DE2119708A1 - 4,14-Östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

Description

η 4,14-öötradiene, Verfahren au ihrar Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 28.April 1970, Y.St.A., Kr. 32 723 5.Februar 1971, Y.St.A., Hr. 113 067

Es ist bekannt, dass 19-nor-· Testosteron der Formel

verglichen mit Testosteron eine etwas grössere anabolisehe Aktivität, jedoch eine etwas schwächere androgene Wirkung besitzt, Die V/irksanüceit dieses 17ß~Hydro^ystoroidö als androgens oder anabolische Verbindung hängt von der Beständigkeit des Steroids gegenüber Inaktivierung durch die 17ß-Iiydroxysteroid-l)chydro~ genase der Leber ab. Gewöhnlich wird dies in ioBtordteronverblndungen durch Einführung eines Alkylrcates in die 1'/ο(-üteliunfi oder durch Entfernung der Sauorstoffunktion in der ;5-ütellur:j

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erreicht. Sine Modifizierung eier erhaltenen Ycrbimw.ngc-ja auf diese V^eise war jedoch nicnt zufriedenstellend, da die androgene und anabolische Aktivität der erhaltenen Verbindungen dann begrenzt ist. Ausserdeia entwickelte sich mit der Substitution in der 17fl(-3tellung als ernstliche Kebenv/irkung eine l'oxizität gegenüber der leber.

Aufgabe der Erfindung war es, eine dem 19-nor~Te3tor;teron strukturell verwandte Verbindungsklasse zu schaffen, die die vorstehenden Nachteile nicht aufweist, bei der die lTß-Kydroxygruppe durch Stoffwechselii.aktivierung geschützt"v/erden kann, ohne einen Alkylrest in die 17W-Stellung, einzuführen, oder die Säuerst of funkt ion in der 3-Stellung zu entfernen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind somit 4,14-Östradiene der allgemeinen Formel _v

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methy!gruppe und R¹ ein Viasserstoff atom, oder einen Acylrest der allgemeinen Pormel

R" -CO-

bedeutet, in der R" ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, eier gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein Cycloalkylrest art 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit / ois etwa 15 Kohlenstoffatomen ist.

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Die Alky Ir cc to können unver ;:;·.'e igt oder verzweigt sein. Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Hetnyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Octyl- und Decylgruppe. Spezielle Beispiele für Arylroote sind die Phenyl-, ο-, m- und P-[DoIyI-, o-j. n- und p-jiylyl- und iiai)hthylgruppe. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopontyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe. Spezielle Beispiele für"Aralkylreste, in denen der Arylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere AlkyIreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind die Benzyl- und Piienäthylgruppe. Die Erfindung umfasst auch sämtliche geometrischen Isomeren der 4,14-tstradiene.

Die 4,14-öötradiene der Erfindung können dadurch hergestellt werden, dass man nach bekannten Methoden einen Östron-3-methyläther der allgemeinen Formel

^ _R

in der R die vorstehende Bedeutung hat, bromiert, aus der erhaltenen lGtt-Bromverbindung in Gegenwart von wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in einem hochsiedenden Lösungsmittel durch Erhitzen Bromwasserstoff abspaltet, die erhaltene 14-J(.'}iydroöDtronverbindung mit Katriumborhydrid reduziert, den eriialtenen 14-Dehydro-17ß~östrädial-3~nethylätLer mit Lithium in flüssigem Ammoniak und Tetrahydrofuran reduziert, der erhaltenen 1,4-ΰχ1ι^^ίάΓθ-1.·1-άοί^άι^ιο-17ί3-οοΐι^ι?.άίο1-!Ι-ΜΘϋα:.'1~ ä'-iier mit Chi orwassei-st off säure in Allnohol verseift und gegebenenfalls dru: erlialtene Produkt mit einer Carbonsäua^e der alljo-

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meinen Formel

R" - COOH

in der R" die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktions fähigem Derivat acyliert.

Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der 4,14-üstradiene der Erfindung sind die 3-Methylather von östron oder 17<y-i<jetnylöstron. Die Bromierung wird vorzugsweise mit Kupfer("Il)-bromid durchgeführt. Der erhaltene l6tf-Oromöstron-3-methyläther oder dessen 7£\-Hethylderivat wird hierauf in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Dirneth\lä~*~tandd, in Gegenwart von Lithiumsalzen, wie wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat_; erhitzt, wobei Bromwasserstoff abgespalten wird. Dieses Verfahren ist zur Umwandlung von l6tf-Broraöstron-3~r;ietuyläther zu 14-Dehydroöstron-3-methyläther bekannt.

Die bekannte Reduktion von 17-Ketosteroiden zu den entspiOchenden 17ß-Hydroxysteroiden mit Katriumborhydrid wird hierauf zur Umwandlung des 14-Dehydroöstron-3-methyläthers oder dessen 70(-KethyIderivats zum 14-Dehydro-17ß~östradiol-3-incthyläther oder dessen entsprechenden 7o;-Methylderivat angewandt.

Das erhaltene Produkt wird anschliessend einer modifizierten Birch-Reduktion (Lithium und flüssiges Ammoniak) unterworfen, wobei Tetrahydrofuran als Colösungsmittel verwendet und die Temperatur der Reduktion vorzugsweise bei -7O⁰C gehalten wird. Zu diesem Zweck wird die Reduktion mit Trockeneis in Aceton gekühlt. Aus der Literatur ist bekannt, dass diese Modifizierung die Reduktion des Benzolringes A zum entsprechenden 1,4-DJhydroderivat gestattet, jedoch keine Reduktion von isolierten Doppel-

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bindungen in anderen Stellungen des Steroid^orüstes erfolgt. Das Produkt der Birch-Heduktion, der l,4-^J-⁾ihydro-14-dehydro-17ßöstradiol-3-methylather oder dessen entsprechendes 7#-Kethylderivat, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Ghlorwasserstoffsäure in Methanol verseift. Hierbei wird die Methylenoläthergruppe in der 5-Stellung gespalten, es bildet sicn zunächst das 5(10)-En-3-on, das zum 4-^n-3-on beim Stehenlassen unter sauren Bedingungen isomerisiert. Vorzugsweise lässt man das Reaktionsgemisch unter sauren Bedingungen etwa 2 Stunden stehen. Nach dem Verdünnen der Lösung mit V/asser erhält man das 14-Dehydro-19-nortestosteron oder dessen entsprechendes 7o(-Methylderivat.

Die vorgenannten Urnsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

VI

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Acylierung die entsprechenden Ester hergestellt werden.

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BAD ORtGlNAi

Ausgehend von 3-Lcthyläthrjr der, Outruns (.:) ν/ir el dar. Vcx-fiihror, folgenderaasfien durchgeführt:

Zur Bromierung wird Kupfer(II)-bromid verwendet. Diese Umsetzung erfolgt analog dem Verfahren zur Herstellung von iGo.'-'ßromöotiOii-3-niethyläther · vurgl. J. Am. Chem. Soc, Ld. 79 (1957), Seite 2005 und J. Ked. Cheis., Bd. 11 (1963), Seit ο ¹JZA- "Im allgemeinen werden der östronäther und das Kupfcr(ll)-bj?oniid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder niederen aliphatischπη Alkohol oder deren Gemischen bei der Hü el-flu;:-m temperatur dee

W Lösungsmittelsystems zur Umsetzung gebracht._ Danach wird das i'-eaktionsgemisch mit 7/asser versetzt und das ausgefäil to Kupfer(I)-bromid abgetrennt. Die organische Lösung wird von der wässrigen Lösung abgetrennt und eingedampft. Ils hinIc-r"bisibt das Bromierungsprodukt. In der zweiten Stufe wird aua dem I6o(-Broniderivat (II) Bromwasserstoff abgespalten. Diese Um se tsuii wird durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder einem Dialkylamid, wie Dimc-thyli^cetamid, auf Temperaturen von etwa 150 bis 300 C in Gegenwart von Lituiur;.-

fc salzen durchgeführt. Das Gemisch wird mehrere .Stunden kräftig' unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit überschüssiger verdünnter Essigsäure versetzt und das Produkt mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff extrahiert. !lach dem Eindampfen des Extraktes und Umkristallisation des Rückstandes wird das 14-Dehydroderivat (III) erhalten. Dieses allgemeine Verfahren ist ebenfalls in den vorgenannten Veröffentlichungen bosenrioben. In der nächsten Verfa^irensstufe wird das erhaltene 14-De-

-3-mothylather
hydroöntron/(III) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem

niederen aliphatischen Alkohol, gelöst und mit einem Alkaline-

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tallborhydrid reduziert. Die Unifiet^unr; wird bei li&uutempcrotür durchgeführt. Beim Ansäuern rait einer verdünnten Säure scheidet sich der gebildete 14-3chydro~17ß-ö:jtradiol-3-methy]-äthei-(IV) aus. L'iese Verbindung wird dann eier vorstehend "beschriebenen modifizierten Birch-Reduktion unterworfen. Dar erhalten e 1,4-Uihydro-14-dehi^rdr0-17B-Östradiol-3-n:ethylather (Y) wird mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol sur Verbindung (Vl) verseift.

Von den vorgenannten Reaktionsstufen und Zwischenprodukten sind der Cstron-3-met::yläther und der 7^v-Metiiylc>st.i.u^-;5--met;iyläther (I) der l6of-Broiäiöstron-3-motiiyläther (II) und der 14-Dehydroöstron-3-methyläther (III) bekannt. Die übrigen Verbindungen sind neu.

Me Acylierung der erfindungsgenäss hergestellten 19-nor-14-Dehydrotestosterone wird vorzugsweise mit Carbonsäureanhydriden, -halogeniden oder -estern durchgeführt. Spezielle AcylicrungSEiittel sind Ecsigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Essigsäure, Äthylacetat, Benzoylchiox*id und Benzoesäure. Die Acylierung wird in üblicher V/eise durch Umsetzung des 17ti-Hydroxysteroid5 mit dem Acylierungsmittel in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Amins durchgeführt. Bei Verwendung einer Carbonsäure wird die Umsetzung durch katalytische Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, beschleunigt. Die Umsetzung verläuft ^latt bei Raumtemperatur und die erhaltenen Ester können in üblicher Weise isoliert v/erden.

Di ι 4,14-östradiene der Erfindung haben eine ausgezeichnete androgene und anabolische Aktivität.

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BAD ORiGtNAL

Die Wirksamkeit eines androhen en oder ana"bolisclien 17ß-Hydroxysteroids nach peroraler Verabreichung hängt, wie "bereits erwähnt, von der Beständigkeit de3 17ß-Hydroxysteroids gegenüber der Inaktivierung durch 17ß~Hydroxysteroid~Dehydrogenase der Leber ab. Dies kartn nach dem Stand der Technik durch Einführung eines Alkylrestes, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, in die 17^-Stellung erfolgen, wodurch die 17ß-Hydroxygruppe nicht mehr in eine 17-Ketogruppe umgewandelt werden kann. Man kann auch die Sauerstoffunktion in der 3-Stellung entfernen. Die Gegenwart dieser Sauerstoffunktion scheint zum Teil die Substrataktivierung der I7ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase der Leber zu bestimmen. Erfindungsgemäss wird durch Einführung einer Doppelbindung in den D—Ring zv/ischen die Stellungen 14 und 15 der gleiche Zv/eck erreicht wie durch Einführung einer I-Iethyl- oder Äthylgruppe in die 17Qf-Stellung. Auf diese V/eise zeigt άαε erfindungsgeniäss modifizierte Steroid eine verbesserte androgene und anabolische Aktivität im Vergleich zu Testosteron nach oraler oder parenteraler Verabreichung. Die Tatsache, dass eine 17(X-Substitution unnötig ist, v/enn eine Doppelbindung zwischen die Stellungen 14 und 15 eingeführt wird, hat den Vorteil, dass toxische Wirkungen gegenüber der Leber vermieden werden.

Die 4,14—Östradiene der Erfindung sind aufgrund ihrer androgenen und anabolischen Wirkung wertvolle Arsneistoffe. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise verwendet werden, wie bekannte ähnlich wirkende Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung sind ferner wertvoll aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Sperraatogenese beim Mann. Sie können daher als männliche Kontrazeptiva verwendet werden. Die gleiche Hemmwirkimg kann zur .Jr-

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BAD ORiGiMAL

höhung der Fruchtbarkeit von Männern dieiien, die an Oligospermie leiden, wenn man zunächst die Patienten mit den Verbindungen der Erfindung behandelt und anschliessend das Medikament absetzt. Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Behandlung anderer Endokrinopathien verv/endet werden, wie Hypogonadis-· mus bei Erwachsenen, funktioneller prepuberaler Kastration, Klinefelters Syndrom, hypogonadotroper Eunuchodismus, Klimakterium und Impotenz des I-iannes. Ausserdem sind diese Verbindungen wertvoll zur Behandlung von an Frigidität leidenden Frauen«

Die Verbindungen der Erfindung zeigen an Ratten und Hühnern hinsichtlich ihrer androgenen und myogenen Aktivität eine etwa 3 bis 100 mal stärkere Wirkung als Testosteron. Dies hängt natürlich von der Art der biologischen Reaktion, den bestimmten Messwerten und der Verabreichungsart ab. Schädigung der Leber wird nicht beobachtet. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabfolgt v/erden. Die -freien Hydroxyverbindungen werden vorzugsweise oral und die Ester parenteral verabreicht. Arzneipräparate können nach üblichen Methoden zusammen mit einem Trägerstoff, der entweder ein fester Stoff oder eine sterile, parenteral verabreichbare Flüssigkeit sein kann, hergestellt werden. Als Trägerstoffe v/erden Verbindungen verv/endet, die mit dem Arzneis1}off nicht reagieren, und die entweder pharmakologisch inert sind öder als Hilfsstoffe wirksam sind, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Magnesium«tearat, Talcum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Pflanzenschleim^;, PoIyalkylenglykole oder andere bekannte Träger. Die Arzneipräparate können z.B. in Porra von Tabletten, Dragees oder in flüssiger

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Form, als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Arzneipräparate können auch sterilisiert werden und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Der Gehalt des Arzneistoffes in den Arzneipräparaten kann variiert werden·

Bei einkämmigen weissen leghorn-Hühnern ist das 14-Dehydro-19-nortestosteron etwa 5 bis 7 mal aktiver als Testosteron bei lokaler Anwendung auf den Kamm und etv/a 10 mal aktiver bei intramuskulärer Verabreichung. Das 7ö^ -Methyl 1.-dehydro-19-nortestosteron ist mehr als 10 mal aktiver als Testosteron bei lokaler Anwendung und mehr als 100 mal aktiver bei intramuskulärer Anwendung.

Bei der Prüfung an kastrierten unreifen ITischer-Ratten ist 14-Dehydro-19-nortestosteron ebenso aktiv wie Testosteron bei subcutaner Anwendung. Bei oraler Verabreichung hat jedoch die 14-Dehydro-19-nor-Verbindung eine erheblich grössere Wirkung bei der Zunahme des Gewichtes des Kuskulus levator ani, während ihre androgene Wirkung etv/a vergleichbar ist mit der des 'Testosterons, bestimmt anhand des Gewichtes der Samenblasen und der ventralen Prostata» Bei oraler Verabreichung bietet also diese Verbindung deutliche Vorteile hinsichtlich ihrer anabolischen Aktivität. Das 70f-i-Iethyl-14-dehydro-19-nortestosteron ist mehr als 10 mal aktiver als Testosteron bei jeder Art der Verabfolgung in Versuchen an Ratten.

Wenn die Verbindungen der Erfindung an in ParaM&se lebender--Ratten verabfolgt werden, haben sie eins grössere unterdrücken-

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de Wirkung auf die gonaden-ctinulierenäe Hormonookreticn als man aufgrund ihrer androgenen Y/irkung erwarten konnte.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

22,5 g Östron-3-methyläther werden in 505 ml eines Gemisches gleicher 'feile Benzol und wasserfreiem He than öl gelöst. Nach Zusatz von 51 g Kupfer(II)-bromid wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach werden 1500 ml V/aaser zugegeben, das Gemisch wird gerührt, bis d."¹'ο braune Farbe verschwunden ist, und das ausgeschiedene Kupfer(I)-bromid wird unter vermindertem Druck abfiltriert'. Das heterogene FiItrat

abwird getrennt, die Benzollösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol unkristallisiert. Ausbeute 22,3 g 16Qf-BrOmOs tr on-3-me thy lather vom F. 172 bis 176⁰C,

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 werden 2,5 g 7or-I-5ethylöstron-3-inethyläther in 30 ml eines Gemisches gleicher Volumteile Benzol und wasserfreiem Methanol gelöst, !lach Zusatz von 4 g Kupfer(ll)-bromid wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach werden etwa 100 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 110⁰C), der eine geringe Menge Aceton enthält, umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g l60(-Erom-7tfmethylöstron-3-methyläther, das zunächst als hellgelbes Gel anfällt, und nach dem Trocknen an der Luft kristallisiert. F. 175 bis 180⁰C (Zersetzung).

