AT267088B

AT267088B - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2α-Methylen-19-nor-testosterone

Info

Publication number: AT267088B
Application number: AT687967A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-09-19
Filing date: 1966-09-19
Publication date: 1968-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2a- Methylen-19- nor- testosterone
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2a-Methylen-19-nor-testostero- ne der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und Ri Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende, am A-Ring gesättigte 4-Halogen-1, 2et-methylen-3-ketosteroide in an sich bekannter Weise in 4,5-Stellung dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls anschliessend eine im Primärprodukt anwesende freie 17-OH-Gruppe mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure verestert oder eine veresterte 17-OH-Gruppe durch Verseifen freisetzt.

Als Säurereste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Acylreste der aliphatischen Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Selbstverständlich können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.

Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Propionsäure, Önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. ähnl.

Als Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylrest R kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Vinyl- und Äthinylrest in Frage.

Die Dehydrohalogenierung an der gesättigten Kohlenstoffbindung in 4, 5-Stellung des 4-Ha- logensteroids erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemie zur Einführung von Doppelbindungen bekanntermassen angewendet werden. Beispielsweise aufgeführt sei hier die Halogenwasserstoffabspaltung in Dimethylformamid mit einem Alkalihalogenid, wie Lithiumchlorid oder-bromid,
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ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt.

Die erfindungsgemässen neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überlegene anabole Wirk- samkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des 5 l, 2a-Methylen-19-nortestosteron-acetats (In) und l, 2cx-Methylen-19-nor-testosteron-propionats (n) im
Vergleich zum als Standardsubstanz bekannten Testosteronpropionat (I) darlegt.

Die in der Tabelle an- gegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten Ratten nach subcutaner Applikation im üblichen Ana- bol/Androgen-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert die Dosis ermittelt wurde, mit der ein Levator- ani-Gewicht von mindestens 50 mg/100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird, als Mass der androge- nen Wirkung wurde das Samenblasengewicht pro 100 g Ratte in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> Lev. <SEP> ani-Gewicht <SEP> SamenblasenSubstanz <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg <SEP> gewicht <SEP> in <SEP> mg
<tb> I <SEP> Testosteronpropionat <SEP> 1 <SEP> 56 <SEP> 529
<tb> II <SEP> 1, <SEP> 2a-Methylen-19-nortestosteron <SEP> -propionat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 55 <SEP> 147
<tb> 111 <SEP> 1, <SEP> 2a-Methylen-19-nortestosteron-acetat <SEP> 0,3 <SEP> 51 <SEP> 165
<tb>

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägersubstanzen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere subcutan, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen.

Die Ester unter den erfindungsgemässen Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind auf Grund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate.

Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien, für die im Rahmen der Erfindung kein Schutz begehrt wird, werden wie folgt hergestellt : a) l, 2 < x-Methylen-19-nor-5oc-androstan-17ss-ol-3-on-acetat
Man löst 412 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 7 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung mit 46 mg Natriumhydrid unter Stickstoffatmosphäre. Man rührt zirka 25 min unter Stickstoff, gibt 500 mg 19-Nor- -5a-androsten-17ss-ol-3-on-acetat (hergestellt gemäss U SA- Patentschrift Nr. 3, 007, 947) hinzu, rührt 5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung (essigsauer) auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an 80 g Silicagel.

Mit Methylenchlorid/Benzol (l : l) werden 370 mg l, 2 (x-Methylen-l9-nor-5 (x-androstan-178-ol-3-on-acetat eluiert. NachUmkri -
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(x-androstan-170-ol-3-on-propionatNr. 2, 940,989) in 70 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0, 32 ml Brom innerhalb von 15 bis 30 sec versetzt. Anschliessend wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,39 g ; Bromgehalt berechnet 21, 01, gefunden 20, 91o Brom. Das rohe Bromierungsprodukt wird mit 21 ml Dimethylformamid, 8, 1 g Calciumcarbonat und 3, 64 g Lithiumbromid 3 h bei 1150 C unter Stickstoff gerührt.

