierung wird Kupfer(II)-bromid verwendet. Diese Umsetzung erfolgt analog dem Verfahren zur Herstellung von lfkx-Bromöstron-S-methyläther; vergl, J. Am. CheaL Soc, Bd. 79 (1957), Seite 2005 und J. Med. Chem, Bd. 11 (1968), Seite 924. Im allgemeinen werden der Östronäther und das Kupfer(II)-bromid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder niederen aliphatischen Alkohol oder deren Gemischen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems zur Umsetzung gebracht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und das ausgefällte Kupfer(I)-bromid abgetrennt Die organische Lösung wird von der wäßrigen Lösung abgetrennt und eingedampft Es hinterbleibt das Bromierungsprodukt. In der zweiten Stufe wird aus dem l&x-Bromderivat (II) Bromwasserstoff abgespalten. Diese Umsetzung wird durch Erhitzen in einem hochsiedenden !Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder einem Dialkylamid, wie Dimethylacetamid, auf Temperaturen von etwa 150 bis 300° C in Gegenwart von Lithiumsalzen durchgeführt Das Gemisch wird mehrere Stunden kräftig unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, mit überschüssiger verdünnter Essigsäure versetzt und das Produkt mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff extrahiert Nach dem Eindampfen des Extraktes und Umkristallisation des Rückstandes wird das 14-Dehydroderivat (III) erhalten. Dieses allgemeine Verfahren ist ebenfalls in den vorgenannten Veröffentlichungen beschrieben. In der nächsten Verfahrensstufe wird das erhaltene H-Dehydroöstron-S-methyläther (III) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, gelöst und mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt Beim Ansäuern mit einer verdünnten Säure scheidet sich der gebildete 14-Dehydro-17jS-östradioI-3-methyläther (IV) aus. Diese Verbindung wird dann der vorstehend beschriebenen, modifizierten Birch-Reduktion unterworfen. Der erhaltene 1,4-Dihydro-14-dehydro-170-östradioI-3-methy!äther (V) wird mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol zur Verbindung (VI) verseift
Von den vorgenannten Reaktionsstufen und Zwischenprodukten sind der östron-3-methyläther und der 7<x-Methylöstron-3-methyläther (I) der 16«-Bromöstron-3-methylather (II) und der 14-Dehydroöstron-3-methyläther (HI) bekannt Die übrigen Verbindungen sind neu.
Die Acylierung der erfindungsgemäß hergestellten lS-nor-M-Dehydrotestosterone wird vorzugsweise mit Carbonsäureanhydriden, 'halogeniden oder -estern durchgeführt Spezielle Acylierungsmittel sind Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Essigsäure, Äthylacetat, Benzoylchlorid und Benzoesäure. Die Acylierung wird in üblicher Weise durch Umsetzung des 170-Hydroxysteroids mit dem Acylierungsmittel in Gegenwart von katalyttschen Mengen eines Amins durchgeführt. Bei Verwendung einer Carbonsäure wird die Umsetzung durch katalytische Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, beschleunigt Die Umsetzung verläuft glatt bei Raumtemperatur und die erhaltenen Ester können in üblicher Weise isoliert werden.
Die 4,14-östradirre der Erfindung haben eine ausgezeichnete androgene und anabolische Aktivität.