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."Beispiel 3

50 g lSCf-Bromöstron-^-methyläther werden in 600 ml Dimethylacetamid gelöst, Nach Zusatz von ?0 g wasserfreiem Lithiumbromid und 25 g Lithiumcarbonat wird das Gemisch 4 Stunden kräftig unter Rückfluss gekocht- liach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden etwa 1500 ml 20prozentige wässrige Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wird mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt.wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand an etwa 150 g Silicagel mit 1 Prozent Diäthyläther in Benzol als Lösungsmittel chromatographiert. Insgesamt werden etwa 1500 ml Lösungsmittel verwendet. Das Eluat v/ird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g H-Dehydroöstron-S-methyläther vom P. 96 bis 100⁰O. Im IR-Absorptionsspektrum tritt bei 5,74 Mikron die charakteristische Bande für die 17-Ketogruppe mit der Doppelbindung in der 14-Stellung auf.

Die Verwendung von etwa 1500 ml 2,3 Prozent Diäthyläther enthaltendem Benzol als weiterem Eluierungsmittel gestattet die Isolierung von 15-^ehydro-14-isoöstron-3-methyläther als Nebenprodukt. Ausbeute 11 g nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol. F. 87 bis 92⁰C, Im IR-Absorptionsspektrum tritt bei 5,88 Mikron die charakteristische Bande für die ^"-Ketogruppe in Konjugation mit einer Doppelbindung in der 15-Stellung auf.

Beispiel 4

Gemäös Beispiel 3 werden 1,5 g l6tf-Brom-17tf-methylöstXOn-:5~ methyläther in 25 ml DimethyIacetamid gelöst, mit 2 g wasserfreiem Lithiumbromid und 1 g Lithiumcarbonat vez-setzt und

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4 Stunden kräftig unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Ge~ misch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml 20prozenti£er wässriger Essigsäure verdünnt. Die purpurfarbene Fällung wird in 75 ml Benzol aufgenommen und an 25 g Silicagel mit 1,5 Prozent Diäthyläther enthaltendem Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden etwa 300 ml des Eluats aufgefangen, zur l'rockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis HO⁰C, der eine geringe Menge Aceton enthält, umkristallisiert. Schliesslich wird die Verbindung aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 188 mg 14-Dehydro~7#-methylb'stron-3--methylather. Die hellbraunen Plättchen schmelzen bei 142 bis 145⁰C. Im IR-Absorptionsspektrum tritt eine sehr starke B_ande bei 5,68 Mikron (17-Ketogruppe mit Doppelbindung in 14-Stellung) auf. Andere charakteristische Banden: 6,15, 6,22, 6,65 (Benzolring), 7,78, 7,99 (phenolische Methyläthergruppe) 9,55 (nicht zugeordnet) und 12,35 Mikron (14-En).

Beispiel 5

10 g H-Dehydroöstron-^-methylather werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit 2,5 g Hatriumborhydrid in 20 ml V/asser versetzt. Nach 30minütiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird die Lösung in 300 rnl Wasser eingegossen, das 30 ml Eisessig enthält. Die ausgeschiedene Fällung v/ird unter vermindertem Druck abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 7,1 g 14-Dehydroöstradiol-3-methyläther vom F. 114 bis 115⁰C. IR-AbsorptipnsSpektrum: Stärkste Bande 6,60 Mikron (Bensolring): andere charakteristische Banden: 2,80 (Hydroxygruppe), 6,15, 6,28 (Benzolring), 7,90 (phenolische i-iethy]äthergruppe ),

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9,2.5,. 9,60 (17ß-Hydroxygruppe) und 12,30 Kikron (14-2n).

Beispiele

Gemäss Beispiel 5 werden 188 mg 14-Dehydro-7«~methylöstrdn-3-raethyläther in 25 ral Äthanol gelöst und mit 200 mg L'atriumborhydrid in 2 ml Wasser versetzt. Mach 30 minütiger Umsetzung bei Raumtemperatur wird die lösung in 100 ml V/asser eingegossen, das 2 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die ausgeschiedene Fällung v/ird unter vermindertem Druck abfiltriert und über Kaiiumhydroxid unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 167 mg 14-£ehydro~7°(-methylöstradiol-3-methyläther voia F. 162 bis 165 C. IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 6,60 tlikron (Benzolring); andere charakteristische Banden: 2,80 (Hydroxygruppen 6,15, 6,25 (Benzolring), 7,29, 8,05 (phenolische Methyläthergruppe), 9,63 (17ß-Hydroxygruppe) und 12,33 Mikron (14-En).