Das heisse Reaktionsgemisch wird abgesaugt, die Salze werden mitDimethyl-

formamid gewaschen. Die Filtrate werden in Eiswasser ausgerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 1, 63 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 164 bis 1750 C. Nach fraktionierter
Filtration an 65 g Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester erhält man das reine 17 a -Äthinyl- 19-nor-Âl-5a-androsten-178-o1-3-on vom Schmelzpunkt 180, 5 bis 182, 50 C ; e : 230 = 10400.0, 5 g 17K-Äthinyl-19-nor-A-5fX-androsten-17ss-ol-3-on werden mit 2 ml Pyridin und 2 m1 Acetanhydrid 7 h unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristallisation aus Hexan erhältmanl7a-Äthinyl-19-nor-A-5tx-androsten-17ss-ol-3-on-aceiat vom Schmelzpunkt 151,5 bis
1520 C).

Nach 5stündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung in essigsaurem Eis- wasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach chromatographischer Reinigung an
Silicagel und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1, 2&alpha;-Methylen-17&alpha;-äthinyl-19-nor-5&alpha;-andro- stan-17ss-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 196, 5 bis 197, 50 C. d) 1, 2tx-Methylen-19-nor-5a-androstan-17ss-ol-3-on
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer
Stickstoffatmosphäre 57 mg einer 50% eigen Natriumhydrid-Ölsuspension hinzu, rührt 20 min unter Stickstoff und versetzt mit 274 mg 19-Nor-#1-5&alpha;

-androsten-17ss-ol-3-on (hergestellt gemäss der deutschen
Patentschrift Nr. 1079040). Nach 15stündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung mit essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und/oder Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1, 2 - Methylen- 19-nor-5a-androstan-17 ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 212,5 bis 2140 C. (Die Verbindung wird auch erhalten durch alkalische Verseifung des Acetats oder Propionats).

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel l : A) Zur Herstellung der 4-Bromverbindung werden 4,3 g 1,2&alpha;-Methylen-19-nor - 5a-androstan-17ss-ol-3-on-acetat (F. 149,5 bis 151 C) (hergestellt gemäss a) mit 85 ml abs. Benzol, 17 ml Isopropenylacetat und 515 mg p-Toluolsulfosäure 4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und das Reaktionsgemisch mit verdünnter Bicarbonatlösung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,6 g Enolacetat vom Schmelzpunkt 127, 5 bis 133 C. Dieses wird in 97 ml Tetrachlorkohlenstoff allmählich mit 0,49 ml Brom und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt.

Nach etwa 3 bis 5 min wird mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

B) Erfindungsgemäss wird das so erhaltene rohe 4-Brom-1,2&alpha;-methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol- 3-on-17-acetat (3,94 g) mit 125 ml Dimethylformamid, 8,30 g Calciumcarbonat und 4, 15 g Lithiumbromid 3 h bei 1200 C gerührt. Dann wird über eine Glassinternutsche abgesaugt, das Filtrat mit Essigester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach Trocknung und Eindampfen verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatgraphiert. Man erhält 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron-acetat vom Schmelzpunkt 134 bis 135, 50 C (aus Essigester-Hexan). Absorption im ultravioletten Licht : e =14400.

Beispiel 2: A) Zur Herstellung der 4-Bromverbindung werden 0,65 g 1,2&alpha;-Methylen-17&alpha;-äthinyl- 19-nor-5a-androstan-17ss-oI-3-on-acetat (hergestellt gemäss c) mit 13 ml absolutem Benzol, 2,6 ml Isopropenylacetat und 80 mg p-Toluolsulfosäure 4 h am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Essigester, wäscht mit kalter Bicarbonatlösung, trocknet die Esterphase und zieht alle flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum ab. Den schaumigen Rückstand von 0, 72 g 1, 2ca-Methylen-17 a -äthinyl- 19-nor-#3-5&alpha;-androsten-3,17ss-diol-diacetat löst man in 17,5 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 302 mg Brom in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise hinzu, bis sich die Bromlösung nicht mehr momentan entfärbt.