Die Wirksamkeit eines androgenen oder anabolischen 17jS-Hydroxysteroids nach peroraler Verabreichung hängt, wie bereits erwähnt, von der Beständigkeit des 17/J-Hydroxysteroids gegenüber der Inaktivierung durch 170-Hydroxysteroid-Dehydrogenase der Leber ab. Dies kann nach dem Stand der Technik durch Einführung eines Alkylrestes, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, in die 17«-Ste[lung erfolgen, wodurch die 17/?-Hydroxygruppe nicht mehr in eine 17-Ketogruppe umgewandelt werden kann. Man kann auch die Sauerstoffunktion in der 3-Stellung entfernen. Die Gegenwart dieser Sauerstoffunktion scheint zum Teil die Substrataktivierung der 17/J-Hydroxysteroid-Dehydrogenase der Leber zu bestimmen. Erfindungsgemäß wird durch Einführung einer Doppelbindung in den D-Ring zwischen die Stellungen 14 und 15 der gleiche Zweck erreicht wie durch Einführung einer Methyloder Äthylgruppe in die 17«-SteIlung. Auf diese Weise zeigt das erfindungsgemäß modifizierte Steroid eine verbesserte androgene und an^olische Aktivität im Vergleich zu Testosteron nach oraler oder parenteraler Verabreichung. Die Tatsache, daß eine 17<x-Substitution unnötig ist wenn eine Doppelbindung zwischen die Stellungen 14 und 15 eingeführt wird, hat den Vorteil, daß toxische Wirkungen gegenüber der Leber vermieden werden.
Die 4,14-Östradiene der Erfindung sind aufgrund ihrer androgenen und anabolischen Wirkung wertvolle Arzneistoffe. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise verwendet werden, wie bekannte ähnlich wirkende Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung sind ferner wertvoll aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Spermatogenese beim Mann. Sie können daher als männliche Kontrazeptiva verwendet werden. Die gleiche Hemmwirkung kann zur Erhöhung der Fruchtbarkeit von Männern dienen, die an Oligospermie leiden, wenn man zunächst die Patienten mit den Verbindungen der Erfindung behandelt und anschließend das Medikament absetzt Die Verbindun gen der Erfindung können auch zur Behandlung anderer Endokrinopathien verwendet werden, wie Hypogonadismus bei Erwachsenen, funktioneller prepuberaler Kastration, Klinefelters Syndrom, hypogonadotroper Eunuchodismus, Klimakterium und Impotenz des Mannes. Außerdem sind diese Verbindungen wertvoll zur Behandlung von an Frigidität leidenden Frauen.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen an Ratten und Hühnern hinsichtlich ihrer androgenen und myogenen Aktivität eine etwa 3- bis lOOmal stärkere Wirkung als Testosteron. Dies hängt natürlich von der Art der biologischen Reaktion, den bestimmten Meßwerten und der Verabreichungsart ab. Schädigung der Leber wird nicht beobachtet. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabfolgt werden. Die freien Hydroxyverbindungen werden vorzugsweise oral und die Ester parenteral verabreicht Arzneipräparate können nach üblichen Methoden zusammen mit einem Trägerstoff, der entweder dn fester Stoff odor eine sterile, parenteral verabreichbare Flüssigkeit sein kann, hergestellt werden. Als Trägerstoffe werden Verbindungen verwendet, die mit dem Arzneistoff nicht reagieren, und die er.tweder pharmakologisch inert sind oder als Hilfsstoffe wirksam sind, z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Ma&fstsiumstearat, Talcum, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Pflanzenschleime, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Träger. Die Arzneipräparate können z. B. in Form von Tabletten. Draeees oder in
flüssiger Form, als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Arzneipräparate können auch sterilisiert werden und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Der Gehalt des Arzneistoffes in den Arzneipräparaten kann variiert werden.
Bei einkämmigen weißen Leghorn-Hühnern ist das I4-Dehydro-l9-nortestosteron etwa 5- bis 7mal aktiver als Testosteron bei lokaler Anwendung auf den Kamm und etwa lOmal aktiver bei intramuskulärer Verabreichung. Das 7<vMethyl-14-dehydro-19-nortestosteron ist mehr als lOmal aktiver als Testosteron bei lokaler Anwendung und mehr als lOOmal aktiver bei intramuskulärer Anwendung.
Bei der Prüfung an kastrierten unreifen Fischer-Ratten ist l4-Dehydro-l9-nortestosteron ebenso aktiv wie Tesiusieiun bei iuucuianer Anwendung. Bei oraier Verabreichung hat jedoch die 14-Dehydro-19-nor-Verbindung eine erheblich größere Wirkung bei der Zunahme des Gewichtes des Muskulus levator ani, während ihre androgene Wirkung etwa vergleichbar ist mit der des Testosterons, bestimmt anhand des Gewichtes der Samenblasen und der ventralen Prostata. Bei oraler Verabreichung bietet also diese Verbindung deutliche Vorteile hinsichtlich ihrer anabolischen Aktivität. Das 7A-Methyl-14-dehydro-l9-nortestosteron ist mehr als lOmal aktiver als Testosteron bei jeder Art der Verabfolgung in Versuchen an Ratten.
Wenn die Verbindungen der Erfindung an in Parabiose lebenden Ratten verabfolgt werden, haben sie eine größere unterdrückende Wirkung auf die gonaden-stimulierende Hormonsekretion als man aufgrund ihrer androgenen Wirkung erwarten konnte.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
22.5 g östron-3-methyläther werden in 505 ml eines Gemisches gleicher Teile Benzol und wasserfreiem Methanol gelöst. Nach Zusatz von 5! g Kupfer(ll)-bromid wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach werden 1500 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird gerührt, bis die braune Farbe verschwunden ist. und das ausgeschiedene Kupfer(l)-bromid wird unter vermindertem Druck abfiltriert. Das heterogene Filtrat wird abgetrennt, die Benzollösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 22.3 g 16«-Bromöslron-3-methyIäther vom F. 172 bis 176CC.
Beispiel 3 Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 werden 23 g 7a-Methylöstron-3-methyläther in 30 ml eines Gemisches gleicher Volumteile Benzol und wasserfreiem Methanol gelöst. Nach Zusatz von 4 g Kupfer(II)-bromid wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach werden etwa 100 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 110° C), der eine geringe Menge Aceton enthält, umkristallisiert. Ausbeute 13 g 16a-Brom-7at-methyI-östron-3-rr.ethy!äther. das zunächst als hcügelbes Ge! anfällt und nach dem Trocknen an der Luft kristallisiert F. 175 bis 180c C (Zersetzung).
50 g l6<x-Bromöstron-3-methyläther werden in 600 ml Dimethylacetamid gelöst. Nach Zusatz von 70 g wasserfreiem Lithiumbromid und 25 g Lithiumcarbonat wird das Gemisch 4 Stunden kräftig unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden etwa 1500 ml 20prozentige wäßrige Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wird mit 500 ml Benzol
ίο extrahiert. Der Benzolextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand an etwa 150 g Silicagel mit I Prozent Diäthyläther in Benzol als Lösungsmittel Chromatographien. Insgesamt werden etwa 1500 ml Lösungsmittel verwendet. Das Eluat wird zur Trockene
i> eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g 14-Dehydrooslron-3-methyläther vom F. 96 bis IOO°C. Im IR-Absorptionsspektrum tritt bei 5.74 Mikron die charakteristische Bande tür die i/-"Ketogruppe mit der
Ji) Doppelbindung in der I4-Stellung auf.
Die Verwendung von etwa 1500 ml 2,5 Prozent Diäthyläther enthaltendem Benzol als weiterem Eluierungsmittel gestattet die Isolierung von I5-Dehydro-I4-isoöstron-3-methyläther als Nebenprodukt. Ausbeute
.'". 11 g nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol. F. 87 bis 92°C Im IR-Absorptionsspektrum tritt bei 5.88 Mikron die charakteristische Bande für die 17-Ketogruppe in Conjugation mit einer Doppelbindung in der 15-Stellungauf.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3 werden 1.5 g \6«-Brom-17i\-methylöstron-3-methyläther in 25 ml Dimethyiacetamid gelöst, mit 2 g wasserfreiem Lithiumbromid und 1 g
j-, Lithiumcarbonat versetzt und 4 Stunden kräftig unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml 20prozentiger wäßriger Essigsäure verdünnt. Die purpurfarbene Fällung wird in 75 ml Benzol aufgenommen und an 25 g
4i) Silicagel mit 1.5 Prozent Diäthyläther enthaltendem Benzol als Eluierungsmittel Chromatographien. Es werden etwa 300 ml des Eluats aufgefangen, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 1100C. der eine
■r, geringe Menge Aceton enthält, umkristallisiert. Schließlich wird die Verbindung aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 188 mg 14-Dehydro-7 vmethylöstron-3-methyläther. Die hellbraunen Plättchen schmelzen bei 142 bis I45°C. Im IR-Absurptionsspek-
i(i trum tritt eine sehr starke Bande bei 5,68 Mikron (17-K.etogruppe mit Doppelbindung in 14-Stellung) aiii. Andere charakteristische Banden: 6.15. 6.22. 6.65 (Benzolring). 7,78. 7.99 (phenolische Methyläthergruppe). 935 (nicht zugeordnet) und 1235 Mikron (14- En).
