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Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy - 9 (11). 16-pregnadien-20-on,
3, 11 ss-Dihydroxy-16-pregnen-20-on und C-3-Estern dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide, nämlich von 3-Hydroxy- - 9 (11), 16-pregnadien-20-on, 3, llss-Dihydroxy-16-pregnen-20-on und C-3-Estern dieser Verbindungen der Strukturformel
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worin R Wasserstoff oder einen Acylrest einer Carbonsäure mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R die obige Bedeutung hat, mit einem bis zwei Moläquivalenten Brom entweder
A) in Gegenwart eines stark sauren Katalysators bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 100 C oder
B) bei Temperaturen im Bereich von-30 bis +10 C oder in Gegenwart eines Alkanols mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bromiert, um die entsprechende in 3-Stellung durch Sauerstoff substituierte 17-Bromver- bindung zu erhalten, welche im Ring D die Teilstruktur
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aufweist, in der Y Wasserstoff oder Brom bedeutet, diese Verbindung mit einem Alkalijodid in einer mindestens äquimolekularen Menge in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels entweder
A)
bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 1000C oder
B) bei Temperaturen unterhalb 35 C, die erhaltene Verbindung, ohne sie zu isolieren, mit einem Alkalibisulfit und die erhaltene Verbindung mit einem Halogenwasserstoffabspaltungsmittel behandelt.
Die neuen Verbindungen und das Herstellungsverfahren lassen sich durch das folgende Formelschema wiedergeben :
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worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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nämlich 3-Hydroxy-9 (ll), 16-pregnadien-20-on, 3, llss-Dihydroxy-16-pregnen-biolegisch aktiver 16a-Methylsteroide. Insbesondere lassen sich diese neuen Produkte zur Herstellung von 16α-Methyl-9α-fluor-11ss,17α,21-trihydroxyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und 16a-Methyl-118. 17a, 21- -trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion verwenden. Diese Verbindungen besitzen eine ungewöhnlich hohe entzündungshemmende und gluco-corticoide Aktivität und eignen sich zur Behandlung der rheumatischen Arthritis.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren, welches nicht Gegenstand der Erfindung ist, in die aktiven antiarthritischen Verbindungen übergeführt werden : Zum Beispiel wird 3-Acetoxy-9 (11), 16-pregnadien-20-on oder 3-Acetoxy-llss-hydroxy-16-pregnen- - 20-on mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Cuprochlorid zu 16α-Methyl-3-acetoxy-9(11)-pre-
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zu 16α-Methyl-9,11-oxydo-3-acetoxy-pregnhan-20-on umgesetzt wird. Dieses 9, 11-Oxyd wird dann mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran zu 16α-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-3-acetoxy-pregnan-20-on um- gesetzt.
Die 16α-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-3-acetoxy-pregnan-20-on-verbindungen oder die 16a -Me- thyl-3-acetoxy-11 -hydroxy-pregnan-20-on-verbindungen werden dann durch Einführung von Hydroxy-
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llss, 17ct, 21-tetrahydroxy-pregnan-20-on bzw.-3, llss, 17cc. 21-tetrahydroxy-pregnan-- 20-on übergeführt. Diese Verbindungen werden einer weiteren mikrobiologischen Behandlung mit einer Kultur von Nocardia blackwellii unterworfen, wodurch die 3-ständige Hydroxygruppe zu einer 3-ständigen Ketogruppe oxydiert wird und in den Ring A des Moleküls zwischen den Stellungen Nr. 1 und 2 und den Stellungen Nr. 4 und 5 Doppelbindungen eingeführt werden.
Hiebei erhält man 16α-Methyl-9α-fluor- -11ss,-17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. 16α-Methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-1, 4-pre- gnadien-3, 20-dion.
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B. 16a-Methyl-9a-fluor-11l3-hydroxy-3-acetoxy-pregnan-20 -on oder 16a-Methyl-3 -acetoxy-- pregnan-20-on bzw. 3, 11ss, 17α,21-Tetrahydroxy-pregnanp-20-on, Diese Verbindungen werden aus den Kulturen der Mikroorganismen nach dem Sterilisieren durch Extrahieren und Umkristallisieren gewonnen.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte zur Her-
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verwendbar, welche äusserst aktive progestativ wirksame Mittel darstellen. So setzt man z. B. nach folgendem Verfahren, welches gleichfalls nicht Gegenstand der Erfindung ist, 3-Acetoxy-9 (1l), 16-pregna- dien-20-on und 3-Acetoxy-llss-hydroxy-16-pregnen-20-on mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart
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werden. Die beiden letzteren Verbindungen werden mit Chromtrioxyd in Pyridin zu den entsprechenden 3-Ketoverbindungen umgesetzt.
Durch Reaktion der 3-Ketoverbindungen mit äquimolekularen Mengen an Brom in Essigsäure erhält man die entsprechenden 3-Keto-4-bromverbindungen, die durch Erhitzen mit Collidin in 16a-Methyl-4, 9 (11)-pregnadien-3, 20-dion bzw. 16α-Methyl-11ss-hydroxy-4-pregnen- -3,20-dion übergeführt werden.
Das 16a-Methyl-4, 9(11)-pregnadien-3,20-dion wird durch Behandeln mit unterbromiger Säure in 9α-Brom-16α-methyl-11ss-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion umgewandelt, welches mit wasserfreiem Ka-
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l1-epoxy-4-pregnen-3, 20-dion umgesetzt wird. Dieses 9, 11-- llss-hydroxy-4-pregnen-3, 20-dion umgesetzt.
Die Erfindung umfasst die folgenden Ausführungsformen :
Ein 3, llss-Dihydroxy-pregnan-20-on oder ein C-3-Ester desselben (I) wird in Gegenwart eines stark sauren Katalysators bei 30-100 C, vorzugsweise 40-45 C, bromiert. Hiebei erfolgt die Abspaltung
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der l1-ständigen Hydroxygruppe unter Bildung einer 9 (11) -Doppelbindung. Bei Anwendung äquimolekularer Mengen an 3, llss-Dihydroxypregnan-20-on und deren C-3-Estern und Brom bildet sich als Bromierungsprodukt vorwiegend 3-Hydroxy-17-brom-9 (11) -pregnen-20-on oder dessen C-3-Ester.
Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen mit einem Molverhältnis von Brom zu Steroid 2 : 1, so bildet sich das entsprechende 3 -Hydroxy-17, 21-dibrom -9 (11) -pregnen -20 -on und dessen C -3 -Ester.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion können chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ferner Essigsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, dienen. Als sauren Katalysator kann man jede starke, nicht oxydierende Säure verwenden, die das Steroidmolekül nicht angreift. Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure und 3, 5-Dinitrobenzolsulfonsäure, eignen sich für diesen Zweck.
Das 3-Hydroxy-17, 21-dibrom-9 (11)-pregnen-20-on oder der C-3-Ester desselben (II) wird mit einem Alkalijodid behandelt, wobei sich durch Ersatz des 21-ständigen Bromsubstituenten durch Jod das 3-Hydroxy-17-brom-21-jod-9 (ll)-pregnen-20-on oder der C-3-Ester desselben (III) bildet. Das 3-Hydroxy- - 17-brom-21-jod-9 (ll)-pregnen oder der C-3-Ester desselben (III) wird dann derartigen Reaktionsbedingungen unterworfen, dass das Jod durch Wasserstoff ersetzt wird, wobei man ein 3-Hydroxy-17-brom- - 9 (ll)-pregnen-20-on oder den C-3-Ester desselben (IV) erhält. Durch Behandlung des C-3-Esters desselben (IV) mit einem HalogenwasserstoffabspaltUngsmittel gelangt"man zudem 3-Hydroxy-9 (11), 16-pre- gnadien-20-on oder einem C-3-Ester desselben (V).
Nach einer andern Ausführungsform behandelt man 3, llss-Dihydroxy-pregnan-20-on oder einen C-3-Ester desselben (I) bei -30 bis +10oC oder in Gegenwart eines Alkanols mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen mit zwei Moläquivalenten Brom und erhält 3, l1B-Dihydroxy-17, 21-dibrom-pregnan-20-on oder einen C-3-Ester desselben (IIA). Hiebei wird also die Wasserabspaltung in der 11-Stellung verhindert.
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21-dibrom-pregnan-20-ons(IIA) mit einem Alkalijodid wird der 21-ständige Bromsubstituent durch Jod ersetzt und man erhält 3, llss-Dihydroxy-17-brom-21-jod-pregnan-20-on bzw. den C-3-Ester desselben (IIIA).
