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Verfahren zur Herstellung von neuen in l-und 4-Stellung ungesättigten Steroiden
Es wurde gefunden, dass in l-und 4-Stellung ungesättigte Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel II
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worin
R = H oder der Rest einer organischen oder anorganischen Säure,
W = H oder F und
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bedeuten, eine wesentlich stärkere physiologische Wirkung besitzen als die entsprechenden in 1, 2-Stellung gesättigten Steroide.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der in l-und 4-Stellung ungesättigten Steroide der Formel II, das darin besteht, dass man ein Steroid der Formel I
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worin R, W und X die angegebene Bedeutung haben und worin in 4,5-Stellung eine Doppelbindung enthalten sein kann, durch Bromierung in 2-und gegebenenfalls in 4-Stellung mit folgender HBr-Abspaltung in das entsprechende in l-und 4-Stellung ungesättigte Steroid der Formel II überführt.
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Hiebei kann man z. B. von einem Steroid der Formel I ausgehen, das in 1, 2- und 4, 5-Stellung ge- sättigt ist, und kann in dieses zunächst in 2 - und 4-Stellung Brom einführen. Diese Bromierung wird durch
Behandlung mit elementarem Brom erreicht, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Essigsäure arbeitet.
Das erhaltene 2, 4-Dibrom-derivat lässt sich anschliessend durch Behandlung mit organischen Basen, z. B. mit Kollidin, vorzugsweise in der Wärme, in das zugehörige in 1- und 4-Stellung ungesättigte Steroid überführen.
Die analoge Reaktion kann auch durchgeführt werden mit einer Verbindung, die bereits in 4, 5-Stel- lung eine Doppelbindung enthält.
Die Dehydrierung in 1, 2-Stellung kann man auch erreichen, indem man von einem Steroid ausgeht, das der Formel I entspricht, in 4, 5-Stellung eine Doppelbindung besitzt und in 6-Stellung ein Bromatom enthält. Durch Behandlung einer solchen Verbindung mit einem Alkalisalz einer niederen Alkancarbon- säure, vorzugsweise mit Kaliumacetat, erhält man das zugehörige in 4, 5-Stellung ungesättigte Steroid, das eine 0-Acylgruppe in 2-Stellung besitzt. Man verwendet vorteilhaft wasserfreies Kaliumacetat in
Gegenwart"von Eisessig, arbeitet unter Stickstoff und erhitzt das Reaktionsgemisch einige Zeit lang. An- schliessend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit einem geeigneten organischen Lösung- mittel, z. B. mit Äthylacetat, extrahiert. Das Halogenatom in 6-Stellung wird bei dieser Reaktion ent- fernt.
Die 2-0-Acylgruppe kann anschliessend als Säure abgespalten werden unter Bildung einer 1, 2-Dop- pelbindung. Man kann die Estergruppe in 2-Stellung auch zunächst verseifen und anschliessend durch Be- handlung mit einem Dehydratisierungsmittel die erhaltene 2-Hydroxylgruppe als Wasser abspalten. Auch bei dieser Reaktion bildet sich eine 1, 2-Doppelbindung.
Nach der Erfindung ist es ferner möglich, in 1,2-Stellung eine Dehydrierung zu erreichen, indem man von einem Steroid der Formel I ausgeht, das in l-Stellung eine 0-Acylgruppe enthält und in
4, 5-Stellung gesättigt ist. Man führt zunächst die Doppelbindung in 4, 5-Stellung z. B. durch Bromierung in 4-Stellung und folgende HBr-Abspaltung ein und spaltet anschliessend die 1-0-Acylgruppe in Form von
Säure oder nach vorheriger Verseifung der l-Estergruppe die so erhaltene l-Hydroxylgruppe in Form von
Wasser ab. Diese Dehydratisierung kann z. B. durchgeführt werden, indem man eine Lösung des 1-Hydro- xy-steroids in Chloroform über eine mit aktiviertem Aluminiumoxyd gefüllte Säule leitet. Das dabei er- haltene I, 4-Pregnadien-steroid kann mit Methanol eluiert werden.
Zur Herstellung von Endprodukten der Formel II mit guter Wasserlöslichkeit und/oder erhöhter Wir-
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mit einer organischen oder anorganischen Säure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat einer solchen Säure vorgenommen werden. Es können z. B. die folgenden Säuren bzw. deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendet werden : Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, mehrwertige organische Säuren, wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, oder Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Die Veresterung wird am einfachsten durchgeführt durch Behandlung eines 21-Hydroxy-steroids der Formell mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
Die Veresterung gelingt auch in guter Ausbeute durch Behandlung des 21-Hydroxy-steroids mit der entsprechenden freien Säure in Gegenwart eines sauren Katalysators sowie unter dehydratisierenden Bedingungen.
Nach der Erfindung werden die folgenden Endprodukte erhalten : I, 4-Pregnadien-3, ll, 20-trion-
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Die neuen Verbindungen lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeiten, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe. So kann man daraus z. B. Pillen, Dragees, Tabletten, Emulsionen, Lösungen oder Injektionslösungen herstellen. Ferner können die Substanzen in Form von Zäpfchen verabreicht werden. Für die lokale äusserliche Anwendung lassen sich die Endprodukte nach der Erfindung zu Salben oder Cremes verarbeiten, wobei die üblichen Salben- oder Cremegrundlagen verwendet werden können.
