DE1593319C

DE1593319C - 3 OR 2' Amino thiazol eckige Klammer auf 5", 4' 16,17 eckige Klammer zu ostra 1,3,5 (10), 16 tetraene und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1593319C
Application number: DE19661593319
Authority: DE
Inventors: Daniel Montrouge Perronnet Jacques Paris Bertin, (Frank reich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1965-07-23
Filing date: 1966-07-22
Publication date: 1973-06-28

Description

wobei R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, in einem niedermolekularen Alkanol mit Thioharnstoff umsetzt.

Doppelbindung in 4,5-Stellung tragen, z. B. die beiden Verbindungen der folgenden Formel

C-NH,

HO

und

Ii ^C-NH,

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-OR-2'-Aminothiazol-[5',4'-16,17]-östra-1,3,5(10)₁16-tetraene der allgemeinen Formel I

Die genannten Autoren haben jedoch für diese Verbindungen keine physiologische Aktivität angegeben. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer wertvollen physiologischen Aktivität ausgestattet sind; sie besitzen insbesondere eine wichtige Hemmwirkung auf die Hypophyse, so daß sie zur Behandlung von Überlastungen der Hypophyse an FSH-Faktor (gonadotropes follikelstimulierendes Hormon) verwendet werden können, die auf Kastration oder Menopause zurückzuführen sind, und ganz allgemein in allen Fällen, wo eine Hemmung von hypophysären gonadotropen Substanzen wünschenswert ist.

Das besondere Interesse an den neuen Amino-thiazol-steroiden der allgemeinen Formel I liegt, verglichen mit den bekannten Produkten, die mit einer Anti-FSH-Aktivität ausgestattet sind, einesteils darin, daß ihre östrogene Wirkung wenig ausgeprägt ist.

Andererseits liegt der Wert dieser neuen Verbindungen in der Tatsache, daß sie ganz besonders zur Zeit der während der Menopause auftretenden Beschwerden angewandt werden können. Während die meisten üblichen Hypophyseninhibitoren gleichzeitig auch östrogen wirken, wie z. B. die Derivate des Stilbens, oder progestomimetisch, wie Norethynodrel, und deren Anwendung demzufolge durch das Auftreten von unerwünschten Sekundärerscheinungen, wie Hämorrhagien oder Brechreiz, beschränkt ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem weiten Dosierurigsbereich angewandt werden, ohne daß das Auftreten all der Nachteile der obenerwähnten Verbindungen befürchtet werden muß.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Amino-thiazol-steroide der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-OR-löa- oder 16^-X-17-oxoöstra-l,3, 5(10)-trien der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Aus den Arbeiten von K. Takeda und T. Kemono, Chem. Pharm. Bull. (Tokio) 10, bis 1177 (1962); CA 59, 3993 und 3994 (1963), sind bereits bestimmte Amino-thiazol-steroide mit gesättigtem Ring A bekannt oder solche, die -eine

wobei R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aralkyl-

rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeuten, in einem niedermolekularen Alkanol mit Thioharnstoff umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise folgendermaßen durchgeführt:

Man geht aus von einem 3-ORZ-IOa- oder 16/ί-X-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien, wobei R' einen Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom, wie Brom, Jod oder Chlor bedeutet,

als Alkylrest wird ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylrest gewählt,
den Aralkylrest bedeutet der Benzylrest,
als niedermolekulares Alkanol wird Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol gewählt,
als Halogenatom wird Brom oder Jod gewählt.

Es ist zu bemerken, daß im Falle, wo die KondenSationsreaktion in einem niederen primären Alkanol mit schwacher sterischer Hinderung durchgeführt wird, wie z. B. in Methanol oder Äthanol, die Bildung eines Zwischenproduktes erfolgt, das in 4-Stellung des heterocyclischen Ringes (d.h. also in 17-Stellung des Steroidmoleküls) alkoxyliert ist, das man isolieren kann und das die Verbindung 3-OR-2'-Amino-4'-alkoxy - 4',5' - dihydro - thiazolöstra -1,3,5(10) - trien darstellt. Es genügt sodann, dieses Zwischenprodukt einer alkalischen Behandlung unter Verseifungsbedingungen zu unterwerfen, indem man z. B. Natronlauge in Methanol anwendet, oder auch eine thermische Behandlung, wobei man unter Vakuum arbeitet.

Außerdem ist bemerkenswert, daß, wenn der Substituent R in der Ausgangsverbindung 3-OR-16a- oder 16/f-X-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien den Benzylrest darstellt, die Anwensenheit dieses Restes im Steroidmolekül nach der Kondensation mit Thioharnstoff die Phenolfunktion durch Hydrogenolyse zu regenerieren erlaubt und diese eventuell in einen anderen gewünschten Äther zu überführen gestattet.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Methoxy-2'-amino-thiazol-[5',4'-l 6,17]-östra-l ,3,5(10),l 6-tretraen

Man löst 100 mg 3-Methoxy-16a-brom-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien, das nach dem von W. S. J ο h nso η und Mitarbeitern. J. A.C. S., 79, S. 2005 (1957), beschriebenen Verfahren hergestellt wird, in 6 ml wasserfreiem tert.-Butanol, fügt 45 mg Thioharnstoff zu und erhitzt die erhaltene Lösung 18 Stunden unter Rückfluß.

Man konzentriert sodann auf das halbe Volumen, neutralisiert durch/Zugabe von einigen Millilitern einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und versetzt mit Wasser.

Man kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und löst den Rückstand in wasserfreiem warmem Tetrahydrofuran.