Unterwirft man das 3, llss-Dihydroxy-17-brom-21-jod-pregnan-20-on oder den C-3-Ester desselben (IIIA) solchen Reaktionsbedingungen, dass das Jod durch Wasserstoff ersetzt wird, so bildet sichein 3, llss-Dihydroxy-17-brom- - pregnan-20-on bzw. der C-3-Ester desselben (IVA). Durch Behandeln des 3, llss-Dihydroxy-17-brom- - pregnan-20-ons oder des C-3-Esters desselben (IVA) mit einem Halogenwasserstoffabspaltungsmittel ge-
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bis 1 h langes Erhitzen mit einer starkensäure in das entsprechende 3-Hydroxy-17,21-dibrom-9(11)-pregnen-20-on oder dessen C-3-Ester übergeführt werden.
Als starke Säure kann man zweckmässig die oben erwähnten stark sauren Katalysatoren verwenden, welche die Bromierung katalysieren. Das 3, llB-Dihy-. droxy-17, 21-dibrom-pregnan-20-on kann vor der Durchführung der Verfahrensstufe der Wasserabspaltung isoliert und auskristallisiert werden ; jedoch ist dies nicht erforderlich.
Die 17, 21-Dibromverbindungen werden zweckmässig isoliert, bevor die Umsetzung mit Alkalijodid zum Ersatz des 21-ständigen Bromsubstituenten durch einen 21-ständigen Jodsubstituenten durchgeführt wird. Die Isolierung kann erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch mit einem gleichen Raumteil an Chloroform verdünnt, die Lösung nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser wäscht, um Spuren von Säure zu entfernen, und dann das Lösungsmittel von dem Steroidprodukt im Vakuum abdampft.
Nach Entfernung des Lösungsmittels kann der Rückstand durch Verrühren mit Äther zum Kristallisieren gebracht und aus verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthylacetat, Isopropanol und Gemischen derselben, umkristallisiert werden. wobei man die kristalline 17, 21-Dibromverbindung erhält.
Die Umwandlung der in 3 -Stellung durch Sauerstoff substituierten 17, 21-Dibromverbindungen in die Endprodukte, d. h. die in 3-Stellung durch Sauerstoff substituierten 9 (11), 16-Pregnadien-20-on-verbin- dungen oder die in 3-Stellung durch Sauerstoff substituierten 11B-Hydroxy-16-pregnen-20-on-verbindungen, kann nach zwei verschiedenen Verfahren durchgeführt werden.
Nach beiden Verfahren erfolgt der Ersatz des 21-ständigen Bromsubstituenten durch Jod, die Umwandlung der 21-Jodverbindung in die entsprechende Verbindung, bei der der Jodsubstituent durch Wasserstoff ersetzt ist, und die Halogenwasserstoffabspaltung aus dem so erhaltenen Produkt unter Bildung der in 3-Stellung durch Sauerstoff substitu-
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zweckmässig durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit mehreren Raumteilen Wasser gewonnen, wobei sich das Pyridin-Hydrobromid löst und das 3 < x-Acetoxy-9 (11), 16-pregnadien-20-on sich in Form von Kristallen abscheidet, die abfiltriert werden.
Beispiel l : a) 17, 21-Dibrom-3a-acetoxy-9 (11)-pregnen-20-on.
Eine Lösung von 3, 76 g (0, 01 Mol) 3oc-Acetoxy-llss-hydroxy-pregnan-20-on in 50 cm Eisessig wurde im Verlaufe einer Stunde bei 250C mit 34,5 cm3 einer 0,578-molaren Lösung von Brom in Essigsäure (0, 02 Mol Brom) versetzt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt und mit 280 cm ? Wasser versetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 100 ems Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt
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Wasser gewaschen. Dann wurde der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der das Produkt enthaltende Rückstand wurde mit 10 cm3 Acetonitril verrührt, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. b) 3a-Acetoxy-9 (11), 16-pregnadien-20-on.
1 g 17,221-Dibrom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on und 1 g Natriumjodid wurden in 25 cm3 Aceton gelöst. Die Lösung wurde 30 min zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein Niederschlag von Natriumbromid bildete und eine starke Jodfarbe auftrat. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Das Natriumbromid wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet ; Gewicht 0, 34 g. Das das 3a-Acetoxy-9 (11), 16-pregnadien-20-on enthaltende Acetonfiltrat wurde eingedampft und der Rückstand in 50 cm Äther und 25 cm 10% tiger wässeriger Natriumbisulfitlösung aufgenommen. Beim Schütteln verschwand die Jodfarbe endgültig.
