DE1518829C3 - Einfach oder mehrfach ungesättigte 3-Cyanmethylen-20-oxo-pregnanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Es ist bereits bekannt, gesättigte 3-Oxo-steroide der Cholestan- und Androstänreihe mit Carbalkoxymethyldiaikylphosphonaten bzw. Cyanmethyldialkylphosphonaten in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden 3-Carbalkoxymethylen- bzw. 3-Cyanmethylensteroiden umzusetzen. So haben Böse und Mitarbeiter (Tetrahedron Letters, S. 959 [1963]) erstmals die Herstellung von 3-Carbäthoxymethylen-derivaten der Cholestan- und Androstänreihe und D r e h f a h 1 und Mitarbeiter (Chemische Bereichte, 97, S. 2011 [1964]) die Herstellung des 3-Cyanmethylen-cholestans beschrieben; vgl. auch (Chem. Berichte, 91, S. 61 [1958]).

ίο Es wurden nun einfach oder mehrfach ungesättigte 3-Cyanmethylen-20-oxo-pregnanderivate gefunden, die man herstellen kann, indem man in an sich bekannter Weise ein einfach oder mehrfach ungesättigtes 3,20-Dioxo-pregnanderivat mit einem Cyanmethyl-dialkylphosphonat in. Gegenwart einer wasserfreien anorganischen Base oder eines Alkoholate in einem inerten organischen Lösungsmittel oder -gemisch umsetzt und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandene Estergruppen verseift und/oder vorhandene Hydroxylgruppen verestert und/oder das erhaltene cistrans-Isomerengemisch in seine Komponenten auftrennt.

Hierbei ist es überraschend, daß die für alle Pregnan-20-on-derivate charakteristische 20-Oxofunktion nicht gleichfalls in Reaktion tritt·.-.

Da von ungesättigten Steroidderivaten, z. B. 3,20-Dioxo-ζί⁴- bzw. S^O-Dioxo-zP-pregnen- oder 3,20-Di- οχο-Δ⁴·⁶- bzw. 3,20-Dioxo-id¹'⁴-pregnadien- oder 3,20-Dioxo-zl *' ^4>e-pregnatrien-derviaten, ausgegangen wird, erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren im Gegensatz zu den von Böse und Mitarbeitern angegebenen Ergebnissen, die nur ein einziges cisorientiertes Isomeres erhalten haben, die 3-Cyanmethylenderivate der einfach oder mehrfach ungesättigten Pregnanverbindungen in der Regel als cis/trans-Isomerengemisch bezüglich der Anordnung der Cyangruppe an der exocyclischen 3-Doppelbindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispielsweise unter Verwendung eines 3,20-Dioxo-<d⁴'^e-pregnadienderivates aus der 17-Acyloxyreihe nach folgendem Formelschema:

P — CH₂ — CN + Β^Θ

R₁O

P-O

OAc

CH₃

I=O

OAc

wobei R₁ = CH₃ oder C₂H₅ und B eine Base bedeutet.

• . ■ ■ 3 . "■ . . ' 4 . . ■ ■

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe für das er- Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdfindungsgemäße Verfahren benötigten einfach oder alkalihydride oder-amide sowie Alkali-und Erdalkalimehrfach ungesättigten Pregnanderivate erfolgt nach alkoholate zur Anwendung.

bereits bekannten Verfahren. An anderen Stellen des Zur Durchführung des¹ Verfahrens werden die Steroidgerüstes können gegenüber den Reagenzien 5 3,20-Dioxo-pregnanderivate in einem inerten organiinerte Funktionen, wie Alkylgruppen, z. B. eine 6- oder sehen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther, 17<x-Alkylgruppe, Alkengruppe, z.B. eine isolierte vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylengly-9(ll)-ständige Doppelbindung oder eine exoeyclische kol-dialkyläthern, Diglym oder Glykoldimethyläther, 16-Methylengruppe, Ätherreste, z. B. eine 17a-Alkoxy- in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Äthanol, gruppe, Hydroxygruppe, z.B. eine 17a- oder 21-Hy- io tert.-Butanol, in Dimethylsulföxyd, in Dimethylformadroxylgruppe, Esterreste, z. B. eine 17«-oder 21-Acyl- mid oder gegebenenfalls in einem Gemisch dieser oxygruppe, Halogenatome, z. B. in 6- oder 9-Stellung, Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert und mit einer oder Epoxygruppen, z. B. eine 6a,7«-Oxidogruppe, Lösung von 1 bis 5 Moläquivalent Phosphonat in vorhanden sein, ohne daß die Reaktion einen ungün- einem der genannten Lösungsmittel bzw. deren Gestigen Verlauf nimmt. Bei Verwendung von mehr als 15 misch veisetzt. Bei Temperaturen zwischen — 30⁰C 1 Moläquivalent Base können im Steroidmolekül vor- bis zu den Siedetemperaturen der eingesetzten Löhandene Estergruppen teilweise oder vollständig zu sungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen den entsprechenden Hydroxylgruppen verseift werden, 0 und 8O⁰C, tropft man unter Rühren eine Lösung von die gegebenenfalls wieder verestert werden können. 1 bis 5 Moläquivalenten einer der angeführten Basen, . Als Ausgangsstoffe gemäß der Erfindung kommen 20 vorzugsweise Kalium-oder Natriumäthylat,-methylat beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht: oder -tert.-butylat oder Kalium- oder Natriumamid

oder -hydrid, in einem der angeführten Lösungsmittel

Δ ⁴-Pregnen-3,20-dion, . " zur Reaktionslösung hinzu und überläßt das Reak-

Δ ⁴'^e-Pregnadien-3,20-dion, tionsgemisch danach, vorzugsweise bei Temperaturen

17Ä-Hydroxy-/l⁴-pregnen-3,20-dion, 35 zwischen 0 und 8O⁰C, so lange der Einwirkung der