Man fügt tropfenweise Wasser zu, impft zur Auslösung der Kristallisation an und siliert 57,5 mg 3-Methoxy - 2' - amino - thiazol - [5',4' - 16,17] - östral,3,5(10),16-tetraen,F. = 289°C.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Methoxy-2'-amino-thiazol-

[5',4'-16,17]-östra-l,3,5(10),16-tetraen
5

Stufe A

3-Methoxy-2'-amino-4'-äthoxy-4',5'-dihydrothiazol-[5',4'-16,17]-östra-l,3,5(10)-trien

ίο Man gibt 1,5 g S-Methoxy-loa-brom-n-oxo-östra-1,3,5(10)-trien, das nach dem von W. S. Johnson und Mitarbeitern, J. A. C. S., 79, S. 2005 (1957), beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, zu 15 ml Äthanol, fügt dann 625 mg Thioharnstoff zu und erhitzt 24 Stunden unter dauerndem Rühren zum Rückfluß.

Dann schüttet man in eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die Extrakte mit Salzwasser, trocknet und dampft zur Trockne ein.

Man löst den Rückstand in Äther, behandelt mit Tierkohle, filtriert und versetzt das Filtrat mit 2 ml einer 4 η-Lösung von wasserfreier gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äther, saugt ab und wäscht mit Äther.

Man löst den erhaltenen Niederschlag in 25 ml 25%igem wäßrigem Äthanol und fügt dann tropfenweise 4 ml einer Lösung von η-Natronlauge zu, impft zur Einleitung der Kristallisation an und rührt bei Zimmertemperatur 2 Stunden.

Man saugt ab, wäscht mit 60%igem wäßrigem Äthanol, trocknet und erhält 1,29 g 3-Methoxy-2'-amino - 4' - äthoxy - 4',5' - dihydrothiazol - [5',4'-16,17]-östra-l,3,5(10)-trien, F.= 196 bis 197⁰C.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser und löslich in Chloroform.

UV-Spektrum (Äthanol)

μ _f = 22 200

,,_1Μμ
?._max 287 πΐμ

= 20 200

Analyse: C₂₂H₃₀O₂N₂S = 386,55.

Berechnet:
C 68,35, H 7,81, N 7,25, S 8,30, O 8,28%;

gefunden:

C 67,8, H 7,8, N 7,1, S 7,9, O 8,7%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B

3-Methoxy-2'-amino-thiazol-[5',4'-l 6,17]-östra-l,3,5(10),16-tetraen

Man löst unter Stickstoffatmosphäre 880 mg 3 - Methoxy -T- amino - 4' - äthoxy - 4',5' - dihydrothiazol - [5',4' -16,17] - östra -1,3,5(10) - trien in 10 ml Äthanol, erhitzt unter Rückfluß, fügt 0,3 ml Natronlauge zu und hält eine halbe Stunde unter Rückfluß.

Man verdünnt dann mit einigen Millilitern Wasser und kühlt anschließend mit Eis, sangt ab, wäscht mit 20%igem wäßrigem Äthanol und trocknet.

Man kristallisiert das Produkt aus wasserfreiem Tetrahydrofuran um und erhält 675 mg, entsprechend einer Ausbeute von 85%, 3-Methoxy-2'-amino7thiazol - [5',4' - 16,17] - östra - 1,3,5(10)46 - tetraen,

F. = 289°C, IaYo⁰ = +98 ± 2° (c = 0.85%, Pyridin).

Das Produkt ist farblos; es ist unlöslich in Äthanol, sehr wenig löslich in Alkoholen und löslich in Chloroform, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.

Analyse: C₂₀H₂₄ON₂S = 340,48.

Berechnet ... C 70,55, H 7,1, N 8,23, S 9,41%;
gefunden .... C 70,2, H 7,0, N 7,9, S 9,5%.

Man kann das wie oben hergestellte Produkt auch unter Anwendung des folgenden Verfahrens erhalten:

Man erhitzt unter Vakuum bei einer Temperatur von 200⁰C 1 Minute 50 mg 3-Methoxy-2'-amino-4' - äthoxy - 4',5' - dihydro - thiazol - [5',4'-16,17]-östra-l,3,5(10),16-tetraen,F. = 289°C.

Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. Sie besitzen insbesondere eine wichtige Hemmwirkung auf die Hypo-, physe. Sie können verwendet werden zur Behandlung von Uberbelastung der Hypophyse an FSH-Faktor (gonadotropes follikelstimulierendes Hormon), die auf Kastration oder Menopause zurückzuführen ist, und ganz allgemein in allen den Fällen, wo eine Hemmung der hypophysären gonadotropen Substanzen wünschenswert ist.

Das 3..-_Hydroxy - 2' - amino - thiazol - [5',4'-16,17]-östra-1,3,5(10),l 6-tetraen und dessen Äther, wie sie weiter oben definiert sind, werden buccal, perlingual, transcutan oder rectal angewandt.

Die brauchbare Posologie bewegt sich zwischen 2 und 25 mg pro Einheitsdosierungen und zwischen 5 und 50 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.

Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen und Suspensionen, Implantate, Tabletten, überzogene Tabletten, Sublingualtabletten und Suppositorien, werden nach den üblichen Methoden hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-OR-2'-Amino-thiazol-[5',4'-16,17]-östral,3,5(10),16-tetraene der allgemeinen Formel

Il C-NH₂

RO

in der R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aralkylrest mit I bis S Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-OR-2'-Amino-thiazoI-[5',4'-16.17]-östra-l,3,5(10),16-tetraenen der allgemeinen Formel

C-NH₂

in der R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3_:OR-16a- oder 16/?-X-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel