DE1468950B2 - - Google Patents
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- DE1468950B2 DE1468950B2 DE1468950A DER0042353A DE1468950B2 DE 1468950 B2 DE1468950 B2 DE 1468950B2 DE 1468950 A DE1468950 A DE 1468950A DE R0042353 A DER0042353 A DE R0042353A DE 1468950 B2 DE1468950 B2 DE 1468950B2
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- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
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- C07J—STEROIDS
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Description
Neuere Forschungsarbeiten haben das Interesse aufgezeigt, welches bestimmten Trienanalogen des
Testosterons zukommt. Hierbei handelt es sich insbesondere um Derivate des 19-Nortestosterons, die
zwei zusätzliche Doppelbindungen in den Stellungen 9 und 11 aufweisen und die in Stellung 17 verschiedene
Substituenten tragen können (s. beispielsweise belgisehe
Patentschrift 631 298 und die Veröffentlichungen von L. V e 11 u ζ und Coll., Comptes Rendus Acad. Sc,
257, S.569 [1963], und T. Feyel-Cabanes,
Comptes Rendus Soc. BioL, Bd. CLVII, S. 1428 [1963])l
Um die vorstehend erwähnten Trienstrukturen zu erhalten, benötigt man stets eine lange Reaktionsfolge
mit Einführung eines Bromatoms in Stellung 11 und Bromwasserstoffabspaltung, wie in der obenerwähnten
belgischen Patentschrift beschrieben wird.
Nunmehr wurde jedoch gefunden, daß es möglich ist, die gesuchten Trienstrukturen zu erhalten, indem
man ein 3-Oxo-5(10),9(ll)-bis-dehydrosteroid mit
einem substituierten p-Chinon umsetzt.
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 3-Oxo-4,9,
11-triensteroiden, welches darin besteht, daß man die entsprechenden 3-Oxo-5(10),9(l l)-bis-dehydrosteroide
in einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung eines substituierten p-Chinons unterwirft.
Das neue Verfahren läßt sich in sehr weitem Umfang
anwenden.
Der vorstehend verwendete Begriff Steroid umfaßt ohne Unterschied die Verbindungen, welche die
Konfiguration der natürlichen Hormone aufweisen, die Verbindungen, welche die antipodale Struktur so
aufweisen, sowie ihre racemischen Formen.
Erfindungsgemäß können z.B. 3-Oxo-4,9,l 1-trien- ·
steroide der allgemeinen Formel
55
60
hergestellt werden, worin R einen Niedrigalkylrest und X den Rest eines substituierten oder nichtsubstituierten
5- oder 6gliedrigen Rings bedeutet. Die Ringe A und B des Steroidgerüstes können in den
Stellungen 1, 2, 4, 6 und/oder 7 durch Halogenatome oder Alkylreste substituiert sein.
Das Verfahren kann vorteilhaft mit Hilfe von Chinonen, wie 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - ρ - benzochinon,
2,3 - Dibrom - 5,6 - dicyan - ρ - benzochinon, 2,3,5,6 - Tetrachlor - ρ - benzochinon, 2,3 - Dicyan-5-chlor-p-benzochinon
oder 2,3-Dicyan-p-benzo-' chinon, durchgeführt werden.
Bevorzugt werden derzeit das 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon
und das 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon.
Die Reaktion läßt sich in zahlreichen Lösungsmitteln durchführen, wobei natürlich Bedingung ist,
daß das Steroid und das Benzochinon darin löslich und beständig sind. Vorteilhaft verwendet man Methylenchlorid,
Dichloräthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Äthylessigester oder Propylessigester. Auch andere
Lösungsmittel können verwendet werden, beispielsweise Chlorbenzol, der Diäthyläther von Diäthylenglykol,
Dimethylformamid oder Nitrobenzol, Dimethylsulfoxyd, Äther usw. ,
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur nahe der Zimmertemperatur oder unter
mäßigem Erwärmen durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise
unter Stickstoff.
In gleicher Weise ist es möglich, statt von einem 3 - Oxo - 5(10),9(l 1) - bis - dehydrosteroid auszugehen,
als Ausgangsmaterial ein 3-Hydroxy-5(10),9(ll)-bisdehydrosteroid zu verwenden, welches unter der Einwirkung
des Chinonreagens in Stellung 3 zum entsprechenden Keton oxydiert und in das entsprechende
4,9,11-Trien übergeführt wird.
Die Erfindung betrifft ferner das 3- Oxo-17/3-hydr oxy-13/3-äthyl-17a-methyl-gona-4,9,ll-trien,
das 3-Oxo-17a - propinyl -17/3 - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien, das
3 - Oxo -17/3 - hydroxy -17« - äthyl - östra - 4,9,11 - trien,
das 3 - Oxo - 7α, 17α - dimethyl -17/3 - hydroxy - östra-4,9,11
- trien, das 3-0x0-17/3- methoxy -17a - methylöstra-4,9,11-trien,
das S-Oxo-na/J-acetoxy-D-homoöstra-4,9,11-trien
und das 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien.
Beispiel 1 Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4,9,l 1-trien
a) Man löst 100 mg 3,17-Dioxo-östra-5(10),9(l l)-dien
(beschrieben in der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120) in 10 ml wasserfreiem Benzol, gibt
170 mg 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan - ρ - benzochinon,
gelöst in 4 ml Benzol, zu und läßt die Reaktionsmischung unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zim-
mertemperatur über Nacht stehen. Dann filtriert man, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne
ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und chromatographiert über Magnesiumsilikat. Die EIution
mit Methylenchlorid (2% Acetongehalt) ergibt in praktisch quantitativer Ausbeute das 3,17-Dioxoöstra-4,9,11-trien,
welches aus einer Mischung von Methylenchlorid Isopropyläther 1:4 in der Wärme
umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 139° C, und das UV-Spektrum bestätigt seine
Struktur:
kmax = 338 mm f = 26 600,
An^x = 235 τημ, *■ = 5 700.
An^x = 235 τημ, *■ = 5 700.
Gemischt mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe (beschrieben in der deutschen Patentanmeldung
R 40 726 IVb/120) von 3,17-Dioxo-östra-4,9,l 1-trien zeigt das so erhaltene Produkt keine Schmelzpunktserniedrigung.
b) Man löst 135 mg3,17-Dioxo-östra-5(10),9(l l)-dien
in 15 ml wasserfreiemBenzol, gibt 160 mg 2,3-Dibrom-5,6-dicyan-p-benzochinon,
gelöst in 5 ml Benzol, zu und läßt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre
bei Zimmertemperatur 7 Stunden stehen.
Indem man anschließend wie oben beschrieben arbeitet, erhält man in 65%iger Ausbeute das 3,17-Dioxoöstra-4,9,11-trien,
welches mit dem oben unter a) beschriebenen Produkt identisch ist.
Das 3,17-Dioxo-östra-4,9(10),l 1-trien weist eine anabolisierende
und androgene Wirkung auf.
Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4,9,l 1-trien
Man löst 100 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon
in 3,5 ml mit Wasser gesättigtem Äther, gibt der so erhaltenen Lösung 70 mg 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(l
Indien zu und rührt 51Z2 Stunden
bei Zimmertemperatur.
Anschließend gibt man neutrales Natriumsulfat und 5 ml Benzol zu, verringert auf ein kleines Volumen
unter Stickstoffatmosphäre, filtriert und wäscht mit Benzol. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft,
der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid, welches 1% Aceton
enthält, eluiert. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 18,1 mg 3,17-Dioxo-östra-4,9,11-trienvomF.
= 139°C.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Isopropyläther und löslich in Äther und Benzol.
UV-Spektrum (Äthanol): A1n^ = 335 ηΐμ, ε = 23800.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien
wurde folgendermaßen erhalten:
52 g 3,17-Dioxo-östra-5(10),9(ll)-dien, welches nach
dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120 erhalten wurde, werden in 260 ml
Methanol eingebracht, ein Stickstoffstrom wird eine Viertelstunde lang durchströmen gelassen, danach
gibt man 13 ml einer Lösung zu, die durch Zusatz von 0,5 ml Acetylchlorid zu 100 ml Methanol erhalten
wurde. Die Reaktionsmischung wird dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
Danach kühlt man 1 Stunde auf eine Temperatur von -10° C und nutscht ab. Der Rückstand wird mit
eisgekühltem Methanol angeteigt und ergibt 52,6 g 3,3 - Dimethoxy -17 - oxo - östra - 5(10),9(l I)- dien vom
F. = 112°C,[a]f = +319° ± 2,5 (c = l%inDioxan
mit 1% Pyridin).