Beispiel 7

7 g 14-Dehydroöstradiol-3-methylather werden in 200 ml ietrahydrofuran gelöst. Die lösung v/ird mit einem Srockerieis~Aceton-Bad auf -78 G abgekühlt und mit 300 ml flüssigen Ammoniak versetzt. Dann werden unter kräftigem Rühren 2,5 g feingeschnittene Stücke von Lithiuindraht eingetragen. Sobald die blaue Farbe erscheint v/erden innerhalb 3 bis 5 Hinuten 20 ml wasserfreies Äthanol eingetropft, ilach weiterem 5minütigem Rühren v/erden 20 g Ammoniumchlorid eingetragen, um die blaue Farbe zum Verschwinden zu bringen. Hierauf wird das Kühlmittel entfernt» der Ammoniak wird verdampfen gelassen, umi daisacii *rlrä der Rückstand mit 200 ml V/asser versetat· Hierauf- wird aus der Auf-

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schlämmung das Tetrahydrofuran bei 65⁰C abdeatilliert und die sich bildende feste Fällung v/ird unter vermindertem Druck abfiltriert und aus wässrigem Äthai.ol umkristalli3iert. Ausbeute 6,5 g l,4-^ihydro-14-dehydroöstradiol-3-met.tvy^r lather. Die farblosen iiadeln schmelzen bei 107 bis 112 C. IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 8,20 Mikron (Met-iyl-2-en-3-ol-äbher); andere charakteristische Banden: 2,95 (Hydroxygruppe), 5,87, 5,97 (enolische Doppelbindung) 9,32 (17ß-Hydroxygruppe des 19-nor-Testosteron-Typs) und 12,55 Mikron

Die Verfahren der Beispiele 6 und 7 sind allgemeinen Modifikationen der Bireh-Reduktion, wobei die Reduktion bei -7O⁰C zur selektiven Reduktion eines Benzolringes in Gegenwart anderer Doppelbindungen durchgeführt wird; vergl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 86 (1964),Seite 1972.

Beispiel 8

A) 6 g l,4~Dihydro-14-dehydroöstradiol-3-ine thy lather v/erden mit 50 ml Methanol versetzt, das 2 ml konzentrierte Salzsäure und

unter gelegentlichem Rühren 2 ml Wasser enthält. Innerhalb 5 bis 15 tiinutenj/efeht aas Steroid in Lösung und nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 100 ml V/asser verdünnt. Die Fällung wird unter vermindertem Druck abfiltriert und aus 30 bis 50prozentigem wässrigen A'thanol umkristallisiert. Es werden 3,5 g W-Dehydro-W-nortestosteron als farblose Iiadeln vom P. 171 bis 174⁰C erhalten, fij^ - 48° (c = 1,00 in wasserfreiem A'thanol). IR-Absorptionsspektrum: Stärkste Bande 6, 6,05 Mikron (konjugiertes Keton in der 3-Stellung); anic-re charakteristische Banden: 2,85 (Hydroxygruppe), 6,20 (Schultor

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an der 6,05 Mikron-Bande, 4-3n konjugiert mit 3-Ketogruppe), 7,95 (nicht zugeordnet), 9,35, 9,45 (17ß-Hydroxygruppe des 19~nor-Testosteron-'i¹yps), 11,40 (4-En), 12,05 (14-En) und 13,35 Kikron (nicht zugeordnet).

B) Das in Beispiel 7 erhaltene Rohprodukt der Birch-Reduktion wird unmittelbar mit der Lösung von Salzsäure in Methanol gemäss Beispiel 8 (A) umgesetzt. Nach 2-stündigeni Stehen "bei Raumtemperatur verbleibende unlösliche Stoffe werden durch Glaswolle abfiltriert, danach wird die Lösung aufgearbeitet. Ausbeute 370 mg 14-Dehydro-19-nortestosteron aur 'J g 14-Dehydroöstradiol-3-methylather.

Die 2-stündige Umsetzung von 2-En-3~o line tfny lather mit einer Lösung von Salzsäure in Methanol zu den entsprechenden 3-Ketonen und die Isomerisierung der 5(10)~En-3-one zu den 4-En-3-onen in einer Stufe ist in J. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957), Seite 1123 beschrieben.

Beispie 19

Gemäss Beispiel 7 und Beispiel 8 (B) werden 165 mg 14-Dehydro-7o(-niethylöstradiol-3-methyläther in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit Trockeneis-Aceton auf -78⁰C abgekühlt, danach mit 15 ml flüssigem Ammoniak und hierauf unter

kräftigem Rühren mit 60 mg Lithiumdrahtstücken versetzt. Sobald die blaue Farbe erscheint, wird 1 ml wasserfreies Äthanol innerhalb 3 Minuten eingetropft. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt, danach v/erden 1,5 g Ammoniumchlorid eingetragen, und nach dem Verschwinden <j_er blauen Farbe wird das Kühlmittel cntfez^nt und der Ammoniak verdampfen gelassen.

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BAD ORIGINAL

Der Rückstand v/ird mit 50 ml Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran bei 65 C abdestilliert. Die erhaltene schmierige Fällung des 2,4-Dihydro-7^<Y-methyl-14-dehydroöstradiol-3-niethyläthers wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird - zur 'trockene eingedampft und der Rückstand mit 25 ml Methanol versetzt, das 1 ml konzentrierte Salzsäure und 1 ml Y/asser enthält. Iiach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden unlösliche Stoffe durch Glaswolle abfiltriert. Das FiItrat wird mit 50 ml "Wasser verdünnt und, das ausgefällte schmierige Produkt mit 50 ml Hethylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridexttrakt v/ird über Natriumsulfat getrocknet und an 15 g Silicagel mit 2 ^c/a wasserfreiem Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, Nach dem Auffangen von etwa 30 ml Eluat und Eindampfen dieser Fraktion v/erden 66 mg 14~^ehydro-7C|i-methyl-19-nortestasteron als Schmiere erhalten. Diese Schmiere wird in 1 ml Aceton gelöst, und die Lösung v/ird mit 25 ml.Petroläther vom SiedeTsereich 30 bis 75⁰C bei Raumtemperatur versetzt. Hierbei fällt ein weissliches mikrokristallines Pulver vom Schmelzpunkt 90 bis 94 C an. Sowohl die Schmiere als auch der Feststoff haben ein identisches IR-Absorptionsspektrum. Die stärkste Bande ist bei 6,0 Mikron (konjugiertes Keton in der 3-3tellung)f andere charakteristische Banden: 2,85 (Hydroxygruppe), 6,20 {Schulter an der 6,0 Mikronbande, 4~^£n konjugiert mit 3-Ketogruppe), 7,95, 8,25 (nicht zugeordnet), 9,25, 9,35 (17ß-Hydro-

xygruppe de_;s 19-nor-Testosteron-Typs) 11,40 (4-En) und 12,50 Mikron (14

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Beispiel 10

100 rag 19-nor~14-Dehydrotestosteron v/erden in 5 al Pyridin gelöst und mit 2 ml Essigsäureanhyarid versetzt, !Fach etwa 18-stündigera Stehen wird überschüssigeα Sssigsäureanhydrid durch Zusatz von 25 ml destilliertem Wasser zersetst. Die fällung wird zweimal mit 25 ml Anteilen Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte werden mit 50 ml 5p^ozentiger wässriger Kaliumbicarbonatlösung zur Entfernung der Essigsäure gev/asehen. Danach wird der Benzol'extrakt mit 50 ml lOprozentiger Salzsäure ge-" waschen, um das Pyridin abzutrennen. Hierauf wi^d der Benzolextrakt über Natriumsulfat getrocknet und auf einen Dampfbad zur Trockene eingedampft. Ausbeute 60 mg lQ-nor-l^Sehydrotestosteron-17-acetat. Der Ester ist ein Öl, das in den verschiedensten Lösungsmitteln nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Durch Hydrolyse des Acetats mit alkoholischer Kaliumhydroxidlösung und anschliessendem Verdünnen mit destilliertem Wasser wird das eingesetzte ISMaor-M-Dehydrotestosteron vom P. 171 fais 174 C wiedergewonnen.

Beispiel 11

20 mg 7c(-Methyl-19-nor-14-dehydrotestosteron v/erden in 2 ml Pyridin gelöst und mit 0,4 ml Benzoylchlorid versetzt. Sobald das Heaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Ausscheidung von Pyridin-hydrochlorid beendet ist, was gewöhnlich etwa 10 Hinuten dauert, wird das Gemisch mit 20 ml destilliertem Wasser verdünnt und 2 mal mit 25 ml Anteilen Benzol extrahiert und gemäss Beispiel 10 mit 5prozentiger wässriger Kaliuir. bicarbonatesüng zur Abtrennung der Benzoesäure nmi lOprozenti·-

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ger wässriger Salzsäure zur. Abtrennung des Pyridine "behandelt und gemäss Beispiel IC weiter aufgearbeitet. Nach dein '£±näampfen des Benzolcxtraktes auf dem Dampfbad wird der Rückstand in 10 ml Benzol aufgenommen und durch etwa 10 g Aluminiumoxid von Chromatographiequalität filtriert, um Spuren von benzollöslichen Verunreinigungen abzutrennen. Hierauf v/ird das Aluminiumoxid mit etwa 25 ml wasserfreien Diäthyläther eluiert und das Sluat auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft. Es wird rohes 7'Y-Hathyl-19-nor-14-dehydrotestosteron-17-benzoat als Öl erhalten, das mit wässrigem A'thanol, das eine ausreichende Menge an gesättigter wässriger liatriumchloridlösung enthält, um die Abtrennung des Feststoffes von der gewöhnlich sich bildenden Emulsion zu erleichtern, zur Kristallisation gebracht*werden kann. Ausbeute 20 mg farblose 1-likroplättchen vom F. 65 "bis 68 C. IR-Absorptionsspektrum: 3,30 (CH₂), 5,80 (Benzoat), 5,98 (3-Ketogruppe in Konjugation), 6,15 (4-En), 6,22, 6,29, 6,80 (Benzoat), 7,85 (stärkste Bernde, C-O-C des Benzcats), 8,97 (Benzoat), keine Bande bei 9,50 (Fehlen der freien 17ß-Hydroxygruppe), sehr schwache Bande bei 11,35 (4-En; die Schwäche ist charakteristisch für raumerfüllende 17ß-Ester von 19-nor-Sestosteron), sehr schwache Bande bei 12,35 (14-Sn) und starke Bande bei 14,05 Hikron (Benzoat).

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können noch andere Ester hergestellt werden.

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Claims (13)

1. Patentansprüche ,J 4,14-östradiene der allgemeinen Formel

   OP ·

   in der R ein V/asserstof fatom oder eine Methylgruppe und H¹ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel

   R" - GO -

   bedeutet, in der R" ein Alkylrest mit 1 "bis IC kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis etv/a

   7 Kohlenstofatomen substituiert ist, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein W_asserstoffatom ist.
3. 3. ■ Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa R¹ ein Acylrest der allgemeinen Formel R"-CO- ist, wobei R" ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, o-Xylyl-, m-Xylyl-, p-XylyH-, Naphthyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder PhenäthyIgruppe ist.

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6. 6. ^-Dehydro-lQ-nor-testosteron.
7. 7. 7^-Methyl-19-nor-14-dehydrotestosteron-17-benzoat.
8. 8. 14-Dehydro~7o^-methyl-19-nor.-testosteron.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von 4,14-Östradienen der allgemeinen Formel

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine- Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest der allgemeinen Formel

   R" -CO-

   bedeutet, in der R" ein Alkylrest mit 1 "bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein· Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach bekannten Methoden einen Östron-3-methyläther der allgemeinen Formel

   CH₃O

   in der R die vorstehende Bedeutung hat, bromiert, aus der erhaltenen 16C-Bromverbindung in Gegenwart von wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiuiacarbonat in einem hochsiedenden Lo-

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   BAD ORIGINAL

   sungsmittel durch ürhitzen Bromwasserstoff abspaltet, die er haltene 14-ßehydroöstronverbindung mit I.'atriur.iboriiydria reduziert, den erhaltenen 14-rjehydro-17ß-östradiol-3-r.iethyläther mit Lithium in flüssigem Ammoniak und tetrahydrofuran reduziert, den erhaltenen 1,4—Dihydro-14~dehydro-17ß-oGtradiol-3-r;iethyläther mit Chlorv/asserstoffsäure in Alkohol verseift und gewebebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

   R" - COOH

   in der R" die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung mit Kupfer(II)-bromid und die Abspaltung des Bromwasserstoffs in Dimethylacetamid durchführt.
11. 11.. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithium und flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von etv/a -7ö°C und die* Verseifung mit Chlorv/asserstoffsäure in Methanol durchführt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Garbonsäureanhydrid oder -halogenid durchführt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit Essigsäureanhydx"id oder Benzotrichlorid durchführt.

    BAD ORiOiNAL 10 9846/1832