Beispiel 5
10 g 14-Dehydroöstron-3-methyläther werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit 23 g Natriumborhydrid
bo in 20 ml Wasser versetzt Nach 30minütiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird die Lösung in 300 ml Wasser eingegossen, das 30 ml Eisessig enthält Die ausgeschiedene Fällung wird unter vermindertem Druck abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
to 7,1 g 14-Dehydroöstradiol-3-methyIäther vom F. 114 bis 115°C. IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 6,60 Mikron (Benzolring); andere charakteristische Banden: 2.80 (Hydroxygruppen 6.15. 6.28 (Benzolring). 730
(phenolische Methyläthergruppe), 9,25, 9.60 {\7ß-Uydroxygruppe)und 12,30 Mikron (14-En).
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 5 werden 188 mg l4-Dehydro-7<v methylöstron-3-methyläther in 25 ml Äthanol gelöst und mit 200 mg Natriumborhydrid in 2 ml Wasser vernetzt. Nach 30minütiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird die Lösung in 100 ml Wasser eingegossen, das 2 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die ausgeschiedene Fällung wird unter vermindertem Druck abfiltriert und über Kaliumhydroxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 167 mg l4-Dehydro-7^-methylöstradiol-3-methyläther vom F. 162 bis 165°C. IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 6.60 Mikron (Benzolring); andere charakteristische Banden: 2,80(Hydroxygruppe). 6.1 5, 6.25 (Ben/olring), 7,29, 8.05 (phenolische Mcthyläthergruppe), 9,63 (17,'i-Hydroxygruppe) und ι ~i * > λ J:I .. -.-/»* r-.. \ I i.JJ IVIIMUIiy[*t-f.liy.
Beispiel 7
7 g M-DehydroöstradiolO-methyläther werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit einem Trockeneis· Aceton-Bad auf -78'C abgekühlt und mil 300 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Dann werden unier kräftigem Rühren 2.5 g feingeschnittene Stücke von Lithiumdraht eingetragen. Sobald die blaue Farbe erscheint, werden innerhalb 3 bis 5 Minuten 20 ml wasserfreies Äthanol eingetropft. Nach weiterem 5minütigem Rühren werden 20 g Ammoniumchlond ei !getragen, um die blaue Farbe zum Verschwinden zu bringen. Hierauf wird das Kühlmittel entfernt, der Ammoniak wird verdampfen gelassen, und danach wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Hierauf wird aus der Aufschlämmung das Tetrahydrofuran bei 65° C abdestilliert und die sich bildende feste Fällung wird unter vermindertem Druck abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g 1.4-Dihydro-14-dehydroöstradiol-3-methyläther. Die farblosen Nadeln schmelzen bei 107 bis I12'C. IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 8,20 Mikron (Methyl-2-en-3-ol-äther); andere charakteristische Banden: 2.95 (Hvdroxyeruppe), 5,87, 5,97 (enolische Doppelbindung), 9.32 (\7ß-Hydroxygruppe des 19-nor-Testosteron-Typs) und 12.55 Mikron (14-En).
Die Verfahren der Beispiele 6 und 7 sind allgemeinen Modifikationen der Birch-Reduktion, wobei die Reduktion bei -780C zur selektiven Reduktion eines Benzolringes in Gegenwart anderer Doppelbindungen durchgeführt wird: vergl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 86 (1964), Seite 1972.
Beispiel 8
A) 6 g M-Dihydro-M-dehydroöstradiolO-methyläther werden mit 50 ml Methanol versetzt, das 2 ml konzentriere Salzsäure und 2 ml Wasser enthält. Innerhalb 5 )is 15 Minuten unter gelegentlichem Rühren geht das Steroid in Lösung und nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 100 ml Wasser vercünnt. Die Fällung wird unter vermindertem Druck abfiltriert und aus 30 bis 50prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 3.5 g 14-Dehydro I9-nortestosteron als farblose Nadeln vom F. 171 bis 174aC erhalten, [λ] ν = 48' (c = 1.00 in wasserfreiem Äthanol). IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 6, 6,05 Mikron (konjugiertes Keton in der 3-SteIlung); andere charakteristische Banden: 2.85 (Hydroxygruppen 6.20 (Schulter an der 6,05 Mikron-Bande, 4-En konjugiert mit 3-Ketogruppe), 7,95 (nicht zugeordnet), 9,35, 9,45 (17j3-Hydroxygruppe des 19-nor-Testosteron-Typs). 11,40(4-En). 12,05 (14-En) und 13,35 Mikron (nicht zugeordnet).
-, B) Das in Beispiel 7 erhaltene Rohprodukt der Birch-Reduktion wird unmittelbar mit der Lösung von Salzsäure in Methanol gemäß Beispiel 8 (A) umgesetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur verbleibende unlösliche Stoffe werden durch Glaswolle
ι» abfiltriert, danach wird die Lösung aufgearbeitet. Ausbeute 370mg I4-Dehydro-I9nortestcsteron aus 1.4 g M-DehydroöstradiolO-methyläther.
Die 2stündige Umsetzung von 2-En-3-olmethyläther mit einer lösung von Salzsäure in Methanol zn den
ι, entsprechenden 3-Ketonen und die Isomerisierung der 5(10)-En-3-one zu den 4-F.n-3-onen in einer Stufe ist in |. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957), Seite 1123, beschrieben.
Beispiel 9
_>n Gemäß Beispiel 7 und Beispiel 8 (B) werden 165 mg l4-Dehydro-7(vmethylöstradiol-3-methyläther in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit Trockeneis-Aceton auf -78" C abgekühlt, danach mit 15 ml flüssigem Ammoniak und hierauf unter kräftigem
: > Rühren mit 60 mg Lithiumdrahtstücken versetzt. Sobald die blaue Farbe erscheint, wird 1 ml wasserfreies Äthanol innerhalb 3 Minuten eingetropft. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt, danach werden 1.5 g Ammoniumchlorid eingetragen, und nach dem Ver-
SH schwinden der blauen Farbe wird das Kühlmittel entfernt und der Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran bei 65°C abdestilliert. Die erhaltene schmierige Fällung des l,4-Dihydro-7Ä-methyl-14-dehy-
r> droöstradiol-3-methyläthers wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 25 ml Methanol versetzt, das 1 ml konzentrierte Salzsäure und 1 ml Wasser enthält. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden
w unlösliche Stoffe durch Glaswolle abfiltriert. Das Filtmt wird mit 50 ml Wasser verdünnt und das ausgefällte schmierige Produkt mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und an 15 g Silicagel mit 2%
i) wasserfreiem Methanol in Methylenchlorid Chromatographien. Nach dem Auffangen von etwa 30 ml Eluat und Eindampfen dieser Fraktion werden 66 mg l4-Dehydro-7rt-methyl-19-nortestosteron als Schmiere erhalten. Diese Schmiere wird in I ml Aceton gelöst.
vi und die Lösung wird mit 25 ml Petroläther vom Siedebereich 30 bis 75°C bei Raumtemperatur versetzt. Hierbei fällt ein weißliches mikrokristallines Pulver vom Schmelzpunkt 90 bis 945C an. Sowohl die Schmiere als auch der Feststoff haben ein identisches IR-Absorp-
->> tionsspektrum. Die stärkste Bande ist bei 6.0 Mikron (konjugiertes Keton in der 3-Stellung); andere charakteristische Banden: 2,85 (Hydroxygnippe), 6,20 (Schulter an der 6,0 Mikronbande. 4-En konjugiert mit 3-Ketogruppe), 7,95, 8.25 (nicht zugeordnet), 9,25, 935
bo (17/J-Hydroxygruppe des 19-nor-Testosteron-Typs). 11.40(4-En) und 12.50 Mikron (14-En).
Beispiel 10
100 mg 19-nor-14-Dehydrostestosteron werden in t>5 5 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt Nach etwa I8stündigem Stehen wird überschüssiges Essigsäureanhydrid durch Zusatz von 25 mi destilliertem Wasser zersetzt. Die Fällung wird zweimal
Il
mit 25 ml Anteilen Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte werden mit 50 ml 5prozentiger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung zur Entfernung der Essigsäure gewaschen. Danach wird der Benzolextrakt mit 50 ml tOprozentiger Salzsäure gewaschen, um das Pyridin abzutrennen. Hierauf wird der Benzolextrakt über Natriumsulfat getrocknet und auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft. Ausbeute 60 mg l9-nor-l4-Dehydrotestosteron-17-acetat. Der Ester ist ein Öl. das in den verschiedensten Lösungsmitteln nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Durch I lydrolyse des Acetats mit alkoholischer Kaliumhydroxidlösiing und anschließendem Verdünnen mit destilliertem Wasser wird das eingesetzte 19-m>r-l4-Dehydrotestosteron vom F:. 171 bis I 74" C wiedergewonnen.
Beispiel Il
20 mg /dt-Methyi-isi-nor- l4-denycirotestosteron werden in 2 ml Pyridin gelöst und mit 0.4 ml ßcn/oylchlorid versetzt. Sobald das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Ausscheidung von Pyridin-hydrochlorid beendet ist, was gewöhnlich etwa 10 Minuten dauert, wird das Gemisch mit 20 ml destilliertem Wasser verdünnt und 2mal mit 25 ml Anteilen Benzol extrahiert und gemäß Beispiel 10 mit 5prozentiger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung zur Abtrennung der Benzoesäure und lOprozentiger wäßriger Salzsäure zur Abtrennung des Ρ',-idins behandelt und gemäß Beispiel 10 weiter aufgearbeitet. Nach dem Eindampfen des Benzolextraktes auf dem Dampfbad wird der Rückstand in 10 ml Benzol aufgenommen und durch etwa 10 g Aluminiumoxid von Chromatographiequalität filtriert, um Spuren von benzollöslichen Verunreinigungen abzutrennen. Hierauf wird das Aluminiumoxid mit etwa 25 ml wasserfreiem Diäthyläther eluiert und das Eluat auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft. Es wird rohes 7«-Methyl-19-nor-l4-dehydmtestosteron-l7-benzoai als Öl erhalten, das mit wäßrigem Äthanol, das eine ausreichende Menge an gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung enthält, um die Abtrennung des Feststoffes von der gewöhnlich sich bildenden Emulsion zu erleichtern, zur Kristallisation gebracht werden kann. Ausbeute 20 mg farblose Mikroplät'chen vom F. 65 bis 68° C.
IR-Absorptionsspektrum: 3,30 (CH2), 5,80 (Benzoat). X98 (J-Ketogruppe in Konjugation), b.l1) (4-hn). b,U. 6,29. 6,80 (Benzoat), 7.85 (stärkste Bande. C-O-C des Benzoats), 8,97 (Ben/.oat). keine Bande bei 9,50 (Fehlen der freien 17/?-Hydroxygruppen sehr schwache Bande bei 11,35 (4-En: die Schwäche ist charakteristisch für raumerfüllende 17/J-Ester von 19-nnr-Testosteron). sehr schwache Bande bei 12.35 (14-En) und starke Bande bei 14,05 Mikron (Benzoat).
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können noch andere Ester hergestellt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche; 1.4,14-östradiene der allgemeinen Formel
    OR' H3C
    OR'
    H3C
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