DE1493344C - Verfahren zur Herstellung von 16 alpha Chlor oder Fluor 17(20) pregnen 21 saureestern und daraus erhaltlichen 16 alpha Chlor oder Flour 17 alpha hydroxy 20 keto 21 acyloxyverbindungen der Pregnan reihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16 alpha Chlor oder Fluor 17(20) pregnen 21 saureestern und daraus erhaltlichen 16 alpha Chlor oder Flour 17 alpha hydroxy 20 keto 21 acyloxyverbindungen der Pregnan reiheInfo
- Publication number
- DE1493344C DE1493344C DE1493344C DE 1493344 C DE1493344 C DE 1493344C DE 1493344 C DE1493344 C DE 1493344C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- pregnen
- fluorine
- acetate
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 136
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 title claims description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims description 17
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 title claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 title claims description 9
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N (8S,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 title description 2
- -1 alkylene radical Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 49
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 49
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 23
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N Methyl radical Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- HCDSTARONIHDMB-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydride;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [H-].[Li+].CC(C)(C)O[Al](OC(C)(C)C)OC(C)(C)C HCDSTARONIHDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 73
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 63
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 28
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- DVSJBCFGNHBBKG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trichloro-N,N-diethylethenamine Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=C(Cl)Cl DVSJBCFGNHBBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 3
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L Sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JPTMPNGKTJHORE-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trichloroethenamine Chemical compound NC(Cl)=C(Cl)Cl JPTMPNGKTJHORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P Ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N Tert-Amyl alcohol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N chlorine monoxide Chemical compound Cl[O] NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VPHBYBUYWBZLEX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipropylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1CCC VPHBYBUYWBZLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CCCC1CCCC1 CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- QKGSJXUBRPOTRC-UHFFFAOYSA-N C(C)NN(NCC)C(=C(Cl)Cl)Cl Chemical compound C(C)NN(NCC)C(=C(Cl)Cl)Cl QKGSJXUBRPOTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBWAGPOKIAPAW-UHFFFAOYSA-N CCCCO[AlH2] Chemical compound CCCCO[AlH2] KKBWAGPOKIAPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100009918 CCIN Human genes 0.000 description 1
- 101710040804 CCIN Proteins 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N Dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N Dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017056 FCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229940057952 Methanol Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl-oxo-[1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-$l^{6}-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XJFWHKHJTUAMDG-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium Chemical compound OO.C[N+]1([O-])CCOCC1 XJFWHKHJTUAMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-OUBTZVSYSA-N selenium-80 Chemical compound [80Se] BUGBHKTXTAQXES-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16«-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21
-süureestern und daraus erhältlichen 16«-Clilor- oder -Fluor- 17a-hydroxy-2()-keto-21-acyI-oxyverbindungen
der Pregnanreihe.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man entweder
a) einen niedrig-Alkyl-cis-17(20)-pregnen-21-säureester,
dessen Ringe A und B den allgemeinen Formeln
15
H3CCOO
3°
35
40
45
55
entsprechen und worin R einen Alkylenrest mit <>o
bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome
durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, R1 ein
Fluoratom oder der Methylrest ist, in an sich bekannter Weise mit Selendioxyd behandelt, das ft5
erhaltene Gemisch der entsprechenden 16//-Hydroxy-trans-17(2())- und I6a-Hydroxy-cis-l7(2<))-pregnen-21-säureester
nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die erhaltene 16/)'-Hydroxyverbindung direkt und die
erhaltene 16«-Hydroxyverbindung nach ihrer Isomerisierung in eine 16/j'-Hydroxyverbindiing
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Kctoverbindung oder durch Veresterung
der 16</-Hydroxy verbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung mit dem
Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des erhaltenen Esters, sodann
mit einem N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylamin
oder einem N,N-Dialkyl-1,2,2-trichlorvinylamin
umsetzt oder
b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(2())-pregnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(2())-pregnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
entsprechen, mit Selendioxyd behandelt, den erhaltenen 16a -Hydroxy -trans- 17(2())-pregnen-21-säureester
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung
oder durch Veresterung der 16«-Hydroxyverbindung
mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure
und Hydrolyse des erhaltenen Esters zu einem 16/i-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21
-säureester isomerisiert, der anschließend in der unter a) angegebenen Weise fluoriert oder chloriert wird,
c) nachfolgend in an sich bekannter Weise in einem erhaltenen 5a-Hydroxy-6/>-methyl-(oder fluor-)-16a-halogen-3,ll-diketo-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
die 11-ständige Keto- und 21 -ständige Carbonsäureestergruppe zu einer
Hydroxygruppe reduziert, nach der Acylierung der 21-ständigen Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung
oxydativ hydroxyliert, dann die 4(5)-Stellung dehydratisiert, gegebenenfalls die 1(2)-Stellung
mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene 6a-Methyl-l l/M7//,21-trihydroxy-16a-chlorl,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratom einführt bzw.