Man wäscht sofort mit Bicarbonatlösung, trocknet die organische Phase und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab.

B) Erfindungsgemäss erhitzt man den schaumigen Rückstand von 0,79 g 4-Brom-l, 2 a- methylen- 17 &alpha;-äthinyl-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-acetat mit 1, 95 g Calciumcarbonat, 0,99 g Lithiumbromid und 30 ml Dimethylformamid unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 20 h auf1200 C. Man kühlt ab, verdünnt mit Essigester, filtriert von den anorganischen Salzen ab, wäscht mit Essigester nach und vereinigt die Filtrate. Nach dem Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Bicarbo-
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tration über saures AI, erhält man aus den Methylenchlorid-Filtraten nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther 250 mg analysenreine Substanz vom Schmelzpunkt 182 bis 1830 C.

Beispiel 3: 1,5 g 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-propionat (hergestellt

nach b) werden analog Beispiel 1 mit Isopropenylacetat umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan l, 2 g 3-Enolacetat-17-propionat vom Schmelzpunkt 122 bis 124 C, welches ana-
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2a-Methylen-19-nor-testosteron-propionatBeispiel 4 : 288 mg 1, 2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on (hergestellt nach d) wer- den in 12 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 0, 053 ml Brom versetzt. Nach Entfärbung wird in Eiswasser gefällt ; man erhält so 340 mg Monobromverbindung, welche zur Dehydrobromierung in 10 ml Dimethylformamid und in Gegenwart von 170 mg Lithiumbromid und 170 mg Lithiumcarbonat45h unter Argon auf 1250 C erhitzt und danach das Reaktionsgemisch in Wasser gefällt und der gebildete Niederschlag abgetrennt wird. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch praparative Dünnschichtchromato - graphie gereinigt. Man erhält 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 216 bis 2200 C schmilzt.

Beispiel 5: 500 mg 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on-acetat (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 32 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf -10 bis -200 C abgekühlt, mit 3 ml zirka 1 Mol Natriummethylatlösung versetzt und 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 0 C erwärmt, mit gesättigter NHCl-Lösung zersetzt und mit Äther extrahiert. Man erhält in nahezu quan- titativer Ausbeute 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on, welches nachumkristallisieren aus Essigester bei 219 bis 2220 C schmilzt. Die Substanz ist mit der im Beispiel 4 beschriebenen identisch.

Die gleiche Verbindung wird auch bei analoger Behandlung von 1, 2a-Methylen-19-nor-A-androsten- 17ss-ol-3-on-propionat (hergestellt nach Beispiel 3) erhalten.
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den mit 2 ml Pyridin und 2 ml Önanthsäureanhydrid 2 h in der Wärme behandelt. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser zersetzt, mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung, n/10-Natronlauge und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron- önanthat als Öl. Absorption im ultravioletten Licht :ss = 13900.

Beispiel 7 : 0, 7 g 1, 2a-Methylen-19-nor-testosteron (hergestellt nach Beispiel 4 oder 5) werden in 2,8 ml Benzol und 1, 4 ml Pyridin aufgenommen. Unter Kühlen (-10 bis -50 C) und Rühren wird eine Lösung von 0, 42 ml Dichloressigsäurechlorid in 1, 4 ml Benzol zugetropft. Nach 4 h bei - 5 bis - 100 C wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, 2n-Schwefelsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und eingedampft. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-testosteron- dichloracetat, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 145 bis 1460 C schmilzt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2a-Methylen-19-nor-testosterone der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und R Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende, im A-Ring gesättigte 4-Halogen-l, 2a-methylen-3-ketosteroide in an sich bekannter Weise in 4,5-Stellung dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls anschliessend eine im Primärprodukt anwesende frei 17-OH-Gruppe mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure verestert oder eine veresterte 17-OH-Gruppe durch Verseifen freisetzt.

Claims

2. Verfahren gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 4-Bromsteroide dehydrohalogeniert.