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Verfahren zur Herstellung von 1, 4,9 (11)-ungesättigten Verbindungen der Pregnanreihe
Es wurde gefunden, dass gewisse in l-und 4-Stellung ungesättigte Steroide der Pregnanreihe, die in
9a-Stellung durch Fluor und in 11-Stellung durch eine Sauerstoffunktion (Ketogruppe oder Hydroxylgruppe) substituiert sind, wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie besonders zur Behandlung von Arthritis und Entzündungen verschiedensten Ursprungs geeignet machen. Zur Herstellung der genannten Verbindungen sind entsprechende l, 4, 9 (1l)-ungesättigte Verbindungen der Pregnanreihe als Zwischenprodukte von Bedeutung, da man von diesen mittels der Reaktionsfolge HOCl-Anlagerung, Epoxydierung und Fluorwasserstoff-Anlagerung zu den oben erwähnten therapeutisch wertvollen Stoffen gelangt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der genannten Zwischenprodukte, nämlich von 1, 4, 9 (11) -ungesättigten Verbindungen der Pregnanreihe, das darin besteht, dass man entsprechende 1, 4-ungesättigte ll ( < x- oderss)-Hydroxy-sieroide in an sich bekannter Weise dehydratisiert.
Als Dehydratisierungsmittel kann z. B. eine Lösung von Phosphoroxychlorid in Pyridin verwendet werden, insbesondere dann, wenn die 11-Hydroxylgruppe ss-Konfiguration aufweist. Falls man als Ausgangsmaterial ein : -Hydroxy-steroid verwendet, ist es vorteilhaft, zunächst die a-Hydroxygruppe mit einem Sulfonsäurechlorid, wie p-Toluolsulfonsäurechlorid, zweckmässig in Gegenwart von Pyridin, zu verestern und aus dem so erhaltenen Ester die betreffende Sulfonsäure durch Behandlung mit basisch wirkenden Verbindungen, wie z. B. Natriumacetat, wieder abzuspalten, wobei sich die gewünschte 9, 11-Doppelbin- dung ausbildet.
Ein typisches Anwendungsbeispiel der erfindungsgemässen Umsetzung ist die Herstellung von 1, 4, 9 (11)-Pregnatrien-17 < x, 21-diol-3, 20-dion und dessen 21-Acylderivaten, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von 9 < x-Fluor-prednisolon bzw. dessen 21-Estern, therapeutisch wirksamen Verbindungen, verwendbar sind.
Beispiel 1 : 1, 4, 9 (1l)-Pregnatrien-17cx, 21-diol-3, 20-dion-21-acetat.
Zu 1, 22 g 1,4-Pregnadien-11ss,17α,21-triol-3,20-dion-21-acetat, das man in Pyridin gelöst und mittels Eis gekühlt hat, fügt man 0, 30 ml Phosphoroxychlorid und lässt die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann engt man die Lösung im Vakuum bei 250C auf ein Volumen von 5 ml ein und fügt 50 ml Wasser hinzu. Das sich abscheidende Öl wird in Äthylacetat aufgenommen, die Extrakte werden einmal mit Wasser, dann mit n/1-Chlorwasserstoffsäure bis zur Pyridinfreiheit, darauf wieder mit Wasser und schliesslich mit 5% iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen ; sodann trocknet man die Äthylacetatlösung und konzentriert im Vakuum.
Der Rückstand wird mit Äther behandelt, wobei das gewünschte Produkt, 1, 4, 9 (11) -Pregnatrien-17a :, 21-ol-3, 20-dion-21-acetat, kristallisiert.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 1,4-Pregnadien-11ss,17α,21-triol-3,20-diol- - 21-acetat kann man aus dem entsprechenden 21-Alkohol in üblicher Weise durch Verestern mittels Es-
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gische Dehydrierung in Stellung 1 herstellbar.
B e i s p i e l 2: 1,4,9(11)-Pregnatrien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Zu einer Lösung von 1,0 g 1,4-Pregnadien-11α,17α, 21-triol-3, 20-dion-21-acetat in 15 ml wasserfreiem Pyridin fügt man bei 0C 1,0 g p-Toluolsulfonylchlorid. Man lässt die Reaktionsmischung Zimmertemperatur annehmen und lässt dann über Nacht stehen. Hierauf verdünnt man mit Eiswasser und fil-
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triert das ausfallende 1, 4-Pregnadien-llot, 17 < x, 21-triol-3, 20-dion-11-toluolsulfonat-21-acetat ab.
1,9 g des so erhaltenen 11-Toluolsulfonats löst man in 25 ml Essigsäure, die 2,0 g Natriumacetat gelöst enthält, und lässt die so erhaltene Mischung 45 min lang rückfliessen. Dann dampft man im Vakuum ab und laugt den Rückstand mit Methylenchlorid aus. Der Methylench10ridextrakt wird mittels Wasser von Essigsäure frei gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird abgedampft und der Rückstand mit Äther behandelt. Das hiebei anfallende Produkt, 1, 4, 9 (11)- - Pregnatrien -170 :, 21-diol-3, 20-dion -21-acetat, wird durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan gerei- nigt.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 1,4-Pregnadien-11α,17α,21-triol-3,20-dion- - 21-acetat lässt sich mittels Essigsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin in üblicher Weise aus dem entsprechenden 21-Alkohol herstellen, den man seinerseits aus der entsprechenden in 1-Stellung gesättigten Verbindung, dem 4-Pregnen-11α,17α21-triol-3, 20-dion, beispielsweise durch mikrobiologische Dehydrierung gewinnen kann.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4,9(11)-ungesättigten Steroiden der Pregnanteihe, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 1,4-ungesättigte 11(α- oder ss)-Hydroxy-steroide in an sich bekannter Weise, zweckmässig mittels Phosphoroxychlorid oder durch Veresterung mittels eines Sulfonsäurechlorids und anschliessende Behandlung des erhaltenen Sulfonsäureesters mit einer basisch wirkenden Verbindung dehydratisiert.