AT253706B - Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-1α, 2α-methylen-16α-methyl-Δ<4, 6>-pregnadien-17α-ol-3, 20-dionen und deren 17-Estern - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   6-Halogen- 2&alpha;-methylen-16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-     17a-ol-3,   20-dionen und deren   17-Estern     Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-la, 2a-methylen-16a- - methyl-A' -pregnadien-17a-ol-3, 20-dionen und deren 17-Estern der allgemeinen Formel   
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 worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X Chlor oder Fluor bedeuten.

   
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 stoffsäure in an sich bekannter Weise behandelt, wobei man im Falle der primären Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure eine Behandlung des Primärprodukts mit Chlorwasserstoffsäure anschliesst, und dann durch Einwirkung einer Base die Rückbildung des   1a, 2a- Methylenringes   bewirkt, sowie gegebenenfalls die entstandenen 17-Ester in an sich bekannter Weise verseift oder die erhaltenen freien   17a-Ole   mit dem gewünschten Säurederivat verestert. 
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<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Gestagene <SEP> Wirkung <SEP> Ovulationshemmende
<tb> Wirkung
<tb> Schwellenwert <SEP> (mg) <SEP> bei <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg
<tb> a) <SEP> b) <SEP> WD50 <SEP> (mg) <SEP> peroral
<tb> subcutaner <SEP> peroraler <SEP> c) <SEP> 
<tb> Applikation <SEP> Applikation
<tb> 6-Chlor-lct, <SEP> 2ct-methylen- <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 
<tb> - <SEP> 16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien- <SEP> - <SEP> 0,003 <SEP> 0,1
<tb> - <SEP> 17a-ol-3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 
<tb> 6-Chlor-l <SEP> (X, <SEP> 2ot-methylen- <SEP> 
<tb> - <SEP> #4,6-pregnadien-17&alpha;-ol- <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 
<tb> 6-Chlor-16&alpha;

  -methyl-#4,6-
<tb> - <SEP> pregnadien-17a-ol- <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 
<tb> 6-Chlor-#4,6-pregnadien-
<tb> -17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 1-3
<tb> 17&alpha;-Äthinyl-19-nortestosteron <SEP> 0,06 <SEP> 0,1 <SEP> 3
<tb> 
 
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Die Herstellung der Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden :
960 mg Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 7 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Stickstoff 120 mg Natriumhydrid   (505oigne   Ölsuspension) zugegeben. Man rührt etwa 2 h unter Rückstoff, trägt dann 383 mg   16&alpha;-Methyl-#1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat   ein und rührt bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 17 h weiter. 



   Das Reaktionsgemisch rührt man in Eiswasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie   (SiO ;   Ben- 
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 40 ml tert.-Butanol gelöst und dann werden unter Rühren bei   250C   737 mg m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 3 Tagen rührt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein, extrahiert mit Essigester und 
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SO., filtrierteingeleitet. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, rührt dann in Eiswasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und   engt im Vakuum zur Trockne ein.

   Das erhaltene Rohprodukt zeigt eine UV-Absorption von E = 16600 und besteht aus 1&alpha;-Chlormethyl-6-chlor-16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-   - acetat. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 10 ml frisch destilliertem Collidin gelöst und 

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 30 min lang unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Äther und wäscht die Ätherphase mit 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure und anschliessend mit Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum kristallisiert man aus Isopropyläther unter Kohlebehandlung um. 



   Man erhält 260 mg   6-Chlor-     2&alpha;-methylen-17&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-   - acetat. Zur Analyse kristallisiert man eine Probe noch einmal aus Isopropyläther um. F. =   2090C. UV :   E 282 = 17400. 



    Beispiel 2: 6-Fluor-la,22a-methylen-16a-methyl-A"6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-17-ace-    tat. 
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 formamid eingetragen. (Die Flusssäurelösung bereitet man vorher, indem man 15 ml Fluorwasserstoff kondensiert und diese mit 15 ml Dimethylformamid   bei - 600C   vereinigt. )
Nach 30 min kühlt man   bei-20 C   weiter und nach weiteren 30 min bei   OOC.   Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und trägt es schliesslich nach 3 h in 10% ige Kaliumbicarbonatlösung ein. Den entstehenden Niederschlag saugt man ab, wäscht mit Wasser aus, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht erneut mit Wasser aus.

   Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird an 300 g Silikagel + 10% Wasser chromatographiert und mit Tetrachlorkohlenstoff/Methy- 
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 dann lässt man das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur stehen und rührt in Eiswasser ein. Man saugt den entstehenden Niederschlag ab, nimmt ihn in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe 6-Fluor-la-chlormethyl-   -16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat   wird in 20 ml Collidin gelöst und 20 min unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wäscht man mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand 
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 pronat. 



     180mg 6-Chlor-1&alpha;,2&alpha;-methylen-16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion   werden in 5, 5ml Capronsäureanhydrid gelöst und nach Zugabe von 70 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei Raumtemperatur unter    N2   stehengelassen. Man entfernt überschüssiges Capronsäureanhydrid durch Wasserdampfdestillation, nimmt den Rückstand in   CHCl   auf und wäscht mit verdünnter    NaHCO -Lösung   sowie mit HO aus. Nach Trocknen über Na2S04 und Einengen im Vakuum erhält man   110mg 6-Chlor-l < x, 2a-methylen-16a-me-   
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 versetzt und das Reaktionsgemisch 20 min unter N2 zum Sieden erhitzt. Man rührt die abgekühlte Reaktionslösung in Eiswasser ein, säuert mit verdünnter HCl an und extrahiert mit   CH Cl.

   Nach   Waschen, 
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 trocknet und evakuiert. Der ölige Rückstand konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden. UV    e =     16400.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI5.2 EMI5.3 worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X Chlor oder Fluor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 6a, 7&alpha;-Epoxy-1&alpha;,2&alpha;-methylen-17&alpha;-methyl-#-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion oder dessen Ester mit Chlorwasserstoff- bzw. Fluorwasserstoffsäure in an sich bekannter Weise behandelt - wobei man im Falle der primären Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure eine Behandlung des Primärproduktes mit Chlorwasserstoffsäure anschliesst-und dann durch Einwirkung einer vorzugsweisen organischen Base, insbesondere Collidin, die Rückbildung des lct, ZK-Methylenringes bewirkt, sowie gegebenenfalls die entstandenen 17-Ester verseift oder die erhaltenen freien 17&alpha;-Ole mit dem gewünschten Säurederivat verestert.