17oi-Hydroxy-J^4>e-pregnadien-3,20-dion, Base, bis eine pH-Messung oder Titration anzeigt, daß

17«-Hydroxy-6«-(oder 6/5)-methyl--d⁴-pregnen- 1 Moläquivalent Base verbraucht ist ober bis die Aus-

3,20-dion, . Wertung der IR-Spektrum-Banden von entnommenen

17«-Hydroxy-6-methyl-zl⁴-^e-pregnadien-3,20-dion, aufgearbeiteten Proben des Reaktionsgemisches an-

17«-Hydroxy-6«-(oder 6/3)-fluor-Zl⁴-pregnen- 30 zeigt, daß eine Verseifung von zusätzlich vorhandenen

3,20-dion, Estergruppen in Hydroxylgruppen stattgefunden hat,

17a-Hydroxy-6«-(oder 6/?)-chlor-/l⁴-pregnen- vorausgesetzt, daß eine Überführung der Ester- in

3,20-dion, Hydroxylgruppen angestrebt wird. Man kann auch

17a-Hydroxy-6-fluor-ZI⁴'⁶-pregnadien-3,20-dion, umgekehrt verfahren, indem man das Steroid und die

17a-Hydroxy-6-brom-/l^4>e-pregnadien-3,20-dion, 35 Base in den angegebenen Lösungsmitteln vorlegt und

17«-Hydroxy-6«,7«-oxido-/d⁴-pregnen-3,20-dion, eine Lösung des Phosphonats zu dem vorgelegten

17«-Hydroxy-zl¹'⁴-pregnadien-3,20-dion, Reaktionspartner zutropfen läßt. Schließlich kann man

17«-Hydroxy-zl¹'⁴'^e-pregnatrien-3,20-dion, . auch die Steroidkomponente zu einer vorgelegten Lö-

17a-Hydroxy-6a-(oder 6/?)-methyl-zl ^-pregna- sung des Phosphonats und der Base zugeben.

dien-3,20-dion, 40 Die Verfahrensprodukte werden durch Eingießendes

17a-Hydroxy-6-methyl-Zl ^-'-pregnatrien- Reaktionsgemisches in Wasser isoliert, wobei sie oft

3,20-dion, kristallin ausfallen und durch Abfiltrieren direkt iso-

17«-Hydroxy-6oi-(oder 6/J)-H¹UOr-Zl ^1>4-pregnadien- liert werden können. Bei ölig abgeschiedenen Reak-

3,20-dion, tionsprodukten, worunter vorzugsweise 17a-Acyloxy-

17a-Hydroxy-6«-(oder 6/3)-chlor-zJ^1>4-pregnadien 45 pregnen-derivate mit unverseifter Estergruppe fallen,

3,20-dion, ' extrahiert man diese mehrmals mit einem mit Wasser

■ 17a-Hydroxy-6-liuor-21¹'^4>e-pregnatrien-3,20-dion, nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wäscht

17«-Hydroxy-6-chlor-zl¹'^4<e-pregnatrien-3,20-dion₁ die vereinigten Extrakte mit Wasser, destilliert die

17<x-Hydroxy-6-brom-zl¹'⁴'^e-pregnatrien-3,20- organischen Lösungsmittel ab und bringt die dann

dion, 50 anfallenden Verfahrensprodukte, sofern erforderlich,

17a-Hydroxy-6«,7a-oxido-J^1>4-pregnadien- aus geeigneten organischen Lösungsmitteln zur Kristal-

3,20-dion lisation. Durch milde alkalische Verseifung der

17a-Acyloxy-gruppe zur 17«-Hydroxylgruppe nach an

sowie entsprechende 17«-Acyloxy- und 16-Methylen- sich bekannten Methoden können die ursprünglich

derivate bzw. deren 17«-Acycloxyderviate, 55 ölig vorliegenden Verfahrensprodukte in Form der

ihnen zugrunde liegenden 17<x-Hydroxyderivate als

' ^l-Desoxy-öa-methyl-Poc-fiuor-ll&na-dihy- kristalline cis/trans-Isomerengemische erhalten und

droxy-zd^-pregnadien-S^O-dion, durch Digerieren mit unpolaren organischen Lösungs-

Cortison, ' mitteln, wie Petroläther, von begleitenden Verunr&ini-

Cortisol, . 60 gungen befreit werden. Gegebenenfalls kann man,

Prednison, sofern nicht eine entsprechende Isomerentrennung auf

Prednisolon, - der Stufe der 17«-Acyloxypregnenderivate vorgezogen

6-Methylprednisolon wird, auf dieser Stufe das cis-trans-Isomerengemisch

^: . ' durch fraktioniertes Umkristallisieren in die reinen cis-

sowie deren 21-Acylate, deren 6- und 9-Fluor- und 65 bzw. trans-Isomeren auftrennen und gegebenenfalls

deren 16-Methylehderivate und 21-Acylate. . durch Rückveresterung nach an sich bekannten Metho- ·

Als Phosphate verwendet man vorzugsweise Cyan- den die entsprechenden 17*-Acyloxy-3-cyanmethylen-

methyldimethyl- bzw. diäthylphosphinate. pregnene erhalten.