Die Ätherschicht wurde nacheinander mit 25 cm3 10%iger Natriumbisulfitlösung, zweimal mit je 25 cd 10/piger Natriumcarbonatlösung und mit 25 cm3 Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das kristalline Produkt hinterblieb. Das Produkt wurde mit einigen Tropfen Äther gewaschen und getrocknet ; Fp = 142, 5 - 147, 5oC. Durch Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 145, 5-149, 5 C und wurde durch Mischen mit dem Produkt des Beispiels 2 c2) nicht erniedrigt.
B e i s p i e l 2: al) 17,21-Dibrom-3α-acetoxy-9(11)-prgenen-20-on,
Eine Lösung von 3, 76 g (0, 01 Mol) 3 < x, 110-Dihydroxypregnan-20-on-3-acetat in 50 cm3 Chloroform wurde im Verlaufe einer Stunde bei 40 - 450C mit 34,5 cm3 einer 0,58-molaren Lösung von Brom in Chloroform (0, 02 Mol Brom) versetzt, wobei der Zusatz nach den ersten Tropfen unterbrochen wurde, bis die Absorption von Brom festgestellt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit 100 cm3 10% tiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 cm3 Wasser gewaschen. Dann wurde die Chloroformphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt. Beim Verrühren mit 10 cm3 Acetonitril kristallisierte der Sirup.
Nach dem Kühlen wurden die Kristalle von 17, 21-Dibrom-3a-acetoxy-9 (11)-pregnen-20-on abfiltriert, mit der geringstmöglichen Menge an kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, Ausbeute= 3,15 g : F = 143-147 C. Eine weitere zweimal aus Methanol umkristallisierte Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 145 bis 147 C.
Analyse
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Eine Lösung von 7, 52 g (0,02 Mol) 3cx-Acetoxy-llB-hydroxy-pregnan-20-on in 100 cm3 Chloroform wurde im Verlaufe einer Stunde bei -10 bis OOC mit 63,5 crn einer 0,576-molaren Lösung von Brom in Chloroform (0, 0366 Mol Brom) versetzt, nachdem die Bromaufnahme zunächst durch Hindurchleiten einer Spur gasförmigen Bromwasserstoffes durch die Lösung eingeleitet worden war. Es bildete sich 17,21-Di- brom-3α-acetoxy-11ss-hydroxy-pregnan-20-on, Am Ende des Zusatzes wurde der Ansatz auf 40 - 450C erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, wobei man einen Strom von gasförmigem Bromwasserstoff langsam durch die Lösung hindurchperlen liess. Hiebei wurde die Lösung infolge der Bildung von Wasser trüb.
Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 cm3 10% iger Natriumbicarbonat- lösung geschüttelt. Die Chloroformphase wurde zweimal mit je 100 eins Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt. Beim Verrühren mit Äther lieferte der Sirup Kristalle von 17,21-Dibrom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on, die viermal mit je 10 cm3 Äther gewaschen und dann getrocknet wurden ; F = 143, 5-1460C.
Die Ätherwaschflüssigkeiten lieferten einen Rückstand, aus dem nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 10 cm3 Isopropylalkohol noch weiteres 17,21-Dibrom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on gewonnen wurde, F = 141 - 144, 50C.
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a3) 17. 21-Dibrom -3ct-acetoxy-9 (11)-pregnen-20-on.
Durch eine Lösung von 0, 5 g 17,21-Dibrom-3α-acetoxy-11ss-hydroxy-pregnan-20-on in 75 ems
Chloroform wurde langsam gasförmiger Bromwasserstoff hindurchperlen gelassen. Der Ansatz wurde auf
Raumtemperatur gekühlt und mit 150 cm3 zeer Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die Chloro- formphase wurde zweimal mit je 100 cm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Sirup eingeengt.
Beim Verrühren mit Methanol bildeten sich Kristalle von 17, 21-Dibrom-3a-acetoxy-9 (11)-pregnen-20-on. Nach dem Waschen mit kaltem Methanol und Umkri- stallisieren aus Methanol zeigte das Material einen Schmelzpunkt von 142, 5-1450C. der durch Vermi- schen mit dem Produkt des Beispiels 2 al) nicht herabgesetzt wurde. a4) 17, 21-Dibrom-3a -acetoxy-9 (11)-pregnen-20-on.
Eine Lösung von 30, 1 g (0. 08 Mol) Pregnan-3a. 11B-diol-20-on-3-acetat in 400 cm3 Chloroform wurde im Verlaufe einer Stunde bei 0-5 C mit 78 cm3 einer 1, 88-molaren Lösung von Brom in Chloro- form (0, 147 Mol Brom) versetzt, wobei der Zusatz nach den ersten Tropfen unterbrochen wurde, bis eine
Absorption von Brom festgestellt wurde. Die Lösung wurde auf 40 - 450C erwärmt, und es wurde 1/2 h langsam gasförmiger Bromwasserstoff durch die Lösung hindurchgeleitet. Die so erhaltene trübe Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit 300 cm 10%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 200 cm3 Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Verrühren mit Äther. bl) 17-Brom-3 < x-acetoxy-9 (11)-pregnen-20-on.
Die das 17,21-Dibrom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on enthaltende Acetonitril-Mutterlauge und - Waschflüssigkeiten wurden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei ein Rückstand des Dibrom- pregnens hinterblieb. Dieser wurde in 42,4 cm3 Aceton gelöst und die Lösung mit l, 695 g Natriumjodid versetzt. Dann wurde die Lösung 2 h zum Rückfluss erhitzt, wobei 17-Brom-21-jod-3ot-acetoxy- -9 (11)-pregnen-20-on entstand, ein Niederschlag von Natriumbromid ausfiel und sich eine Jodfarbe ent- wickelte.
Das Natriumbromid wurde aus der Suspension abfiltriert, die vereinigten Filtrate und Wasch- flüssigkeiten eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 cms Äther und 25 cm3 10% tiger wässeriger Na- triumbisulfitlösung aufgenommen. Die beiden Phasen wurden zusammen geschüttelt, bis die Ätherphase nicht mehr die Farbe des Jods annahm. Dann wurde die Ätherphase nacheinander mit 25 cl3 10%piger Bi- sulfitlösung, zweimal mit je 25 cnr'lbiger wässeriger Natriumcarbonatlösung und. zweimal mit je 25 cms Wasser gewaschen. Hierauf wurde die Ätherlösung zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Rückstand von 17-Brom-3-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on hinterblieb; F = 147 - 160 C. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol betrug der Schmelzpunkt 182-184. 30C.
Analyse
BerechnerfürC23H33O3Br :C=63,15%;H=7,60%Br=18,27%;
Gefunden : C=63, 16% H s 7, 81% Br= 17, 80%. b2) 17 -Brom-3-a-acetoxy-9 (11) -pregnen -20-on.
Das gesamte rohe 17, 21-Dibrom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on wurde in 400 cm3 Aceton gelöst, und es wurden 40 g Natriumjodid zugesetzt und in Lösung gebracht.
Die Lösung wurde dann 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich ein schwerer Niederschlag von Natriumbromid bildete. Hierauf wurde das Gemisch unter verminderten Druck gesetzt, um das Aceton abzutreiben, wobei die Temperatur des Gemisches unterhalb 300C gehalten wurde. Der Rückstand, dessen organische Komponente nun wie weitgehend aus 21-Jod-17-brom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on bestand, wurde in 500 cm3 ger wässeriger Natriumbisulfitlösung und 500 cm3 Äther aufgenommen. Die Phasen wurden von Zeit zu Zeit geschüttelt, bis die Jodfarbe nicht mehr zurückkehrte.
Die Ätherphase wurde zweimal mit je 400 er & ger Natriumcarbonatlösung und zweimal mit je 400 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 66 cm3 siedendem Isopropylalkohol aufgeschlämmt und die Aufschlämmung auf OOC gekühlt und filtriert. Die Kristalle wurden mit 50 cm3 kaltem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 28, 465 g 17-Brom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on; F = 178 - 184,5 C. cl) 3α-Acetoxy-9(11),16-pregnadien-20-on.
Eine Lösung von 28, 45 g 17-Brom-3α-acetoxy-9(11)-pregnen-20-on in 85 cm3 Pyridin wurde 6 h
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aus. Die Suspension wurde in Eis gekühlt und filtriert. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet ; F = 143, 5 - 1480C ;
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erhalten wurde, konnte durch Chromatographie von 0, 5 g an 15 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in dem mit einem Gemisch von 4 Raumteilen Benzol und 1 Raumteil Chloroform erhaltenen Eluat 0, 22 g eines Materials gewonnen werden, welches beim weiteren Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 158, 5 bis 1600C zeigte.
Eine analytische Probe dieser Verbindung wurde aus Methanol in Form baumwollartiger Nadeln erhalten ; "" 160, 5 - 161, 5 Cj
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; A% =244.Gefunden : C = 73, 51% : H = 9,30%.
Beispiel 4 : a) 17,21-Dibrom-3α-hydroxy-9(11)-pregnen-20-on.
Eine Lösung von 3, 34 g (0, 01 Mol) 3α,11ss-Dihydroxy-pregnan-20-on in 100 cm Chloroform wurde im Verlaufe einer Stunde bei 40-45 C mit 34, 5 cm3 einer 0, -molaren Lösung von Brom in Chloroform (0, 02 Mol Brom) versetzt, wobei der Zusatz nach den ersten Tropfen unterbrochen wurde, bis eine Bromaufnahme festgestellt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit
100 crrf 100/oiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt.
Nach dem Lösen in 10 cm3 Acetonitril und mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur lieferte der Sirup Kristalle von 17,21-Dibrom-3α-hydroxy-9(11)-pregnen-20-on. Nach dem Kühlen in Eis wurde die Kristallsuspension filtriert, und die Kristalle wurden mit der geringstmöglichen Menge an kaltem Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen besass das Material einen Schmelzpunkt von 143, 6 bis 1480C (Zers. ). b) und c) 3α-Hydroxy-9(11), 16-pregnadien-20-on.
Eine Lösung von 1 g 17,21-Dibrom-3α-hydroxy-9(11)-pregnen-20-on in 25 ems Aceton wurde mit 1 g Natriumjodid versetzt. Die Lösung wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei Natriumbromid ausfiel und sich eine Jodfarbe entwickelte. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert und das Natriumbromid mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 0, 30 g Natriumbromid erhalten, was einer Ausscheidung von 69% des ursprünglich anwesenden Broms entsprach. Das Acetonfiltrat wurde zusammen mit den Waschflüssigkeiten zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 cm3 Äther und 25 cm3 10%iger wässeriger Natriumbisulfitlösung aufgenommen. Das Gemisch wurde geschüttelt, wobei die Jodfarbe sofort verschwand.
Die Jodfarbe erschien auch nicht wieder, was darauf hindeutete, dass die reduzierende Abspaltung von Halogen aus der 21-Stellung vor der Behandlung mit Bisulfit beendet war. Die Ätherphase wurde weiter mit 25 cm3 10%iger Bisulfitlösung, zweimal mit je 25 cm3 l% figer Natriumcarbonatlösung und zweimal mit je 25 cm3 Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Rückstand hinterblieb. Das Absorptionsspektrum des
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bestand.
Das Gemisch wurde ohne Trennung in 10 cm3 Pyridin gelöst und 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und langsam mit 50 cm3 Wasser verdünnt, wobei eine Kristallsuspension entstand. Nach dem Kühlen wurde die Suspension filtriert, und die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt rohes 3α-Hydroxy-9(11), 16-pregnadien-20-on; F = 177 bis 183 C. Nach dem Umkristallisieren aus 4 cm3 Äthylacetat zeigte das Material einen Schmelzpunkt von 180 bis 185 C. d) 3α-Acetoxy-9(11), 16-pregnadien-20-on.
Eine Lösung von 100 mg 3α-Hydroxy-9(11),16-pregnadien-20-on in einem Gemisch von 0, 5 ca ? Pyridin und 0, 5 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 1h auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5 cm Wasser verdünnt, wobei eine Kristallsuspension von 3α-Acetoxy- -9(11),16-pregnadien-20-on entstand. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; F = 146-1490C. Beim Vermischen mit einer analytisch reinen Probe von 3a-Acetoxy-
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Natriumacetat und darauf mit 280 cm3 Wasser versetzt.
Das Gemisch wurde zweimal mit je 100 cm3 Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 100 cm ? Wasser, 100 cnr'10'iger
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3-Acetoxyverbindung unmittelbar bromieren. Es ist ein bequemes Verfahren, die 3-Hydroxyverbindung in Essigsäure zu bromieren. wobei die 3-ständige Hydroxygruppe acetyliert und gleichzeitig das Steroid bromiert wird.