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4,9,l 1-trien
10 mg 3-Pyrrolidyl-17-oxo-östra-3,5(10),9(ll)-trien,
beschrieben in der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120, werden in 25 mg 60%ige wäßrige
Brenztraubensäure eingebracht und 2 Minuten lang unter Rühren auf 100° C erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt, durch Zusatz von 1,8 ml Methylenchlorid verdünnt, danach gibt
man rasch 33,6 mg pulverförmigen 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon zu und rührt 2 Stunden und
45 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend isoliert man nach gewöhnlichen Methoden das 3,17-Dioxo-östra-4,9,11-trien.
Die Verwendung von 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanp-benzochinon
an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Herstellung von
3-Oxo-17,S-benzyloxy-östra-4,9,ll-trien
3-Oxo-17,S-benzyloxy-östra-4,9,ll-trien
Man löst 19 mg 3-Oxo-17/3-benzoyloxy-östra-5(10),
9(ll)-dien, welches in der deutschen Patentanmeldung L 39 644 IVb/120 beschrieben ist, und 22,7 mg 2,3-Dichlor-S.o-dicyan-p-benzochinon
in 1,75 ml wasser-4ΰ freiem Benzol und rührt 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur.
Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Benzol extrahiert, und mit verdünntem Natriumbisulfit
und mit Wasser gewaschen.
Man gewinnt die organische Schicht, dampft zur Trockne ein, löst den erhaltenen Rückstand wieder in Benzol auf und filtriert das Unlösliche ab.
Man gewinnt die organische Schicht, dampft zur Trockne ein, löst den erhaltenen Rückstand wieder in Benzol auf und filtriert das Unlösliche ab.
Dann nimmt man wieder in Isopropyläther auf, dampft in Stickstoffatmosphäre zur Trockne ein und
gewinnt 26 mg des Produktes.
Dieses Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert, mit Methylenchlorid von 0,5% Acetongehalt
eluiert und aus Isopropyläther kristallisiert.
Dann nutscht man ab, trocknet unter Stickstoffatmosphäre
und erhält nach Umkristallisation aus zu Rückfluß erhitztem Isopropyläther 11,88 mg 3-Oxo-17ß-benzoyloxy-östra-4,9,l
1-trien vom F. = 151 bis 152° C. Mit einer auf anderem Wege erhaltenen Probe
ergibt sich keine Schmelzpunktserniedrigung.
Co Das Produkt fällt in Form hellgelber Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in Methanol, Benzol und Methylenchlorid löslich sind.
Co Das Produkt fällt in Form hellgelber Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in Methanol, Benzol und Methylenchlorid löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon
an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3-Oxo-17/?-benzoyloxy-östra-4,9,l 1-trien besitzt
eine mäßig androgene Wirkung und eine ausgeprägte anabolisierende Wirkung.
Herstellung von
3- Oxo-17/S-benzoy loxy-östra-4,9,11 -trien
3- Oxo-17/S-benzoy loxy-östra-4,9,11 -trien
10 mg 3 - Pyrrolidyl -1Iß -benzoyloxy-östra- 3,5(10),
9(1 l)-trien, welches in der deutschen Patentanmeldung L 39 644 IVb/120 beschrieben wird, werden in 32 mg
60%ige wäßrige Benztraubensäure eingebracht und einige Minuten unter Rühren auf 100° C erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt, durch Zugabe von 1,8 ml Methylenchlorid verdünnt, danach werden
rasch 22,3 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon zugesetzt, und man rührt 13/Λ Stunden bei Zimmertemperatur.
Anschließend wird nach üblichen Methoden das 3-Oxo-17/?-benzoyloxy-östra-4,9,l 1-trien isoliert.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Beispiele
Herstellung von 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien
Herstellung von 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien
Bei Zimmertemperatur werden 200 mg 3-Oxo-17/S-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien,
beschrieben in der deutschen Patentanmeldung L 39 644 IVb/120, in 16 ml wasserfreiem Benzol gelöst, dann werden 352 mg
2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, gelöst in 8 ml Benzol, zugetropft und die Reaktionsmischung wird
15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann filtriert man, wäscht mit Benzol und dampft das Filtrat
und die vereinigten Waschwässer im Vakuum · zur Trockne ein. Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid
aufgenommen, danach über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid von 1, 2
und 5% Acetongehalt eluiert.
Die verschiedenen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingeengt, und man erhält
170 mg entsprechend einer Ausbeute von 8 5,5% 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,l
1-trien vom F. = 188° C nach Umkristallisation aus zum Rückfluß erhitzten Isopropyläther
und Methanol. [a] 2S = +17,7° (c = 0,47% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Ämax 340 πΐμ, f = 30 170.
Das Produkt fällt in Form gelblichweißer Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in warmem Isopropyläther
wenig löslich und in Äthanol und warmem Methanol löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Herstellung von
3- Oxo-17a-methyl-17/?-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
3- Oxo-17a-methyl-17/?-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
55
Unter Rühren werden 64 mg 3,3 - Dimethoxy-17«-methyl-17/?
- hydroxy-östra-5(10),9(l I)-dien in 0,5 ml Essigsäure und 0,25 ml Wasser eingebracht
und danach 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend gibt man langsam 5 ml Wasser
zu und nimmt die Reaktionsmischung mit 15 ml Benzol auf, bringt durch Zugabe von Natriumbicarbonat
auf pH 8,5 und wäscht mit Wasser.
Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält nach Reinigung 36,8 mg 3-Oxo-17«-methyl-17/*-hydroxy-östra-5(
10),9( 11 )-dien.
Dieses Produkt wird in 3,7 ml wasserfreies Benzol eingebracht, man gibt eine Lösung von 71 mg 2,3-Dichlor-S^-dicyano-p-benzochinon
in 1,85 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur.
Dann wird filtriert, dem Filtrat werden 20 ml Benzol und 10 ml Äther zugesetzt und danach wäscht
man mit n/10 Natriumhyposulfit und mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne
ein und chromatographiert anschließend über Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid von 0,5,
1 und 2% Aceton.
Die vereinigten Fraktionen werden unter Stickstoff eingedampft, und nach Umkristallisation aus Isopropyläther
erhält man 12,6 mg 3-Oxo-17a-methyl-17/3-hydroxy-östra-4,9,l
1-trien vom F. = 170° C. Mit einer auf anderem Wege erhaltenen Probe ergibt sich
keine Schmelzpunktserniedrigung.
UV-Spektrum (Äthanol): kmax 339 ηΐμ, r = 29 620.
Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Aceton, Benzol und
Methylenchlorid löslich.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - 17/? - hydroxy - 17α - methyl - östra-4,9,11-trien
ist ein sehr wirksames androgenes und anabolisierendes Mittel. Außerdem besitzt es eine
Hemmwirkung auf die Hypophyse.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,3-Dimethoxy- 17a-methyl- 17/9-hydroxy-östra-5(10),9(l l)-dien
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Man bringt 632 mg des nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltenen 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(l
Indiens in 10 ml wasserfreies Benzol ein, gibt danach 5 ml einer 3 n-Methylmagnesiumbromidlösung
in Äther zu und erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückfluß.
Dann kühlt man ab, gießt auf 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, die 5% Ammoniak
enthält, und extrahiert mit einem Äther-Benzolgemisch.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und
ergibt 665 mg 3,3 - Dimethoxy -17a - methyl -11 β- hydroxy-östra-5(10),9(l
l)-dien.
Herstellung von
3-Oxo-l 7a-äthinyl-17/S-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien
3-Oxo-l 7a-äthinyl-17/S-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien
29,6mg 3 - Oxo-17a-äthinyl-17/9-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien
(beschrieben in der deutschen Patentschrift 1 159 442) und 45,7 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon
werden in 3,5 ml wasserfreies Benzol eingebracht und bei Zimmertemperatur 26 Stunden
gerührt.
Dann nutscht man ab, wäscht mit Benzol, gibt zum Filtrat 10 ml Benzol und 3 ml auf das fünffache verdünnte
Natriumbisulfitlösung zu, wäscht danach mit Wasser, filtriert und dampft ein.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, das Lösungsmittel wird unter einer Stickstoffatmosphäre
vertrieben, und das erhaltene Produkt wird aus Isopropyläther kristallisiert, wobei man 28,9 g
3-Oxo-17a- äthinyl -17 β - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien
gewinnt, welches nach Umkristallisation bei 1700C
schmilzt.
UV-Spektrum (Äthanol): ).max 340 πΐμ, ε = 29 600.
Das Produkt fallt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in warmem Isopropyläther wenig
löslich und in Methanol, Äthanol, Benzol und Methylenchlorid löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - 17/3 - hydroxy - 17α - äthinyl - östra-4,9,11-trien
besitzt eine progestomimetische und hypo- ίο
physenhemmende Wirkung.
Herstellung von 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,9,11-trien '5
50 mg 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien, die nach dem in der deutschen Patentanmeldung
R 40 726 rVb/120 beschriebenen Verfahren erhalten wurden, werden in 4 ml wasserfreiem Benzol gelöst,
und danach wird eine Lösung von 80 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon
in 2 ml wasserfreiem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann filtriert man ab, spült mit Benzol und wäscht das Filtrat mit n/10 Natriumhyposulfit, dem Äther
zugesetzt ist, und danach mit Wasser. Dann wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand aus Isopropyläther
kristallisiert, abgenutscht, und man erhält 48,4 mg, entsprechend einer Ausbeute von 97,5%,
S^O-Dioxo-^-nor-pregna-^,! 1-trien vom F. = 100
bis lOrC; [a]? 0° = +102° (c = 0,5% in Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Xmax 338 πΐμ, ε = 29 250.
Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in Benzol und in Methanol,
Äther und warmem Isopropyläther löslich sind.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,9,l 1-trien besitzt
bei buccaler oder transkutaner Verabreichung eine progestative Wirkung.
45
Herstellung von
3- Oxo-17a-propinyl-17/5-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
3- Oxo-17a-propinyl-17/5-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
Unter Rühren werden 100 mg 3-Oxo-17a-propinyl-17/3
- hydroxy-östra-5(10),9(l I)-dien in 8 ml wasserfreiem
Benzol gelöst, danach wird eine Lösung von 154 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon in 4 ml
wasserfreiem Benzol zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 40 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen.
Dann saugt man ab, spült mit Benzol, verdünnt das Filtrat mit 20 ml Benzol und 10 ml Äther und wäscht
danach mit 0,1 n-Natriumhyposulfit und mit Wasser. Dann trocknet man, dampft ein und kristallisiert den
Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält so 56,3 mg 3 - Oxo - 17α - propinyl -17/3 - hydroxy - östra-4,9,11-trien
vom F. = 166° C; [α] i = +115° (c = 0,4% in Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol): ?.max 341 πΐμ, t■ = 29 840.
Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich
und in Benzol, Methylenchlorid und warmem Methanol löslich sind. *_■=.,■.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie besitzt
eine progestomimetische Wirkung.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entspreehenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis. Das 3-Oxo-17a-[propinyl] -llß- hydroxy - östra - 4,9,11 - trien besitzt
außerdem eine antizygotische Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17a - propinyl -17/3 - hydroxy - östra - 5(10),9(l 1) - dien
kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) 100 ml einer 3,4-n Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther werden auf etwa 00C gekühlt,
und danach werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 500 ml einer 13%igen Lösung von Propingas
in Tetrahydrofuran zugesetzt, die unmittelbar vor der Verwendung durch Einleiten von Propin in eisgekühltes
Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Anschließend läßt man das Propin weitere 3l/A Stunden durch
die Mischung strömen. .. . . ·
Der oben hergestellten Magnesiumlösung gibt man eine Lösung von 10 g S^-Dimethoxy-n-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien
(beschrieben im Beispiel 2) in 100 ml wasserfreiem Benzol zu. Dann erhitzt man 3 Stunden
läng zum Rückfluß unter Durchleiten von Propin.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, das Gasdurchperlen wird unterbrochen, und eine gesättigte
Ammoniumchloridlösung, die 10% Ammoniak enthält, wird zugesetzt und mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet, konzentriert auf ein geringes Volumen
und chromatographiert über Magnesiumsilikat unter Elution mit Benzol, welches 0,25% Methanol enthält.
Man erhält so 3,3-Dimethoxy-17a-propinyl-17/:J-hydroxy-östra-5(10),9(l
l)-dien.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) 10 g 3,3-Dimethoxy-17a-propinyl-17/3-hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien
werden in 87 ml Essigsäure mit 5% Wassergehalt eingebracht und 15 Minuten bei
etwa 3O0C gerührt.
Dann gibt man 16,5 ml Wasser zu, rührt 1 Stunde, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält
so 7,9g 3-Oxo- 17α-propinyl-17/3-hydroxy-östra-5(10),9(l
l)-dien vom F. = 1400C.
UV-Spektrum (Äthanol): lmax 240 bis 241 ητμ,
r = 20000.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt das Fehlen von Ätherfunktionen in Stellung 3, die durch eine
nicht mit einer Doppelbindung konjugierte Ketofunktion ersetzt ist und andererseits das Vorhandensein
einer Alkoholfunktion bei 3600 cm"1.
Das Produkt ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich und in den meisten gebräuchlichen
organischen Lösungsmitteln löslich.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung von
3,17-Dioxo-13/3-äthyl-gona-4,9,11 -trien
3,17-Dioxo-13/3-äthyl-gona-4,9,11 -trien
Man arbeitet in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch als Ausgangsprodukt
das 3,17-Dioxo-13/3-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien und erhält das 3,17-Dioxo-13/i-äthyl-gona-4,9,l 1-trien
vom F. = 145°C; [«]? = +202° (c = 0,54% in
Chloroform).
409 525/428
Analyse: C19H22O2 = 282,37.
Berechnet ... C 80,81, H 7,85%; gefunden .... C 81,0, H 8,1%.
Berechnet ... C 80,81, H 7,85%; gefunden .... C 81,0, H 8,1%.
UV-Spektrum (Äthanol):
>.max bei 235 bis 236 πΐμ, ? = 5 500,
Amax bei 339 πΐμ, *■■ = 29 550.
Auf physiologischer Ebene zeigt das Produkt eine deutliche androgene und anabolisierende Wirkung
sowohl bei buccaler als auch bei subkutaner Verabreichung.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsmaterial im Beispiel 11 verwendete
3,17 - Dioxo -13/5 - äthyl - gona - 5(10),9(l 1) - dien kann
folgendermaßen hergestellt werden:
a) Umwandlung von 3-Oxo-13/?-äthyl-17ß-hydroxygona-4,9-dien
in 3,3-Dimethoxy-13/?-äthyl-17/?-hydroxy-gona-5(10),9(l
l)-dien
1,15 g 3 - Oxo - 13/3 - äthyl - 17/3 - hydroxy - gpna-4,9-dien
vom F. = 157°C; [α]? = -338° (c = 1%
in Methanol), welches nach dem in der deutschen Patentanmeldung R 39 481 IVb/120 beschriebenen
Verfahren erhalten wurde, werden in 11,5 ml 2,2-Dimethoxy-propan suspendiert, und unter Rühren werden
1,15 ml einer frisch hergestellten l%igen Acetylchloridlösung in Methanol zugesetzt. Nach einer
Nacht bei Zimmertemperatur wird die gebildete Lösung in 100 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, und die Extrakte werden zur Trockne eingedampft.
Man erhält so 1,39 g S.S-Dimethoxy-lS/S-äthyl-n/S-hydroxy-gona-5(10),9(l
l)-dien als amorphen Rückstand, den man direkt für die weitere Herstellung verwendet.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) überführung von 3,3-Dimethoxy-13/3-äthyl-
17/?-hydroxy-gona-5(10),9(ll)-dien in 3,3-Dimethoxy-13/3-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-dien
Man löst 3,7 g Syßy droxy-gona-5(10),9(ll)-dien in 465 ml Toluol und
58,5 ml Cyclohexanon. Innerhalb von 2 Stunden werden etwa 235 ml abdestilliert, wobei gleichzeitig eine
Lösung von 2,94 g Aluminiumisopropylat in 330 ml Toluol zugesetzt wird. Nach dieser Zugabe fährt man
mit der Destillation fort und gewinnt innerhalb einer Stunde 165 ml Destillat.
Die Mischung wird gekühlt, danach wird eine Lösung von 10,7 g Kaliumcarbonat, 21,4 g Natriumkaliumtartrat
und 214 ml Wasser zugesetzt.
Durch Wasserdampfdestillation werden die Lösungsmittel des Mediums entfernt, und die zurückbleibende
wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft und
liefern 3,67 g eines Rückstandes, der aus amorphem 3,3 - Dimethoxy - 13/? - äthyl - 17 - oxo - gona-5(10),9(ll)-dien
besteht, welches als solches für die weitere Herstellung verwendet wird.
Soweit bekannt wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
c) Umwandlung von 3,3-Dimethoxy-13/3-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-dien
in 3,17-Dioxo-
13/3-äthyl-gona-5(10),9(l l)-dien
3,09 g 3,3 - Dimethoxy -13/3 - äthyl -17 - oxo - gona-5(10),9(ll)-dien
werden in 124 ml Essigsäure gelöst. Dieser Lösung gibt man 45 ml Wasser zu und läßt
20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Dann verdünnt man mit Wasser, neutralisiert mit Natriumbicarbonat
und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte enthalten 2,66 g eines amorphen Produktes,
welches hauptsächlich aus 3,17-Dioxo-13ß-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien
besteht.
UV-Spektrum (Äthanol): Xmax 240 bis 241 ηΐμ,
ε = 14 750.
Herstellung von 3-Oxo-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-13/?-n-propyl-gona-4,9,11
-trien
In 4 ml Benzol bringt man 32,4 g 3-Oxo-17a-äthinyl-17/3
- hydroxy -13/3 - η - propyl - gona - 5(10),9(l 1) - dien
und 45 mg ijS-Dichlor-Sjo-dicyan-p-benzochinon ein t
und rührt 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann nutscht man ab, wäscht mit Benzol und das Filtrat
und die Waschflüssigkeiten werden mit n/10 Natriumhyposulfit geschüttelt, danach mit Wasser gewaschen
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit
Methylenchlorid, welches 2% Aceton enthält, eluiert. Man erhält so 21 mg S-Oxo-na-äthinyl-n^-hydroxy-13/S-n-propyl-gona-4,9,11-trien.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlor-
* derivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das Produkt besitzt eine Hypophysenhemmwirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17a - äthinyl - 17/3 - hydroxy - 13/3 - η - propyl - gona-5(10),9(ll)-dien
kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) Zu 1 g 3 - Oxo - 17a - äthinyl - 17/3 - hydroxy-13/3-n-propyl-gona-5(10)-en,
hergestellt nach dem in der deutschen Patentanmeldung R 34 978 IVb/120 beschriebenen Verfahren, in 20 ml wasserfreiem Pyridin
gibt man 1,3 g Pyridiniumperbromid zu und läßt 65 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann kühlt
man auf + 5° C ab und gibt 30 ml halbkonzentrierte Salzsäure zu. Der Niederschlag wird abgenutscht,
mit Bicarbonat und mit Wasser gewaschen. Dann wird er getrocknet und danach über Magnesiumsilikat
chromatographiert, mit reinem Methylenchlorid eluiert und aus Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält so 572 mg ^-Oxo-Ha-äthinyl-n/i-hyss
droxy - 13/3 - η - propyl - gona - 4,9(10) - dien vom F. = 162°C.
UV-Spektrum (Äthanol): lmax = 304 ηΐμ, <■■ = 20 750.
Das Produkt ist weiß, unlöslich in Wasser, wenig löslich in Isopropyläther und löslich in Äthanol
und Chloroform.
b) Zu 250mg 3-Oxo- 17α-äthinyl-17/?-hydroxy-13/i-n-propyl-gona-4,9(10)-dien,
gelöst in 2,5 ml Methanol, gibt man unter Sieden 0,3 ml Pyrrolidin zu und setzt das Erhitzen zum Rückfluß noch 10 Minuten
fort. Anschließend dampft man bei niedriger Temperatur im Vakuum zur Trockne ein und erhält das
3-Pyrrolidyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-13/i-n-propylgona-3,5(10),9(ll)-trienvomF.
= 92° C.
Das Produkt ist in Hexan unlöslich und in Isopropyläther
löslich.
Soweit bekannt, wurde dieses Produkt in der Literatur noch nicht beschrieben.
c) Das 3 - Pyrrolidyl - 17« - äthinyl -1 Iß - hydroxy-13/*-n-propyl-gona-3,5(10),9(ll)-trien
wird in 0,5 ml Ameisensäure gelöst. Nach 1 Minute gibt man 10 ml Wasser zu und läßt danach 1 Stunde bei 5° C stehen,
nutscht ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert
und mit reinem Methylenchlorid eluiert. Durch Umkristallisationen aus Hexan erhält man 65 mg
3 - Oxo -1 Ία - äthinyl - 1Ίβ - hydroxy -13β - η - propylgona-5(10),9(ll)-dienvomF.
= 1400C; [«]3· = +73° (c = 0,5% in Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Ämax = 241 bis 242 πΐμ,
f = 19 200.
Analyse: C22H28O2 = 324,44.
Berechnet ... C 81,43, H 8,69%;
gefunden .... C 8.1,3, H 8,5%.
Berechnet ... C 81,43, H 8,69%;
gefunden .... C 8.1,3, H 8,5%.
Das Produkt fällt in Form weißer Kristalle an und ist in Wasser unlöslich und in Äthanol und Benzol
löslich.
Herstellung von S-y
17/S-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
17/S-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
50 mg 3 - Oxo - 17« - chloräthinyl - Π β - hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien
(in der USA.-Patentschrift 3 118 919 beschrieben), 63 mg ^-Dichlor^o-dicyanp-benzochinon
(das sind 2 Moleküle) und 5 ml Benzol werden über Nacht bei 25° C gerührt. Dann nutscht
man ab, das Filtrat wird mit einer n/10-wäßrigen Natriumhyposulfitlösung und danach mit Wasser
gewaschen. Der Rückstand wird zur Trockne gebracht, über Magnesiumsilikat chromatographiert und danach
kristallisiert und liefert das S-Oxo-na-chloräthinyl-17/3-hydroxy-östra-4,9,11-trien
vom F. = 192 bis 194° C, welches mit dem in der deutschen Patentanmeldung
R 37 266 IVb/120 beschriebenen Produkt
identisch ist.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo -17a - chloräthinyl - ITyS- hydroxy - östra-9,11-trien
besitzt eine hypocholesterinämische, hypophysensekretionshemmende und antizygotische Wirkung.
Herstellung von 3-Oxo-17/?-hydroxy-13/3-äthyl-17a-methyl-gona-4,9,ll-trien
Man löst 115 mg 3-Oxo-17£-hydroxy-13/S-äthyl-17a-methyl-gona-5(10),9(l
l)-dien in 9,5 ml Benzol, gibt eine Lösung von 183 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon
in 5 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur.
Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, mit Benzol gewaschen und das Filtrat mit Benzol extrahiert.
Die mit 0,1 n-Natriumthiosulfat und danach mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert
unter Elution mit Methylenchlorid, das 1,5% Aceton enthält. Man dampft zur Trockne ein und
erhält 43 mg 3 - Oxo - Π β - hydroxy - 13/5 - äthyl-17α
- methyl - gona - 4,9,11 - trien vom F. = 154° C;
[αγ° = -42° (c = 0,7% in Äthanol).
Das Produkt fällt in Form prismatischer Nadeln
an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther wenig löslich und in
Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
UV-Spektrum (Äthanol): Xmax 343 πΐμ, EU = 1030,
ε = 30 730.
Analyse: C20H26O2 = 298,41.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden C 80,6, H 8,7%.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden C 80,6, H 8,7%.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Die Verbindung besitzt eine bedeutende anabolisierende Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17/3
- hydroxy - 13(3 - äthyl - 17a - methyl - gona-5(10),9(ll)-dien
kann folgendermaßen hergestellt werden.
a) Man bringt unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre 5,728 g 3 - Oxo- 17/S-hydroxy- 13^-äthylgona-4,9-dien,
das nach der deutschen Patentanmeldung R 39 481 IVb/120 hergestellt wurde und 100 mg
p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Methyläthyldioxolan,
dem 1,8% Glykol zugesetzt sind, ein und erhitzt 1 Stunde lang zum Rückfluß.
Anschließend gibt man 100 ml Methyläthyldioxolan, dem 1,8% Glykol zugesetzt sind, zu und verringert
innerhalb von 35 Minuten 100 ml Lösungsmittel durch Destillation. Dann wird die Reaktionsmischung auf
Zimmertemperatur abgekühlt, Methylenchlorid wird zugesetzt, und man gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung.
Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid,
trocknet, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt wird über Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid
ergibt 6,176 g 3-Äthylendioxy-17/?-hydroxy-130-äthyl-gona-5(lO),9(l
l)-dien.
UV-Spektrum (Äthanol): kmax 242 bis 243 ηΐμ,
EU = 542, ε = 17 900.
Die Verbindung ist in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich.
b) Man löst 2,51g 3-Äthylendioxy-17/?-hydroxy-13/?-äthyl-gona-5(10),9(l
l)-dien in 420 ml wasserfreiem Toluol, gibt danach 42 ml Cyclohexanon zu, erhitzt
unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und destilliert im Verlauf einer Stunde 120 ml Lösungsmittel ab.
Dann gibt man im Verlauf von 6 Stunden eine Lösung von 2,1 g Aluminiumisopropylat in 210 ml
wasserfreiem Toluol zu, wobei man gleichzeitig 200 ml Lösungsmittel abzieht.
Nun wird auf Zimmertemperatur gekühlt und danach in eine Lösung gegossen, die aus 7,5 g neutralem
Kaliumcarbonat und 15 g Natrium-Kaliumtartrat in 150 ml Wasser hergestellt worden war.
Nach dem Rühren wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.
Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert
und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert, wobei
man 1,9 g S-Äthylendioxy-n-oxo-lS/S-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien
erhält.
UV-Spektrum (Äthanol): kmax 242 bis 243 mμ,
El* = 568, ε = 18 650.
Die Verbindung ist in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich.
c) Man bringt 2 g frisch abgebeiztes Lithium in 80 ml wasserfreien Äthyläther ein, läßt unter Rühren
Methylbromid durchströmen, wobei man mit einem Eiswasserbad derart kühlt, daß ein geringer Rückfluß
erhalten bleibt.
Nach dem vollständigen Verschwinden des Lithiums rührt man 30 Minuten lang, läßt abkühlen, dekantiert
und erhält eine 2,6 n-Lithiummethyllösung.
17,5 ml der oben hergestellten Lithiummethyllösung werden auf eine Temperatur von 0° C gekühlt, dann
wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 292 mg 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ß-äthyl-gona-5(10),9(ll)-dien
in 18 ml wasserfreiem Äthyläther zugetropft. Nach 4stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in 100 ml einer gesättigten
wäßrigen eisgekühlten Ammoniumchloridlösung, dekantiert danach die organische Phase tti^und extrahiert
die wäßrige Phase mit Äthyläther.
Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt, und
der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert unter Elution mit Methylenchlorid, das
0,5% Aceton enthält.
Das Eluat wird gesammelt, zur Trockne einge- 30:
dampft und liefert 183 mg 3-Äthylendioxy-17,S-hydroxy-13
ß-äthyl-17a-methyl-gona-5( 10),9( 11 )-dien.
Dieses Produkt ist in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in
Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
UV-Spektrum (Äthanol): lmax 242 bis 243 ΐημ,
Ei* = 513, ε = 17 670.
► Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
d) 170 mg 3-Äthylendioxy-17/3-hydroxy-13,S-äthyl-17a-methyl-gona-5(10),9(ll)-dien
werden in 2,3 ml Essigsäure von 25% Wassergehalt eingebracht und unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur
gerührt. Nach 5stündigem Kontakt gießt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung
und extrahiert danach mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, dampf im Vakuum zur Trockne ein und erhält so
148 mg S-Oxo-n^-hydroxy-O^-äthyl-na-methylgona-5(10),9(ll)-dien.
Das Produkt ist in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in
Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 15
Herstellung von
3- Oxo-17/3-hydroxy-17a-äthyl-östra-4,9,11-trien
3- Oxo-17/3-hydroxy-17a-äthyl-östra-4,9,11-trien
Bei Zimmertemperatur löst man 2,8 g 3-Oxo-17^-hydroxy-17a-äthyl-östra-5(10),9(ll)-dien
in 250 ml Benzol, gibt danach 4,48 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon, gelöst in 130 ml Benzol, zu und läßt
unter Rühren 3 Stunden stehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung abfiltriert, das Unlösliche
mit Benzol gewaschen und danach das Benzolfiltrat mit einer 0,1 n-Natriumhyposulfitlösung behandelt
und schließlich mit Wasser gewaschen.
Man trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand
über Silicagel. Die mit Methylenchlorid, welches 20% Äther enthält, eluierten Fraktionen werden vereinigt
und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropyläther-Methylenchlorid 4:1 und danach aus
einer Mischung Isopropyläther-Methanol 5:1 kristallisiert.
Man erhält so das 3-Oxo-17ß-hydroxy-17a
- äthyl - östra - 4,9,11 - trien vom F. = 135° C;
[a]g> = -87,5° (c = 0,46% in Methanol). Die Ausbeute
der Dehydrierung liegt in der Größenordnung von 60%.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
unlöslich, in Äthyläther und Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform
löslich sind.
Analyse: C20H26O2 = 298,40.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden .... C 80,4, H 8,7%.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden .... C 80,4, H 8,7%.
UV-Spektrum (Äthanol): An^ 343 ΐημ, Ε'* = 1000,
ε = 29 850.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie weist im übrigen
eine sehr interessante anabolisierende Wirksamkeit auf.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17/3-hydroxy-17a-äthyl-östra-5(10),9(ll)-dien
kann folgendermaßen hergestellt werden:
a) Man gibt im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 180 ml Äthylbromid in 600 ml wasserfreiem Äther
zu 30 g Lithium in 1,21 wasserfreiem Äther. Der Zusatz bringt die Mischung zum Sieden. Man hält
den Rückfluß noch 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe aufrecht. Die gekühlte Lösung besitzt
einen Titer von etwa 0,35 n.
Zu 1,51 der oben hergestellten 0,35-n Lithiumäthyllösung,
die auf eine Temperatur von —70° C gekühlt sind, gibt man unter Stickstoffatmosphäre
im Verlauf von 2 Minuten eine Lösung von 10 g 3,3 - Dimethoxy -17 - oxo - östra - 5(1O),9(11) - dien (beschrieben
im Beispiel 2) in 180 ml Äther und läßt unter Rühren 1 Stunde lang bei -700C.
Anschließend gießt man auf Eis, dem eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt ist und dekantiert
danach und extrahiert mit Äther. Die Extrakte wäscht man mit Wasser bis zur Neutralität der
Waschwässer, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der kristallisierte Rückstand wird mit
einer Mischung von gleichen Volumina Äthyläther und Isopropyläther angeteigt. Die abgenutschten
Kristalle bestehen aus 3,3-Dimethoxy-17/3-hydroxy-17a-äthyl-östra-5(10),9(lI)-dien
vom F. = 1280C: la]! 0° = +130,4° (c = 0,5% in Methanol).
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an. die in Wasser unlöslich, in Isopropyläther sehr wenig
löslich, in Äthyläther wenig löslich und in Alkohol. Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
UV-Spektrum (Äthanol): Xn^x 242 πΐμ, Ejjl = 596,
ε = 20 650.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
b) Man löst bei Zimmertemperatur 3,2 g 3,3-Dimethoxy -17/3 - hydroxy - 17α - äthyl - östra - 5(10),9(l 1) - dien
in 42 ml Essigsäure von 5% Wassergehalt und setzt danach tropfenweise 20 ml Wasser zu und rührt noch
15 Minuten nach Beendigung der Zugabe weiter. Dann gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung
und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und danach im Vakuum bei
Zimmertemperatur zur Trockne eingeengt, wobei man 2,8 g 3- Oxo- Π β -hydroxy- 17α -äthyl -östra-5(10),9(ll)-dien
erhält.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher η der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung von
3-Oxo-l 7/3-hydroxy-17a-allyl-östra-4,9,11 -trien
3-Oxo-l 7/3-hydroxy-17a-allyl-östra-4,9,11 -trien
7g 3 - Oxo - 17/3 - hydroxy - 17α - allyl - östra-5(10),9(ll)-dien
löst man unter einer Stickstoffatmosphäre in 210 ml Methylenchlorid, gibt 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon
zu und rührt eine Nacht bei Zimmertemperatur. Dann nutscht man ab, wäscht das Filtrat mit einer Lösung von 1,75 g Natriummetabisulfit
und 0,7 g Natriumbicarbonat in 60 ml Wasser und danach mit Wasser, trocknet, behandelt
mit Tierkohle, filtriert, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Niederschlag wird in Isopropyläther aufgenommen, der zum Rückfluß erhitzt ist, die Kristallisation
wird durch Anreiben in Gang gesetzt, dann kühlt man mit Eis, nutscht ab, trocknet und erhält so 5 g
3 - Oxo -17/3 - hydroxy - 17α - allyl - östra - 4,9,11 - trien,
das nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 12O0C schmilzt; [a]I" = -72° ± 2 (c = 0,5% in
Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Xmax 342 bis 343 ηΐμ,
ε = 29 800.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C21H26O2 = 310,42.
Berechnet ... C 81,25, H 8,44%;
gefunden .... C 81,4, H 8,4%.
Berechnet ... C 81,25, H 8,44%;
gefunden .... C 81,4, H 8,4%.
Die Verbindung besitzt eine progestomimetische, androgene und anabolisierende Wirksamkeit.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon
an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo- Ylβ - hydroxy - 17α - allyl - östra - 5(10),9(l 1) - dien kann
folgendermaßen hergestellt werden:
a) Man löst 100 g wasserfreies Allylbromid in 600 ml Äther, kühlt auf 10°C ab und gibt zu 15 ml
der so erhaltenen Lösung 25 g Magnesiumplättchen.
Dann gibt man im Verlauf von IV2 Stunden den
Rest der Ätherlösung des Allylbromids zu, wobei man ständig die Temperatur unter 1O0C hält und setzt
das Rühren noch 45 Minuten nach der Zugabe fort.
Man erhält so eine Allylmagnesiumbromidlösung mit einem Titer von 1,2 Mol/l.
15g 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien
(beschrieben im Beispiel 2) werden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die Benzollösung wird in die
oben hergestellte Allylmagnesiumbromidlösung gegeben und auf -10 bis -15° C gekühlt. Die Reaktionsmischung wird dann 1 Stunde lang gerührt und
danach in eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Phase wird dekantiert und
die wäßrige Phase mit Äther extrahiert.
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur
Trockne eingeengt, ohne daß die Temperatur 300C überschreitet.
Der Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen, V2 Stunde mit Eis gekühlt, abgenutscht, mit
Isopropyläther gewaschen, eisgekühlt, getrocknet und man erhält 12,7 g 3,3 - Dimethoxy - 17,8 - hydroxy-17a-allyl-östra-5(10),9(ll)-dien,
welches nach wiederholter Umkristallisation aus Äther bei 138° C schmilzt;
[a]|? = +187° ± 2° (c = 1% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Xn^ 242mm ε = 20 800.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und
in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C23H34O3 = 358,5.
Berechnet ... C 77,05, H 9,56%;
gefunden .... C 77,0, H 9,5%.
gefunden .... C 77,0, H 9,5%.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
b) Man löst 15 g S^-Dimethoxy-n/S-hydroxy-17a-allyl-östra-5(10),9(ll)-dien
in 60 ml Essigsäure von 5% Wassergehalt bei Stickstoffatmosphäre, rührt 15 Minuten und gibt danach allmählich Wasser zu.
Anschließend extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit einer Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird wieder in Isopropyläther
aufgenommen, die Kristallisation wird durch Anreiben gestartet, man kühlt mit Eis, nutscht
ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält so das 3-Oxo-17£-hydroxy-17a-allyl-östra-5(10),
9(11)-dien vom F. = 870C; [a]f = 189° ± 2°
(c = 0,5% in Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol): Xmax 240πΐμ, e = 19 700.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser und in verdünnten wäßrigen Säuren
und Alkalien unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform
löslich sind.
Analyse: C21H28O2 = 312,43.
Berechnet ... C 80,73, H 9,03%;
gefunden .... C 80,5, H 9,0%.
Berechnet ... C 80,73, H 9,03%;
gefunden .... C 80,5, H 9,0%.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung von
3- Oxo-17a/3-acetoxy- D-homo-östra-4,9,11 -trien
3- Oxo-17a/3-acetoxy- D-homo-östra-4,9,11 -trien
Man löst 1 g S-Oxo-na/S-acetoxy-D-homo-östra-5(10),9(ll)-dien
in 100 ml wasserfreiem Benzol, gibt danach eine Lösung von 1,38 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon
in 50 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt die Reaktionsmischung eine Nacht unter Stickstoff
bei Zimmertemperatur.
' 409 525/428
Dann filtriert man ab, behandelt das Filtrat mit einer 0,1 -n Natriumthiosulfatlösung bis zur Entfärbung,
wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert unter Elution mit Methylenchlorid,
welches von 1 bis 10% zunehmende Mengen Aceton enthält.
Nach Eindampfen des Eluats im Vakuum zur Trockne und Umkristallisation aus Methanol erhält
man das 3 - Oxo - 17a/3 - acetoxy - D - homo - estra-4,9,11-trienvomF.
= 1600C.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und
Alkalien unlöslich und in Methanol, Äthanol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt das Vorhandensein
eines konjugierten Systems bei 1653 und 1583 cm-1.
UV-Spektrum in Äthanol: Xmax 337 πΐμ, ε = 29 000. 2o:
Analyse: C21H26Oj = 326,42.
Berechnet ... C 77,26, H 8,03%;
gefunden .... C 77,6, H 8,1%.
Berechnet ... C 77,26, H 8,03%;
gefunden .... C 77,6, H 8,1%.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie weist eine
antiandrogene Wirksamkeit auf.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Die Verseifung dieses Produktes nach üblichen Methoden, beispielsweise mit methanolischer Natronlauge
oder Kalilauge führt zum entsprechenden 17a-Alkohol.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17a,3-acetoxy-D-homo-östra-5(
10),9( 11 )-dien wird in
der französischen Patentanmeldung PV 20 723, vom 14. Juni 1965, unter dem Titel »Neue Steroidderivate
mit modifiziertem Ring D und Verfahren zu ihrer Herstellung« beschrieben. Es kann nach dem Reaktionsschema
von Tafel I hergestellt werden.
45
Herstellung von
3- Oxo-7a, 17a-dimethyl-17/S-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
3- Oxo-7a, 17a-dimethyl-17/S-hydroxy-östra-4,9,11 -trien
Man löst unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 1,6 g 3 - Oxo - Ία, 17α - dimethyl -17/3 - hydroxy - östra-5(10),9(ll)-dien
in 32 ml wasserfreiem Dioxan, gibt 2,4 g ^-Dichlor-S^-dicyan-p-benzochinon zu und
läßt die Reaktionsmischung 28 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Dann wird abfiltriert und das Filtrat mit einer gesättigten wäßrigen Bicarbonatlösung und mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und über Magnesiumsilikat filtriert. Das zur Trockne eingedampfte Filtrat wird
über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid von 2% Acetongehalt eluiert.
Das zur Trockne eingedampfte und aus Äthanol kristallisierte Eluat liefert 175mg 3-Oxo-7a,17«-dimethyl
- 17/3 - hydroxy - östra - 4,9,11 - trien vom F. = 173°C; [_a]! 0° = -125° (c = 0,57% in Methanol).
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und
Alkalien unlöslich und in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich sind.
Analyse: C20H26O2 = 298,41.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden .... C 80,5, H 8,7%.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
gefunden .... C 80,5, H 8,7%.
UV-Spektrum (Äthanol): A^ 343 mμ, ε = 27 800.
Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - 7α, 1 Ία - dimethyl -1 Ίβ - hydroxy - östra-4,9,11-trien
besitzt eine sehr ausgeprägte androgene und anabolisierende Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-7a, 17a - dimethyl -17/3 - hydroxy - östra - 5( 10),9( H)- dien
wird in der französischen Patentanmeldung PV Nr. 30 381, vom 3. September 1965, unter dem Titel
: »In Stellung 7 substituierte östratrienderivate und Verfahren zur ihrer Herstellung« beschrieben. Es
kann nach dem in Tafel II gezeigten Reaktionsschema,,
hergestellt werden.
Herstellung von
3-Oxo-17/3-methoxy-17a-methyl-östra-4,9,l 1-trien
3-Oxo-17/3-methoxy-17a-methyl-östra-4,9,l 1-trien
Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf 3 - Oxo -17/3 - methoxy - 17a - methylöstra-5(10),9(ll)-dien,
gelöst in Benzol, erhält man das 3-Oxo-17^-methoxy-17a-methyl-östra-4,9,l 1-trien,
welches soweit bekannt eine neue Verbindung darstellt.
Das Produkt ist in Wasser unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
IR-Spektrum (Chloroform):
Vorhandensein des Trienons C=O max. 1638 cm"1
C = C max. 1563 cm"1 Vorhandensein von C-O-C max. 1092 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol):
λ,ηαχ238πιμ, EJl = 193,
Inflexion bei 270 ηΐμ, E|*„ = 116,
/mflX340m^ EiL = 925.
Inflexion bei 270 ηΐμ, E|*„ = 116,
/mflX340m^ EiL = 925.
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Das 3 - Oxo - 17/3 - methoxy - 17a - methyl - östra-4,9,11-trien
besitzt eine anabolisierende und androgene Wirkung. Es ist bei buccaler Verabreichung wirksam.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17/3-methoxy-17«-methyl-östra-5(10),9(l
l)-dien kann nach üblichen Verfahren, ausgehend von 3,3-Dimethoxy -17a - methyl -17/3 - hydroxy - östra - 5( 10),9( H)- dien
(beschrieben im Beispiel 7), nach dem in Tafel III dargestellten Reaktionsschema hergestellt werden.
Herstellung von 3-Oxo-17a-hydroxy-17^-methylöstra-4,9,11-trien
(antipodisch)
Bei Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf 3 - Oxo - 17α - hydroxy -17/3 - methylöstra-5(10),9(ll)-dien
(antipodisch) erhält man das
3-Oxo-17a-hydroxy-17^-methyl-östra-4,9,ll-trien
(antipodisch), eine soweit bekannte, neue Verbindung.
Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich und in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform
löslich. F. = 1700C; [a]2 D° = +61,4° (c = 0,5% in
Äthanol).
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon
an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo-17α - hydroxy - 17/5 - methyl - östra - 5(10),9(l 1) - dien
(antipodisch) kann folgendermaßen hergestellt werden:
Man geht aus vom l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aa-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan
(F. = 143°C; [α]!? = 247°; c = 1% in Aceton), welches man durch
Spaltung der entsprechenden racemischen Säure mit 1-Ephedrin erhält, wie in der deutschen Patentanmeldung
R 34 607 IVb/120 beschrieben wird. Auf diese Verbindung werden anschließend nacheinander die
Verfahren angewendet, die in den deutschen Patentanmeldungen R 34 608 IVb/120, R 34 609 IVb/120,
R 34 610 IVb/120 und R 34 611 IVb/120 sowie in der französischen Patentanmeldung PV Nr. 998 689, vom
15. Dezember 1964, mit dem Titel »Neues Verfahren zur Herstellung von 3,17-Dioxo-19-nor-androsta-4-en«,
in der deutschen Patentanmeldung R 38 097 IVb/120 und in den obigen Beispielen 2
und 7 beschrieben sind, wobei man das 3-Oxo-17a - hydroxy - 17/3 - methyl - östra - 5(10),9(l 1) - dien
(antipodisch) nach dem in Tafel IV gezeigten Reaktionsschema erhält.
35
Herstellung von
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,11 -trien
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,11 -trien
Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf 3,20 - Dioxo - 17a - methyl -19 - norpregna-5(10),9(ll)-dien
erhält man das 3,20-Dioxo-17a - methyl - 19 - nor - pregna - 4,9,11 - trien vom
F. = 91°C; [α] f = -57,5° ±3 (c = 0,39% in Dioxan).
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates
führt zum gleichen Ergebnis.
Die Verbindung besitzt eine progestative und eine progestomimetische Wirkung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,20-Dioxo-17a - methyl - 19 - nor - pregna - 5(1O),9(11) - dien kann
nach dem in Tafel V gezeigten Reaktionsschema hergestellt werden.
Hierbei wird folgendermaßen vorgegangen:
Stufe A
3-Methoxy-17a-methyl-20-oxo- 19-nor-pregnal,3,5(10)-trien
III
55
In 11 auf — 700C gekühltem Ammoniak bringt
man 1,150 g Lithium unter Rühren und in einer inerten Atmosphäre ein. Dann rührt man 15 Minuten,
gibt danach 11 Äther zu, wobei man die Temperatur bei etwa -75° C hält, sowie 20 g 3-Methoxy-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen
II und läßt unter ständigem Rühren und in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden bei —75° C stehen. Dann gibt man 160 ml
Methyljodid zu, rührt 2 Stunden bei -75° C, dampft
den Ammoniak ab, gibt 11 Wasser zu und zieht die wäßrige Phase nach Ausäthern ab. Die vereinigten
Ätherphasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 21 g des Produktes, welches man in
210 ml Äthanol am Rückfluß löst. Dann gibt man 21 ml Essigsäure und 21 g Girard Reagens T. zu,
rührt I1Z2 Stunden unter Stickstoff bei ständigem
Rückfluß, läßt auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt die Reaktionsmischung in 1050 ml Wasser.
Dann gibt man 155 ml 2 η-Natronlauge zu und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen
werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt so 16,80 g rohes Produkt III, welches man durch
Wiederauflösen in Aceton am Rückfluß und Umkristallisation in der Wärme und der Kälte reinigt.
Hierbei erhält man 13,185 g 3-Methoxy-17a-methyl-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien
III in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äther leicht löslich, in Alkohol, Benzol und Chloroform löslich und in
Wasser unlöslich ist. F. = 109°C;[a]2 D° = +75 ± Γ
(c = 0,5% in Chloroform).
Analyse: C22H30O2 = 326,46.
Berechnet ... C 80,93, H 9,26%;
gefunden .... C 80,9, H 9,3%.
Berechnet ... C 80,93, H 9,26%;
gefunden .... C 80,9, H 9,3%.
UV-Spektrum:
Inflexion bei 229 ηΐμ, E}*m = 211,
Inflexion bei 273 πΐμ, Ε}* = 47,6,
Ama;cbei278m^ E^ = 62,6,
Amaxbei287m^ E& = 58,2.
Inflexion bei 273 πΐμ, Ε}* = 47,6,
Ama;cbei278m^ E^ = 62,6,
Amaxbei287m^ E& = 58,2.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt 3-Methoxy-20-oxo-19-norpregna-l,3,5(10),16-tetraen
wird nach dem von Burn, in J. Chem. Soc. 1962, S. 364, beschriebenen Verfahren
erhalten.
Stufe B
3-Methoxy-17a-methyl-20-hydroxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien
IV
Man mischt 500 ml Ammoniak mit einer Lösung von 20 g S-Methoxy-na-methyl^O-oxo-W-norpregna-l,3,5(10)-trien
III in 400 ml Tetrahydrofuran und gibt 10 ml Äthanol zu. Die Innentemperatur wird
auf etwa —35° C gebracht. Dann gibt man unter inerter Atmosphäre 2,150 g Lithium unter. 15minutigem
Rühren, danach 10 ml Äthanol und erneut 2,150 g Lithium zu. Dann rührt man 15 Minuten
lang und gibt 30 ml Äthanol und danach 2,150 g Lithium zu. Nach weiteren 30 Minuten bei — 35° C
gibt man wieder 30 ml Äthanol zu. Man verdampft den Ammoniak, indem man die Temperatur auf
+ 20° C bringt, gibt 500 ml Wasser zu und extrahiert anschließend mit Äther. Die wäßrige Phase wird
abgelassen, nachdem sie mit Äther ausgezogen wurde. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 20,240 g
3-Methoxy- na-methyl^O-hydroxy-^-nor-pregna-2,5(10)-dien
IV, welches direkt in der folgenden Stufe eingesetzt wird. Die Verbindung fällt in Form eines
amorphen Produktes an, welches in Alkohol, Äther, Benzol und Aceton löslich und in Wasser unlöslich
ist.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
S-Oxo-na-methyl^O-hydroxy-liJ-nor-pregna-
5(10)-enV
Man löst 20 g der Verbindung IV in 35 ml Aceton unter 15minutigem Rühren bei Zimmertemperatur
auf. Anschließend gibt man 300 ml Essigsäure von 25% Wassergehalt zu, rührt 3 Stunden lang und
gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Äther und rührt noch 10 Minuten.
Nach Ausziehen mit Äther wird die wäßrige Phase abgelassen. Die Ätherphasen werden mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung und danach mit Was- '5 ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 19,140 g 3 - Oxo - 17α - methyl - 20 - hydroxy -19 - norpregna-5(10)-en
V, welches direkt in die folgende Stufe eingesetzt wird. Die Verbindung fällt in Form eines
farblosen amorphen Produktes an, welches in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton und Chloroform löslich und
in Wasser unlöslich ist.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en VI
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en VI
Man löst 20,5 g der Verbindung V in 615 ml Aceton unter Stickstoff und Rühren auf, kühlt die Lösung
auf —20° C ab, gibt 21ml einer Lösung von 54 g
Chromsäureanhydrid und 46 ml verdünnter Schwefelsäure zu und läßt 1 Stunde unter Rühren bei —10° C
stehen. Dann gießt man die Lösung in 21 einer Eis-Wassermischung. Man extrahiert mit Benzol, wäscht
'die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und danach mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit Wasser. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Man gewinnt so 20,40 g des Rohproduktes, welches durch Chromatographie über Magnesiumsilikat,
Elution mit Benzol von 2,5% Acetongehalt und Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt
wird. Man erhält so 8,50 g 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en
VI in Form eines farblosen kristallisierten Produktes, welches in Alkohol, Äther,
Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 1380C; [a]? 0° = +168,5° ± 3,5
(c = 0,50% in Chloroform).
Analyse: C21H30O2 = 314,45.
Berechnet ... C 80,20, H 9,61%;
gefunden .... C 80,5, H 9,6%.
Berechnet ... C 80,20, H 9,61%;
gefunden .... C 80,5, H 9,6%.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe E
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dienVII
60
Man löst unter Rühren und Stickstoff 8,50 g der Verbindung VI in 85 ml Pyridin, kühlt auf 0°C,
gibt 16,3 ml einer 29% igen Lösung von Brom in Methanol zu, hält unter Rühren 30 Minuten bei 0° C,
bringt auf Zimmertemperatur und läßt weitere 16 Stunden unter Rühren stehen. Dann gießt man die Lösung
in 850 ml Eiswassermischung, fügt 82 ml Salzsäure zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt so 8,480 g Rohprodukt, welches man durch
Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt. Hierbei ergeben sich 5,810 g 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-norpregna
- 4,9 - dien VII vom F. = 106° C; [a]f = -270° ± 4,5 (c = 0,44% in Äthanol).