Die Verfahrensprodukte fallen in Ausbeuten zwischen misches den Wert pH = 7 bis 8 und somit das Ende 80 bis 100% der Theorie an. der Reaktion an. Man gießt das Reaktionsgmeisch in

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verfahrens- Wasser, filtriert den gebildeten kristallinen Niederprodukte, die zur gestagenen Reihe gehören, zeichnen schlag ab, wäscht ihn mit Wasser gut aus und trocknet sich durch ein günstiges Verhältnis der reinen gestage- 5 ihn im Vakuum über P₂O₆. Man erhält 3,1 g kristallines nen zur goriadotropinhemmenden Wirkung aus und 3-Cyanmethylen-zi⁴-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt können daher als Antikonzeptiva Verwendung finden. 110 bis 125°C. ' .

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen samt- λ max = 272 πιμ, ε = 24 800. '

lichimOvar-Milz-TranzplantationstestanderRatteim Charakteristische IR-Banden: 2240, 1710, 1625,

Gegensatz zu den bekannten gestagenen Hormonen io 1590 cm"¹.

Progesteron, 6x - Methyl - 17a-acetoxy - progesteron, Beispiel 2

6-Methyl-17«-acetoxy-6(7)-dehydro-progesteron und

6-ChIor-17<x-acetoxy-6(7)-dehydro-progesteron eine a) Zu einer Lösüngvon 7,7 g 6oc-Methyl-17«-acetoxy-

zwar reduzierte gestagene Wirkung, aber — selbst bei /l⁴-pregnen-3,20-dion (0,02 Mol) und 6,18 g Cyanmehohen Dosen — keine nebennierenhemmende Wir- 15 thyldiäthylphosphonat (~ 0,035 Mol) in 28 ecm abs. kung. Letztere ist eine unerwünschte Nebenwirkung Tetrahydrofuran und 70 ecm abs. Äthanol tropft man der gebräuchlichen Hormon-Präparate, die oft zum unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei einer Tem-Absetzen der Präparate in der Therapie zwingt oder peratur von etwa 40°C eine Lösung von 1,5 g frisch die zu unerwünschten hormonalen Begleiterscheinun- hergestellten^ Natriumäthylat (0,02 Mol + 10%) in gen führt. Auch die gonadotropinhemmende Wirkung 20 35 ecm abs. Äthanol. Nach 60 Minuten weiterem Rühder Verbindungen gemäß der Erfindung ist gegenüber ren zwischen 30 und 40°C Badtemperatur wird die den genannten bekannten Verbindungen sehr gering, Reaktion auf Grund einer pH-Messung (pH = 7 bis 8) so daß die neuen Verbindungen als Gestagene ohne abgebrochen. Man gießt das Reaktionsgemisch auf unerwünschte Nebenwirkungen eingesetzt werden kön- 800 ml mit etwas Kochsalz versetztem Wasser, extranen. Sie sind daher zur Behandlung .von gynäkologi- 25 hiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die verschen, hormonal bedingten Erkrankungen besonders einigten organischen Extrakte mit Wasser, destilliert geeignet. das Lösungsmittel ab und erhält nach dem Entfernen

So zeigt z. B. das gemäß Beispiel 7 herstellbare der letzten flüchtigen Beimengungen im Hochvakuum 3-Cyanmethylen-6-chlor-17«-acetoxy-Zl⁴'⁶-pregnadien- 8,1 g3-Cyanmethylen-6a-methyl-17a-acetoxy-zl⁴-preg-20-on im Gonadotropintest an der semikastrierten 30 nen-20-on als helles gelbstichiges Öl (cis/trans-Iso-Ratte in der Dosierung 2 mg/Ratte keine gonadotro- . merengemisch).

pinhemmende Wirkung. Das Vergleichspräparat 6α- λ max = 273 ΐημ. (Methanol), ε = 22 400.

Methyl-Hrt-acetoxy-progesteron zeigt in dieser Dosie- Charakteristische IR-Banden (als öl gemessen):

rung eine signifikante Hemmwirkung. Im Test der ge- 2220,2270,1740,1720,1620,1590,1250 cm-¹, stagenen Wirkung nach Clauberg am Kaninchen 35 Nach längerem Stehen und Reiben mit einem Glaszeigt die genannte Verbindung gemäß der Erfindung stab beginnt das Öl aus wenig Äther teilweise durchzumit 2 mg per os die gleiche Wirkung wie 1 mg 6«-Me- kristallisieren. Man erhält das 3-(trans-Cyanmethylen)-thyl-17«-acetoxy-progesteron. 6«-methyl-17«-acetoxy-J⁴-pregnen-20-on in feinen

Im Övar-Milz-Transplantationstest an der Ratte weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 175 bis 177° C. zeigen überraschenderwiese selbst 10 mg des Ver- 40 UV- und IR-Daten wie unter d). fahrensproduktes nach 6 Wochen keine nebennieren- · b) Zur Verfügung der 17-Acetatgruppe werden 8 g hemmende Wirkung, während bereits i mg 6_\-Methyl- des öligen 3-Cyanmethylen-6a-methyl-17«-acetoxy-zl⁴-lTix.-acetoxy-progesteron eine signifikante Neben- pregnen-20-ons in 800 ecm Methanol gelöst und bei nierenhemmung hervorrufen. «... ... , 20° C mit 120 ecm einer wäßrigen 2n-Natronlaufe ver-