Beispiel l : a) Eine Lösung von 1 g Allopregnan-I7a, 2I-diol-3, ll. 20-trion-21-acetat in 15 ml Essigsäure wird durch Zusatz von 0, 80 g Brom in 10 ml Essigsäure bromiert. Durch Zusatz von Wasser fällt das 2, 4-Di- brom-allopregnan-17a, 21-diol-3, l1, 20-trion-21-acetat aus. Ohne Reinigung wird das Dibromid (1, 5 g) in 50 ml Kollidin 1 h am Rückfluss behandelt. Chloroform und Wasser werden zugesetzt, der organische Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird an Florisil (Magnesiumsilikat) chromatographiert und ergibt l-Dehydro-cortison-21-ace- tat ; Fp. = 232-235 C (Zersetzung).
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b) In gleicher Weise wird durch Bromierung von Pregnan-17a, 21-diol-3, l1, 20-trion-21-acetat mit 2 Äquivalenten Brom und Dehydrobromierung mit Hilfe von Kollidin das I-Dehydro-cortison-21-acetat erhalten. c) Durch 2, 4-Bromierung von Allopregnan-llss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat und anschliessende Dehydrobromierung mit Kollidin wird das 1-Dehydro-cortisol-21-acetat erhalten.
d) Analog liefert die Bromierung von Pregnan-llss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit 2 Mol
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4-Pregnadien-17a, 21-diol-3, 11-20-trion -21-acetat- 3, 20-dion-21-acetat können durch Behandlung am Rückfluss mit einem Hydrogencarbonat in wässerigem Methanol hydrolysiert werden unter Bildung der entsprechenden freien Alkohole, z. B. folgendermassen :
Zu einer Lösung von 0, 12 g des 21-Acetats von 1-Dehydro-cortison in 3, 3 ml Methanol wird 0, 0315 g
Kaliumhydrogencarbonat in 0, 5 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird 3 min am Rückfluss behandelt und schnell abgekühlt. Sie wird dann mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan kristallisiert und liefert 0, 051 g 1-Dehydro-cortison.
Beispiel 2 : a) Eine Lösung von 2, 0 g 6-Brom-4-pregnen-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat in 100 ml Eis- essig wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 10 g wasserfreiem Kaliumacetat 4 h erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wer- den getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einem kleinen Volumen von Methylenchlo- rid aufgenommen. Die entstehende Lösung wird an Florisil (Magnesiumsilikat) chromatographiert und das feste Material, das mit 50'gem Äther/Hexan eluiert wird, mehrere Male aus Aceton/Hexan umkristal- lisiert. Man erhält 4-Pregnen-2, 17a, 21-triol-3, ll, 20-trion-2, 21-diacetat ; Fp. = 210 - 2150C. Àmax =
238 (E = 14700) (Alkohol). b) Zu einer Lösung von 1, 0 g 4-Pregnen-2, 17a, 21-triol-3, 11, 20-trion-2, 21-diacetat in 100 ml
Methanol werden unter Stickstoff 0, 45 g Kaliumhydrogencarbonat, in 10 ml Wasser gelöst, bei Kochen am Rückfluss zugesetzt.
Die Mischung wird 3 - 5 min am Rückfluss gekocht und der PH-Wert auf 6, 8 bis
7, 0 durch Zusatz von Essigsäure eingestellt. Die entstehende Mischung wird dann im Vakuum bis auf einen festen Rückstand eingeengt, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte werden konzentriert. Die Rückstände werden aus Aceton/Hexan kristallisiert und liefern 4-Pregnen-2, 17a, 21-tri- ol-3, ll, 20-trion. c) 4-Pregnen-2, 17a, 21-triol-3, ll, 20-trion-2, 21-diacetat wird durch Behandlung mit Bromwasser- stoff in Eisessig in 1, 4-Pregnadien-17a, 21-diol-3, ll, 20-trion-21-acetat umgewandelt.
Beispiel 3 : a) Zu 160ml Chlorbenzol werden 1, 6 g 4-Pregnen-llss,17a,21-triol-3,20-dion-11-formiat-21-ace- tat zugesetzt und die Mischung bis zur vollständigen Lösung des Steroids erwärmt. Hierauf werden 180 ml trockener Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt und die Mischung gekocht, um das Wasser zu entfernen. Dann werden 4, 1 ml einer 10%gen Lösung von Pyridin in Tetrachlorkohlenstoff und 0, 79 g N -Bromsuccinimid zugesetzt, Kohlendioxyd durch die Mischung geleitet, wobei die Mischung mit einer 50 W-Glühbirne mit mattierter Oberfläche, die vor den Kolben gebracht wird, erleuchtet wird, und die Reaktionsmischung schnell zum Sieden erhitzt. Nach 10 - 20 min Erhitzen hat sich das N-Bromsuccinimid vollständig umgesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand kann aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert werden, wobei die kristalline Verbindung 6-Brom-cortisol- - ll-formiat-21-acetat erhalten wird. b) 6-Brom-cortisol-ll-formiat-21-acetat wird, wie im Beispiel 2a) beschrieben, durch Behandlung mit wasserfreiem Kaliumacetat in 4-pregnen-2, l1 8, 17a, 21-tetrol-3, 20-dion-1l-forrniat-2, 21-diacetat umgewandelt. Das Endprodukt wird über Florisil (Magnesiumsilikat) chromatographiert, die Kristallfraktionen werden gesammelt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. c) Eine Lösung von 0, 5 g 4-Pregnen-2, l1B, 17a, 21-tetrol-3, 20 -dion-11-formiat-2, 21-diacetat in
50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0, 165 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser unter einer Argonatmosphäre behandelt.
Man lässt die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und neutralisiert sie dann mit Essigsäure. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und. der Rückstand vollständig mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Hexan
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