Analyse: C21H28O2 = 312,43.
Berechnet ... C 80,72, H 9,03%;
gefunden .... C 80,6, H 8,9%.
Berechnet ... C 80,72, H 9,03%;
gefunden .... C 80,6, H 8,9%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Xmax bei 214 πΐμ, E{*„ = 203,
Inflexion bei 235 πΐμ, EJi = 157,
Xn^x bei 302 πΐμ, ε = 20 800.
Xmax bei 214 πΐμ, E{*„ = 203,
Inflexion bei 235 πΐμ, EJi = 157,
Xn^x bei 302 πΐμ, ε = 20 800.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe F
S-Pyrrolidyl-na-methyl^O-oxo-^-nor-pregna-3,5(10),9(ll)-trienVIII
Unter Rühren und Stickstoff werden 5,5 g der Verbindung VII in 66 ml wasserfreies Methanol eingebracht.
Der erhaltenen Suspension gibt man 1,85 ml Pyrrolidin zu und hält die Lösung 2 Stunden bei
2O0C. Dann kühlt man die Lösung auf 0°C, nutscht
ab und wäscht mit Methanol. Man erhält so 6,12 g 3 - Pyrrolidyl -Via- methyl - 20 - oxo -19 - nor - pregna-3,5(10),9(ll)-trien
VIII, welches direkt in die folgende Stufe eingesetzt wird.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe G
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dienI
6,12 g der Verbindung VIII, die in der vorhergehenden Stufe erhalten wurden, werden in 12 ml
Methanol gebracht. Der gebildeten Suspension gibt man 6,1ml Wasser und 3 ml Essigsäure zu und
rührt 2 Stunden bei 20° C. Hierbei erstarrt die Masse. Daher gibt man 60 ml Wasser zu. Es bildet sich eine
Suspension, die man 16 Stunden unter Rühren und Stickstoff bei 20° C hält. Dann gibt man 250 ml
Wasser zu, nutscht ab und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 4,25 g 3,20-Dioxo-17a
- methyl -19 - nor - pregna - 5(10),9(l 1) - dien I vom F. = 15 Γ C.
Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Herstellung von
3,20-Dioxo-21 -acetoxy-19-nor-pregna-4,9,11 -trien
3,20-Dioxo-21 -acetoxy-19-nor-pregna-4,9,11 -trien
Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf S^O-Dioxo^l-acetoxy-W-nor-pregna-5(10),9(l
l)-dien erhält man das 3,20-Dioxo-21-acetoxy-19-nor-pregna-4,9,ll-trien,
eine soweit bekannt neue Verbindung.
Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Alkohol und Chloroform löslich. F. = 137° C;
IaYS = +87,5° ± 2,5 (c = 0,5% in Äthanol).
24
Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5,6-dicyanp-benzochinon
an Stelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zu dem gleichen Ergebnis.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 5 n-HCl
3,20-Dioxo-21-acetoxy-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien 5
kann nach üblichen Methoden, ausgehend von 30' bei 85° C
3,2Q-Dioxo-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien, wie in der
USÄ.-Patentschrift 3 118 919 beschrieben, nach dem in Tafel VI gezeigten Reaktionsschema hergestellt
werden. 10 BH4Na
TafdI 2n-NaOH
(I)
CH2Cl2
CH2Cl2
N(C2Hs)3 -
danach HCl, konz.
Rückfluß 1 h 30'
C6H6
CH3COOH
Piperidin
Rückfluß 100 h
15 CH3COCH3
H2O
_„..- Pd(OH)2 auf BaSO4
_„..- Pd(OH)2 auf BaSO4
20
H2, 1 h 30'
CH3COCl
Rückfluß 1 h
(VII) OCOCH3
(VIII) ,
-65° C
4-Äthylendioxy-n-pentylmagnesiumbromid; THF
4-Äthylendioxy-n-pentylmagnesiumbromid; THF
OH
OH OCOCH1
CH3COOH
(XII)
CH3COOH, Wasser bei 0°C
OCOCH3
(XIII)
525/428
Tafel II
B2H6, THF, danach
NaOH, H2O, H2O2
-500C, lh
-500C, lh
C2H5OH
n-HCl
Rückfluß 30'
Rückfluß 30'
HCOOH
80° C — 30'
Dioxan
LiBr-Li2CO3
DMF, 106° C —3 h
(I)
(III)
OCOC6H5 CH3MgBr — CuCl
THF, 0°C — 5'
OCOCnH,
O
CH3SO2O
CH3SO2O
CH3 (VII)
OCOC6H5
ίο
CH3SO2Cl, 4 h
OCOC6H,
OCOC6H5 LiBr-DMF
120°C —5 h
OCOCnH, CH3OH, KOH 10-n
Rückfluß — 1 h
O CH3 (IX)
OH
(IV)
OCOC6H5 CHXOCH,
00C-CrO3
H2SO4, lh—15°C
H2SO4, lh—15°C
(V)
OCOC6H, Pyrrolidin
(VI) CH3OH, 65° C—10'
KI —DMF, 0° C
l,3-Dichlor-2-buten 2 h 30'—O0C
CH3 (XIII)
CH2Cl2, 0°C
H2SO4, 15'—0°C
CH3OH, Pyrrolidin
h
h
CH3 (XV)
27
28
CH3COOH, Wasser
2h
CH3OH, HCl
Tafel III
Glycol, CHCl3 Oxalsäure Rückfluß — 2h
THF, NaH CH3J,Rückfluß-2h
CH3COOH, H2O 5h bei 200C
(XVl)
CH3MgBr-Äther
O0C, C6H6-20 h
O0C, C6H6-20 h
CH3 (XVII)
CH3O
CH3 (XIX)
Tafel IV
2 n-NaOH
BH4Na-H2O
50 HCl, konz.
50 HCl, konz.
55 Aceton, H2O
(XVIII)
ftf
(AA/
HOOCx/ (I)
OH
OH
Pd/H2 — 8 h
HOOC
OCH3 CH3COCl
CH3 Rückfluß — 1 h
65 > O
(IV)
(III)
OCOCH,
(IV)
Toluol —70°C
4,4-Äthylendioxypentylmagnesiumbrornid;
danach O
CH3OH mit 15%
KOH, Rückfluß lh;
danach H2SO4 mit
50% Wasser
CH3OH mit 15%
KOH, Rückfluß lh;
danach H2SO4 mit
50% Wasser
Aceton — 20° C
CrO3 — H2SO4
CrO3 — H2SO4
CH3OH, Pyrrolidin
12 h bei 200C
12 h bei 200C
H2O, CH3COOH
20° C
CH3OH, CH3COCl
lh
lh
20° C
C6H6
CH3Li, Äther
CH3Li, Äther
1O0C-Ih
CH3COOH
mit 5% H2O
mit 5% H2O
30' bei 200C
OH
(VIII)
20
30
40
6o
30
Tafel V
CH3O
CH3O
CH, O
COCH,
(H)
CH3
CHOH CH3
(IV)
(VII)
CH3 CO
~CH,
(VIII)
Tafel VI
CH3OH CH3COCl
1 h bei 20°C
THF, CH3OH CaO, J2
lh 30'bei 25°C
Aceton
CH3COOH, N(C2H5):,
Rückfluß —45'
CH3COOH, 95%ig 1 h bei 200C
CR3O CH3O
32
CH3O
(IV)
CH2OCOCH3 CO
409 525/428
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-4,9, 11-triensteroiden, dadurch gekennzeichnet,
daß man auf die entsprechenden 3-Oxo-5(10),9(ll)-bis-dehydrosteroide
in einem organischen Lösungsmittel ein substituiertes p-Chinon einwirken läßt
2. 3-Oxo-17^-hydroxy-13/?-äthyl-17a-methyl-.
gona-4,9,11-trien.
3. 3 - Oxo - 17α - propinyl - 17/3 - hydroxy - östra-4,9,11-trien.
4. 3 - Oxo - 17,3 - hydroxy - 17a - äthyl - östra-4,9,11-trien.
5. 3-Oxo-7a,17a-dimethyl- 17^-hydroxy-östra-4,9,11-trien.
.
6. 3 - Oxo -17/3 - methoxy - 17a - methyl - östra-4,9,11-trien.
7. 3 - Oxo - 17a/? - acetoxy - D - homo - östra-4,9,11-trien.
8. 3,20 - Dioxo - 17a - methyl - 19 - nor - pregna-4,9-dien.
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