Eine relativ ähnliche Differenzierung hinsichtlich 45 setzt. Man läßt die Reaktionslösung unter Stickstoff der gestagenen, gonadotropinhemmenden und neben- 64 Stunden bei 20⁰C stehen, gibt anschließend 20ccm nierenhemmenden Wirkung zeigen z.B. auch 3-Cyan- Eisessig hinzu, und engt das .Reaktionsgemisch bis methylen 6a-methyl-17a-acetoxy-zl.⁴-pregenen-20-on, auf etwa 100 ecm ein. Man extrahiert mehrmals mit 3-Cyänmethylen-6«-methyl-17a-acetoxy-/d⁴'⁶-pregna- Benzol, wäscht die vereinigten organischen Auszüge mit dien-20-on gemäß der Erfindung._; .'■;.' . 50 Hydrogencarbonat und Wasser neutral und erhält

Die Verfahrensprodukte können auch, als Zwischen- nach dem Abdestillieren 6,1 g eines weißen ölig-kristalprodukte zur Herstellung weiterer'Steroidderivate Ver- linen Rückstandes, der das cis/trans-Isomerengemisch wendung finden. _:, . ; ,. ..... des 3-Cyanmethylen-6«-methyl-17<x-hydroxy-J⁴-preg-

' Sämtliche Arbeiten wurden unter reinstem Stickstoff nen-20-ons darstellt. -... .· . - . _:.

durchgeführt. Die I R-Spektren wurden, .wenn nicht 55 λ max = 272 χημ., ε —. 22 900..; .'. ,. anders angegeben, in KBr, die UV-Spektren in Metha- c) Zur Trennung der Isomeren wird der kristalline

nol aufgenommen. . ,■."-.,.': "■ . ~. Rückstand mit Äther angekocht, die ungelösten Kristal,

_R .. . J₁ . Rückstand mit Äther angekocht, die ungelösten Kri-

Beispiel 1 stalle abfiltriert (4,5 g) und diese mehrmals aus Metha-

Zu den vereinigten Lösungen von 3,14 g Δ ⁴-Pregnen- 60 nol/Äther umkristallisiert. Man erhält 1,7 g reines 3,20-dioh (0,01 Mol) in 12,5 ecm abs. Tetrahydro- 3-(trans-Cyanmethylen)-6«-methyl-17a-hydroxy-Zl⁴-furah und -3,09g Cyanmethyldiäthylphosphonat pregnen-20 on vom Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C. (0,018 Mol) in 32,5 ecm abs. Äthanol tropft man unter λ max = 272 τημ, ε — 23 850. . . Λ

Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 90Minuten Charakteristische IR-Banden: 3550,2250,1715,1620,

eine Lösung von 750 mg frisch hergestelltem Natrium- 65 1590 cm-¹. .

äthylat (0,01 Mol + 10%) »n 12,5 ecm abs. Äthanol. Zur Reindarstellurig des entsprechenden cis-Isome-

Nach 35 Minuten weiterem Rühren bei Zimmertempe- " ren wird das Filtrat der ursprünglichen Mutterlauge ratur zeigt die pH-Wertbestimmung des Reaktionsge- im Vakuum eingedampft und das erhaltene klare öl

(1,6 g) mit 400 ecm Benzol über 20 g Al₂O₃, neutral, Akt.-St. II, filtriert. Nach dem Abdestilileren des Benzols erhält man 1,52 g eines hellen Öls, das beim Stehen langsam durchkristallisiert. Nach dem Trocknen in Hochvakuum und Zerkleinern des Kristallisats erhält man 1,5 g 3-(cis-Cyanmethylen-)-6«-methyl-17a-hydroxy-il⁴-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 90 bis 100⁰C.
max = ζ/Ζιτιμ, ε = Zj Zjv).

IR-Banden: 3350, 2250, 1715, 1620, 1590 cm-¹.

d) Zur Rückveresterung der so isolierten reinen cistrans-Isomeren werden diese jeweils in 15 ecm Eisessig, 15 ecm Essigsäureanhydrid und 520 mg p-Toluolsulfonsäure suspendiert und 3 Stunden bei 20 C gerührt. Anschließend gießt man auf 200 ecm Wasser, filtriert die nach einiger Zeit abgeschiedenen Kristallisate ab und wäscht sie mit Wasser. Nach dem Trocknen im Hochvakuum über P₂O₅ und Ätzkali erhält man so aus 1,55g 3-(trans-Cyanmethylen)-6a-methyl-17a-hydroxy-Zl⁴-pregnen-20-on 1,7 g 3-(trans-Cyanmethylen)-6amethyl-17a-acetoxy-il⁴-pregnen-20-on, das aus Aceton/ η-Hexan umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 175 bis 177° C zeigt.
" λ max = 272 ΐημ, ε = 26 600. . -

Charakteristische IR-Banden: 2230,1740,1710,1620, 1590,1250 cm-¹.

Aus 1,4 g 3-(cis-Cyanmethylen)-6a-methyl-17<x-hydroxy-zl⁴-pregnen-20-on erhält man 1,3 g pseudokristallines 3-(cis-Cyanmethylen)-6a-methyl-17a-acetoxy-A ⁴-pregnen-20-on, Schmelzbereich: 100 bis 115°C.

A max = 272 ΐημ, ε = 26 500.

Charakteristische IR-Banden: 2220, 1740, 1720, 1625, 1590,1250 cm-¹.

B e i s ρ i e 1 3 '

Zu den vereinigten Lösungen von 772 mg 6a-Methyl-17«-acetoxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion (0,002 Mol) in 6 ecm abs. Tetrahydrofuran und 1,85 g Cyanmethyldiäthylphosphonat (0,01 Mol) in 6 ecm abs. Äthanol tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 450 mg Natriumäthylat (0,006 Mol + 10 °/o) in 7 ecm abs. Äthanol. Sofort nach dem Eintropfen der Base zeigt eine durchgeführte UV-Messung (A max = 272 πιμ) sowie IR-Messung (keine Hydroxylbande im Bereich 3300 bis 3700 cm-¹und keine 3-Ketobande bei 1680 cm-¹; dafür aber eine Nitrilbande bei 2250 cm-¹ sowie eine Esterbande bei 1735 und 1620 cm-¹), daß ausschließlich der gewünschte Umsatz der 3-K.etogruppe erfolgt ist. Zur Vervollständigung der Reaktion führt man noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur, arbeitet, wie unter Beispiel 2 a) angegeben, auf und erhält das 3-Cyanmethylen-6«-methyl-17a-acetoxy-zl⁴-pregnen-20-on als öliges cis/trans-Isomerengemiscn mit den gleichen UV- und IR-Werten, wie unter Beispiel 2 a) angegeben.

B ei s ρ i e 1 4 ^

Zu einer Suspension von 1,62 g 6<x,7a-Oxido-i7a-acetoxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion . (0,004 Mol + 5%) und 1,55 g Cyanmethyldiäthylphosphonat (~ 0,008 Mol) in 10 ecm abs. Tetrahydrofuran und 16 ecm abs. Äthanol tropft man innerhalb 50 Minuten bei 40 bis 50⁰C eine Losung von 315 mg Natriumäthylat (0,040MoI + 15%) in 5 ecm abs. Äthanol hinzu, wobei die suspendierten Anteile langsam in Lösung gehen. Man rührt noch etwa 35 Minuten bei 40 bis 30⁰C (pH-Wert: ~ 7), gießt auf Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die Extrakte neutral und destilliert die Lösungsmittel ab, zuletzt die höhersiedenden Anteile im Hochvakuum. Man erhält 1,8 g 3-Cyanmethylen-6«,7a-oxido-17aacetoxy-J ⁴-pregnen-20-on als hellgelbes Öl.

A max = 272 ηιμ, ε = 20 100.

Charakteristische IR-Banden: 2240, 1735, 1620, 1590 und 1260 cm-¹ (als Öl gemessen).

B e i s ρ i e 1 5

1,92 g 6-Methyl-17a-acetoxy-Zl^4>6-pregnadien-3,20-dion (0,005 Mol) sowie 1,9 g Cyanmethyldiäthylphosphonat (0,01· Mol) werden in 7,5 ecm abs. Tetrahydrofuran und 20 ecm abs. Äthanol gelöst. Dazu tropft man unter Rühren bei 40 bis 45° C innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 390 mg Natriumäthylat (0,0.05 Mol +15 %) in 7 ecm abs. Äthanol hinzu. Man rührt noch 45 Minuten bei 40° C und bricht dann nach einer pH-Wertbestimmung (pH = 7 bis 8) die Reaktion ab. Man gießt auf 200 ecm Wasser, extrahiert mit Benzol, wäscht die Extrakte mit Wasser, destilliert die Löao sungsmittel, zuletzt im Hochvakuum, ab und erhält 2,1g öliges S-Cyanmethylen-o-methyl-na-acetoxy-J^4>6-pregnadien-20-on als cis/trans-Isomerengemisch, A max_a = 315 ηιμ (= 32 500), A max₂ = 307τημ (ε = 32 000).

Charakteristische IR-Banden: 2280, 2220, 1740, 1720, 1635, 1600, 1530, 1250-cm-¹ (als Öl gemessen). Zur Verseifung der 17-Acetatgruppe löst man 2 g 3-Cyanmethylen-6-methyl-17«-acetoxy-zl ^4>6-pregnadien-20-on in 200 ecm Methanol, setzt 30 ecm wäßrige 2 η-Natronlauge zu und läßt das Gemisch unter Stickstoff 64 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 ecm Eisessig, engt die Reaktionslösung bis auf 50 ecm ein, extrahiert mit Benzol, wäscht die Extrakte 35. mit Hydrogencarbonat und Wasser neutral und destilliert das Benzol bis auf 15ccm ab. Man filtriert zur chromatögraphischen Reinigung die benzolische Lösung über etwa 10 g Al₂O₃, neutral, Akt.-St. II, und spült mit 300 ecm Benzol nach. Nach dem Abdestillieren des Benzols kristallisiert der !unterbliebene ölige Rückstand durch. Man digeriert ihn mit wenig Äther/Hexan und filtriert ihn ab. Man erhält 1,6 g kristallines 3 - Cyanmethylen - 6 - methyl-17a-hydroxy-Zl⁴ⁱ⁶-pregnadien-20-on als cis/trans-Isomerengemisch. Schmelzbereich: 155 bis 175°C.

A maxi = 314 ηιμ (ε = 33 200); A max₂ = 307 πιμ (ε = 33 100).

IR-Spektrum: 3500,2220,1710,1650,1630,1500 cm-¹. 3,3 g S-Cyanmethylen-o-methyl-l^a-hydrpxy-zl⁴·⁶-50. pregnadien-20-on werden in 33 ml Eisessig und 33 ml Acetanhydrid mit 1,13 g p-Toluolsulfonsäure suspendiert. Nachdem man 3 Stunden bei 20⁰C gerührt hat, gießt man die Reaktionslösung auf Wasser, filtriert das ■' sich nach einiger Zeit gebildete Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser aus und trocknet es bei 50° C im Hochvakuum über Ätzkali. Man erhält 3,3 g 3-Cyanmethylen-6-methyl-17«-acetoxy-zl⁴'⁶-pregnadien-20-on. -Schmelzpunkt: 110 bis 120⁰C. , ' ν ,
_Λ. UV-Spektrum:' _; A maxj = 314 my, ε = 36 300, 6o. ,,;-■ .. . . : Amax₂ = 309 πιμ, ε = 35 900.

Charakteristische IR-Banden:.. 2220, 1735, 1720, < 1595, 1620 cm-¹. ,, · ■ ,■

Beispiele

Zu einer Lösung von 2,1 g Δ ⁴-Pregnen-3,20-dion und 2,06 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 29 ecm abs. Dimethylformamid tropft man unter Rühren bei 20°C eine Lösung von 167 mg Natrium in 5 ecm abs. Ätha-

^v 309 685/202

9 10

nol. Man rührt 172 Stunden bei 20° C, gießt das Reak- ^c) Zur Rückveresterung des Reaktionsproduktes

tionsgemisch anschließend auf Wasser, extrahiert das werden 10 g 3-Cyanmethylen-6-chlor-17«-hydroxy»

ausgeschiedene öl mit Essigester, wäscht die organische Δ ^4>e-pregnadien-20-on in 100 ecm Eisessig und

Phase zweimal mit Wasser, trocknet sie mit Na₂SO₄ 100 ecm Acetanhydrid suspendiert und mit 3,2 g

und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält ein 5 p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man rührt 20 Stunden

öl, das nach Zusatz von Äther/Petroläther durch- bei Zimmertemperatur und gießt anschließend auf 3 1

kristallisiert. Man filtriert das erhaltene 3-Cyanmethy- Wasser. Man .filtriert das ausgefallene gummiartige

len-Zl ⁴-pregnen-20-on ab. Schmelzpunkt 110bis 125⁰C; Öl ab, wäscht es gut mit Wasser durch und filtriert

nach Umkristallisieren aus Äther Schmelzpunkt 142° C. zur Reinigung, wie unter a) beschrieben, in 800 ml

Die UV- und IR-Daten des erhaltenen Reaktionspro- io Benzol durch Al₂O₃. Nach Abdestillieren des Benzols

duktes sind mit den entsprechenden Werten unter Bei- wird das erhaltene öl in etwa 70 ml Methanol gelöst,

spiel 1 identisch. Beim Abkühlen auf—10° C fällt das Reaktionsprodükt

In einem zweiten Reaktionsansatz wird an Stelle von in feinen Kristallen aus. Nach dem Abfiltrieren erhält

Dimethylformamid eine entsprechende Menge abs. man 9,2 g 3-Cyanmethylen-6-chlor-17«-acetoxy-zl ⁴·^β-

Dimethylsuifoxyd als Lösungsmittel benutzt und 15 pregnadien-20ron in feinen Kristallen. ,

sonst wie oben beschrieben gearbeitet. Nach Kristal- Schmelzpunkt: 170 bis 230°C. .

lisieren aus Äthern/Hexan erhält man 3-Cyanmethylen- T FV-Spektrum: λ max_x == 302 πιμ, ε = 36 200,

Δ ⁴-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 110 bis 125° C, , - . λ max₂ = 311 ΐημ, ε = 35 000.

das, aus Äther umkristallisiert, einen Schmelzpunkt IR-Banden: 2220, 1740, 1720, 1600, 1265 cm-¹.

von 146 bis 147° C zeigt. . 20 . ;

Die UV- und IR-Daten des erhaltenen Reaktions- ... _.

Produktes sind mit den entsprechenden Werten unter Beispiele
Beispiel 1 identisch.

Zu einer Suspension von 55 mg Natriumhydrid (oder

Beispiel 7 25 90 mg Natriumamid) in 3 ecm abs. Tetrahydrofuran.

• ■ tropft man unter Rühre«-.-und Kühlen eine Lösung

. a) Zu einer Lösung von 12,5 g 6-Chlor-17«-acetoxy- von 700 mg Cyanmethyldiäthylphosphonat in ImI Δ ^4>e-pregnadien-3,20-dion und 10 g Cyanmethyldi- abs. Tetrahydrofuran. Nachdem die H₂-Entwicklung äthylphosphonat in 60 ecm abs. Tetrahydrofuran und (bzw. NH₃-Entwicklung) beendet ist, setzt man zu der 40 ecm abs. Äthanol tropft man bei 40° C innerhalb von 3° jetzt klaren Reaktionslösung von 772 mg 6«-MethyI-45 Minuten unter.Rühren eine Lösung von 820 mg 17a-acetöxy-i4⁴-pregnen-3,20-dion in 7 ml abs. Tetra-Natrium in 40 ecm abs. Äthanol. Man rührt'anschlie- hydrofuran zu. Nach 3 Stunden Rühren bei 20° C ßendl Stunde bei 40 bis 5.0°C Badtemperatur und dann wird nur noch ein schwach alkalischer pH-Wert der 3 weitere Stunden bei Zimmertemperatur. Danach Reaktionslösung gemessen. Man gießt diese nun auf gießt man auf Wasser, extrahiert mehrmals mit Essig- 35 100 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die ester, wäscht die Extrakte mit Kochsalzlösung und Extrakte mit Wasser und trocknet sie mit Na₂SO₄. Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und Nach dem Abdestillieren des Äthers im Vakuum erhält destilliert die Lösungsmittel ab. Es hinterbleibt ein öl, man 820 mg 3-Cyanmethylen-6<x-methyl-17«-acetoxydas mit 800 ml Benzol über etwas' Al₂O₃ (neutral, Δ ⁴-pregnen-20-on als hellen festen Schaum. , Akt.-St. II; Säulenmaße 3-5 cm) filtriert wird; Nach 40 UV-Spektrum: λ max = 273 m^ Ε —24 100. ^: dem Abdestillieren des Benzols erhält man das 3-Cyan- IR-Banden: 2220,1740,1720,1625,1590,1250cm-¹. methylen-6-chlor-17a-acetoxy-zl^4ie-pregnadien-20-on. ' . '
als helles klares öl (13,5 g), das aus Methanol bei
—10°C kristallisiert erhalten werden kann (11,7g). Beispiel 9

Schmelzpunkt: 170 bis 230° C. ::· . ·.■'■■' 45 . · ■

^UV-Spektrum (des Öls) ■ , Zu einer Suspension von 110 mg Natriumhydrid

λ max_x = 302 πιμ, ε = 31 200, . (oder 180 mg Natriumamid) in 4 ecm abs. Tetrahydro-

λ max₂ = 311 πιμ., ε = 29 700. furan tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lö-

Charakteristische IR-Banden (als öl): 2270, 2220, sung von 1,35 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 1740, 1720, 1600,1265cm-¹. ;..:■■-■ .. '·· · 5° 1 ecm abs. Tetrahydrofuran. Nachdem die H₂-EiIt-■ b) 13 g öliges S-Cyanmethylen-ö-chlor-na-acetoxy- wicklung (bzw. NH₃-Entwicklung) beendet'ist, setzt J⁴'^e-pregnadien-20-on werden in 750 ecm Methanol ge- man zu der Reaktionslösung eine Lösung von 1,48 g löst und mit 195 ecm einer wäßrigen 2n-Natronlaüge 17a-Acetoxy-zl^4ie-pregnadien-3,20-dion in 10 ecm abs, versetzt. .Man läßt 60.Stunden unter N₂ bei 20°C ste- ' Tetrahydrofuran zu. Nach 3¹Z₂ Stunden Rühren -bei hen, neutralisiert anschließend mit 33 ecm Eisessig und 55 Raumtemperatur gießt _man die Reaktionslösung auf destilliert das Methanol im Vakuum ab. Man setzt 11 Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit !Wasser zu, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab und Wasser und trocknet sie mit Na₂SO₄. Nach dem Abwäscht es mit Wasser neutral. Zur Reinigung filtriert destillieren des Äthers im Vakuum erhält man 1,4 g man das ölige Kristallisatj wie unter a) beschrieben, 3-Cyanmethylen-17«-acetoxy-zl⁴'^e-pregnadien-20-on durch Al₂O₃ und erhält nach dem Abdestillieren des 60^; als pseudokristallihen Schaum, der aus Äther/Hexan . Benzols 11,5 g eines Öls, das aus Äther/Hexan durch- zur Kristallisation gebracht wird. Schmelzpunkt 170bis kristallisiert" Nach dem Abfiltrieren erhält man 10,4 g 200° C. ■ ' ;■■{'■■·'■·■'./ 3-Cyanmethylen-6-chlor-17a-hydroxy-Zl⁴'^e-pregna- UV-Spektrum: λ maxi = 311 mμ, ε = 35 200»
dien-20-on in weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 263 ■ Schulter bei 304 m.
bis 265°C (aus Aceton). ■■ 65 Charakteristische IR-Banden: 2200,1730,1715,1655,

UV-Spektrum: XmSx₁=^^302 ΐημ, ε = 33 700, ; 1590,1260cm-¹.

■·' . ■··■ λ max₂ ί= 311 ^μ, ε = 32 200., Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man

IR-Banden: 3500, 2220, 1710, 1600 cm-¹. bei sonst analoger Durchführung der Reaktion mit

abs. Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran arbeitet.

Beispiel 10

a) Zu einer Lösung von 1,54 g 6a-Methyl-17a-hydroxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion und 1,6 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 10 ecm abs. Tetrahydrofuran und 15 ecm abs. Äthanol tropft man unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 40° C Badtemperatur eine Lösung von 114 g Natrium in 7 ecm abs. Äthanol. Man rührt 2 Stunden bei 20 bis 40° C, gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene ölige Kristallisat ab und wäscht es gut mit Wasser.

