AT229497B

AT229497B - Verfahren zur Herstellung von 9-Halogen-1, 4-pregnadien-11-olen

Info

Publication number: AT229497B
Application number: AT28758A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1957-01-16
Filing date: 1958-01-14
Publication date: 1963-09-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung von   9-Halogen-1,     4-pregnadien-11-olen   
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   9-Halogen-1, 4-pregnadien-11-olen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkanolrest mit 1-6-C-Atomen im Molekül und X Fluor, Chlor oder Jod bedeuten, welches darin besteht, dass man ein 9ss,   118-Oxido-l, 4-pregnadien   der allgemeinen Formel 
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 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenwasserstoff der Formel HX, in der X die obige Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von-10 bis +500 umsetzt, wonach man gegebenenfalls die Alkanoylgruppen in dem so erhaltenen Produkt verseift. 



   Es ist bekannt (Journ. Amer. Chem. Soc., B. 78 [1956], S. 5693), dass durch die Einführung einer 16-Hydroxylgruppe in   9a-Halogensteroidverbindungen,   insbesondere in   9a-Fluorsteroidverbindungen, die   Wirkung auf die Natriumretention aufgehoben wird, ohne dass eine Verminderung der   glucocortïcoiden   Wirkung eintritt. Es hat sich nun gezeigt, dass diese Verbindungen bei der klinischen Verwendung hochaktiv sind, ohne die unerwünschte Nebenwirkung zu zeigen, Ödeme hervorzurufen, wie dies bei vielen Steroiden bisher der Fall war. Ein chemisches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist daher wünschenswert. 



   Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist an anderer Stelle beschrieben. 

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Verfahren wird zweckmässigdo-l,   4-pregnadien-16a,   17cx, 21-triol-3,20-dions in   dem die 16c- und   21-ständige Hydroxylgruppe mit einem entsprechenden Alkanoylrest verestert sind, verwendet und die Umsetzung dieses Esters mit dem Halogenwasserstoff wird vorteilhaft in Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Benzol, Xylol u. dgL durchgeführt. Die Umsetzung ist nach einer Dauer von ungefähr 1/2h bis 24h beendet. Danach kann das gewünschte Produkt durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch von Lösungsmitteln, z. B. Essigsäureäthylester/Petroläther bzw. durch chromatographische Trennung gereinigt werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
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 tat in 20 ml Chloroform wird bei 00 4 1/2h mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform behandelt. Nach Abdampfen des Chloroforms bei 00 liefert die Kristallisation des festen Rückstandes aus   Essigsäureäthylester/Petroläther   (90-100 ) 98 mg Substanz vom F=229-231  (Zers. ).

   Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther   (90-100 )   steigt der Schmelzpunkt auf   234 - 2350   
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<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HOgd <SEP> = <SEP> 494, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,66 <SEP> H <SEP> 6,31 <SEP> Cl <SEP> 7,16
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 77 <SEP> 6,60 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 2: 9&alpha;-Brom-1,   4-pregnadien-llss,   16&alpha;,17&alpha;,21-tetraol-3,20-dion-16&alpha;, 21-diacetat.   



   Eine Lösung von 400 mg   9ss,     l1ss-Oxido-l,     4-pregnadien-16&alpha;,17&alpha;,21-triol-3,20-dion-16&alpha;,   21-diacetat in 40 ml Chloroform wird mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Chloroform 5h bei etwa 00 behandelt. Nach dem Abdampfen des Chloroforms bei 00 kristallisiert die erhaltene feste 
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    : 9a-Fluor-l. 4-pregnadien-llss, l & x, 17cx, 21-tetraol-3, 20-dion-16cx, 21-diacetat.Eine Lösung   von 70 mg   dz     llss-Oxido-1,   4-pregnadien-1ax,   17&alpha;,     21-triol-3,20-dion-16&alpha;,   21-diacetat in 25 ml alkoholfreiem Chloroform wird auf 50 abgekühlt und mit 5 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt.

   Das Gemisch wird 20h bei 50 geschüttelt, dann in Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst, mit 4 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Methanol und Benzol erhält man eine Lösung, die zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 7,5 ml der stationären Phase des Systems Essigsäureäthylester : Petroläther (90-100 ): Methanol:Wasser, 4:3:3:2, gelöst und mit 15 g des unter dem Handelsnamen "Celite" bekannten Kieselsäurepräparates vermischt. Dieses Gemisch wird auf eine Säule (3 x 49cm) aufgebracht, die aus 120 g Kieselsäure (Celite) besteht und mit 60 ml der stationären Phase des oben angegebenen Systems befeuchtet ist.

   Die Säule wird dann mit der mobilen Phase eluiert und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther kristallisiert und ergibt 18, 2 mg Substanz, die nach   vorhergehendem Erweichen   und Aufschäumen zwischen 160 und 2100 schmilzt. Durch Umkristallisieren wird der Schmelzpunkt nicht verändert. Das Infrarotspektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch. 
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 behandelt. Nach Zugabe von Eisessig wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 



   Die zurückbleibende feste Substanz wird mit Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet. Man 
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<tb> 
<tb> (Zers.).Analyse <SEP> : <SEP> C21H27O5Cl <SEP> H27 <SEP> Os <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 410. <SEP> 89
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,38 <SEP> H <SEP> 6,63 <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 63
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61. <SEP> 40 <SEP> 6,73 <SEP> 8,36.
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-1, 4-pregnadien-11-olen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkanoylrest mit 1-6 C-Atomen im Molekül und X Fluor, Chlor oder Jod bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 96, 11ss-Oxido-1,4-pregnadien-Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenwasserstoff der Formel HX, in der X die EMI3.4