Nach dem Trocknen im Vakuum über P₂O₅ erhält man 1,5 g S-Cyanmethylen-oa-methyl-lTa-hydroxy-Δ ⁴-pregnen-20-on mit den unter Beispiele b) und 2 c) angegebenen physikalischen und spektralen Daten.

b) In analoger Weise werden aus 6-Methyl-17a-hydroxy-Zl⁴'⁶-pregnadien-3,20-dion und aus 6-Chlor-17«-hydroxy-Zl⁴'⁶-pregnadien-3,20-dion das 3-Cyanmethylen - 6 - methyl - 17α - hydroxy - Δ ⁴>⁶ - pregnadien-20-οη bzw. das S-Cyanmethylen-o-chlor-l^a-hydroxy-J^4>6-pregnadien-20-on mit den gleichen unter Beispiel 5 bzw. Beispiel 7 b) angegebenen physikalischen und spektralen Daten erhalten.

Beispiel 11

Eine Lösung von 3,14 g Zl⁴-Pregnen-3,20-dion, 2,5 g Cyanmethyldimethylphosphonat und 1,24 g Kaliumtert.-butylat in 60 ecm abs. tert.-Butanol wird so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis eine pH-Messung nur noch den Wert pH 8 zeigt. Man gießt auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit Wasser aus. Nach dem Tiocknen erhält man 2,9 g 3-Cyanmethylen-Zl⁴-pregnen-20-on mit den im Beispiel 1 angegebenen physikalischen und spektralen Daten.

B e i s ρ i e 1 12

Zu einer Suspension von 150 mg Natriumhydrid in 10 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 2 g Cyanmethyldimethylphosphonat. Nachdem die H₂-Entwicklung beendet ist, setzt man zur Reaktionslösung eine Lösung von 772 mg 6oc-Methyl-17a-acetoxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion in 7 ecm abs. Tetrahydrofuran zu. Man rührt so lange bei 20° C, bis

ίο eine aufgearbeitete Probeentnahme nur noch ein UV-Maximum bei λ max = 272 ταμ zeigt. Danach gießt man auf Wasser, äthert aus, wäscht die Extrakte mit Wasser und destilliert den Äther im Vakuum ab. Man erhält 790 mg S-Cyanmethylen-öoc-methyl-^a-acetoxy-Zl ⁴-pregnen-20-on als Schaum mit den unter Beispiel 8 angegebenen spektralen Daten.

Beispiel 13

Zu einer Suspension von 96 mg Natriumhydrid in 4 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 700 mg Cyanmethyl-diäthylphosphonat in 1 ecm abs. Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der H₂-Entwicklung tropft man zur klaren Reaktionslösung eine Lösung von 810 mg 6-Chlor-17oc-acetoxy-Zl⁴'⁶-pregnadien-3,20-dion in 6 ecm abs., Tetrahydrofuran, wobei "ate bei der Reaktion entstehende positive Wärmetönung durch Kühlen abgeleitet wird. Man rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und gießt anschließend das Reaktionsgemisch auf

Wasser Äthanol (9:1). Dabei scheidet sich ein festes Öl ab, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man löst das Öl in 5 bis 8 ecm Methanol und läßt die Lösung abkühlen, zuletzt bis auf —30° C. Dabei fällt das 3-Cyanmethylen-6-chlor-7a-acetoxy-Zl ^4>6-pregna dien-20-on in feinen Kristallen aus. Nach dem Abfiltrieren erhält man es in einer Ausbeute von 790 mg. Schmelzpunkt: 170 bis 230°C, das, mehrmals aus Aceton/Methanol umkristallisiert, ein reines Isomeres vom Schmelzpunkt: 271 bis 273°C liefert.

UV- und IR-Daten wie unter Beispiel 7 c).

Claims (9)

Patentansprüche:

1. 3-Cyan-methylen-Zl ⁴-pregnen-20-on

2. 3-Cyanmethylen-6(x-methyl-17«-acetoxy-/l⁴-pregnen-20-on.

3. 3-Cyanmethylen-6a-methyl-17a-hydroxy-z1⁴-pregnen-20-on.

4. 3-Cyanmethylen-oa/Za-oxido-17a-acetoxy- Δ ⁴-pregrien-20-on.

5. 3 - Cyanmethylen - 6 - methyl - 17α - acetoxy- Δ ⁴-⁶-pregnadien-20-on.

6. 3 - Cyanmethylen τ 6 - methyl - 17α - hydroxy- Δ ⁴'^e-pregnadien-20-on.

. 7. 3-Cyanmethylen-6-'chlor-17a-acetoxy-/i⁴·⁶-pregnadien-20-on.

8. S-Cyanmethylen-o-chlor-na-hydroxy-/!⁴·⁶-pregnadien-20-on.

9. Verfahren zur Herstellung von einfach oder mehrfach ungesättigten 3-Cyanmethylen-20-exopregnanderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein einfach oder mehrfach ungesättigtes 3,20-Dioxopregnanderivat mit einem Cyanmethyl-dialkylphosphat in Gegenwart einer wasserfreien anorganischen Base oder eines Alkoholate in einem inerten organischen Lösungsmittel oder -gemisch umsetzt und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandene Estergruppen verseift und/oder vorhandene Hydroxylgruppen verestert und/oder das erhaltene cistrans-Isomerengemisch in seine Komponenten auftrennt.