d) in einem erhaltenen 3,1 l-Diketo-löa-halogen-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthylenketal die 5(6)-ständige Doppelbindung epoxydiert,
die 11-ständige Keto- und 21-ständige Säureestergruppe in eine Hydroxygruppe überführt,
nach Acetylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe die I7(2())-Stellung oxydativ hydroxyliert,
anschließend den 5(6)-Epoxydring mit Fluorwasserstoff aufspaltet, die 4(5)-Stellung des
erhaltenen Fluorhydrins dehydratisiert, gegebenenfalls die 1(2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert
und gegebenenfalls in das erhaltene 6a -Fluor- 16a-chlor- Il//,l7a,21 - trihydroxyl,4-pregnadien-3,2()-dion-2I-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratom einführt.
16/y-Halogensteroide können ohne Schwierigkeit
durch Aufspaltung des 16,17-Oxidoringes von
16,17-Oxidosteroiden mit Halogenwasserstoff herge-
stellt werden. Dagegen erwies sich die Herstellung von 16(i-Halogensteroiden der Pregnanreihe als außerordentlich
schwierig. Die üblichen Substitutionsmethoden,
z. B. die Substitution einer Hydroxyl- ' gruppe durch Halogen, führte nicht zu den gewünschten
Produkten. So trat beim 21-Acetoxy-l l/>',16<z-dihydroxy-l,4,17(20)-pregnatrien-3-on
in Gegenwart von Thionylchlorid das Chlor nicht in 16-Stellung ein,
sondern es erfolgte eine Umlagerung und eine Substitution in 20-Stellung, so daß 2()-Chlor-21-acetoxy-H/i-hydroxy-lAlo-pregnatrien-J-on
(J. A. C. S., 82, S. 1252 [I960]) entstand.
Bisher stellte man 16a-Halogenverbindungen mit der oben angegebenen Struktur durch Behandlung
von I16-20(21)-Oxido-Verbindungen mit Fluorwasserstoff
oder Chlorwasserstoff her. Das erhaltene Produkt enthielt jedoch große Mengen an 20-Halogen-Derivat,
das abgetrennt werden mußte, ferner eine gewisse Menge an 16/>-Halogenverbindung. Außerdem waren
für die Herstellung der I16-20(21)-Oxido-Ausgangsstoffe
zahlreiche Verfahrensstufen erforderlich. Die Gesamtausbeute an lou-Halogen-Verbindung war
sehr gering und bei den kostspieligen Ausgangsstoffen wirtschaftlich nicht tragbar.
Da die 16«-Halogensteroide eine wesentlich höhere entzündungswidrige Wirksamkeit besitzen als die
entsprechenden 16/f-Isomeren, bestand starkes Interesse
an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von 16«-Halogensteroiden. Im Vergleich zu bekannten
Glucocorticoiden wurde folgendes festgestellt: 9«,16«-Difluorprednisolon hat die 89fache, 6ri-Methyl-9«,16«-difiuorprednisolon-21-acetat
die 19()fache und 6«,9(i,16«-Trifluorprednisolon-21-acetat die 48()fache
entzündungshemmende Wirkung des Hydrocortisons. Die 16«-Chlorderivate sind noch wirksamer. 9«-F!uorlou-chlorprednisolonacetat
besitzt die 313fache, 6«-Methyi-9(£-fluor-16«-chlorprednisolonacetat die
85fache und 6</,9(/-Difiuor-16ri-chlorprednisolon die
1103fache Wirkung des Hydrocortisons.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von 16«-Halogensteroiden in guter Ausbeute
aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Es stellt eine völlig neuartige Synthese zur Herstellung
dieser Verbindungen dar. Bei seiner Entwicklung wurde gefunden, daß nur die 16//-Hydroxysteroide in
die gewünschten 16«-Halogensteroide umgewandelt werden. Die I6«-Hydroxysteroide ergeben bei der
Halogenierung 16/»'-Halogensteroide. Bei Verwendung eines cis-17(20)-Pregnen-21-säureesters als Ausgangsstoff,
der durch Selendioxydbehandlung in ein Gemisch aus 1 6h-Hydroxy-eis-17(20)-pregnen- und
I6//-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21-säureester umgewandelt
wird, muß daher die 16u-Hydroxyverbindung vor ihrer Weiterverarbeitung abgetrennt und
durch Oxydation und nachfolgende Reduktion oder über das 16-Methansulfonat in die 16//-Hydroxyverbindung
umgewandelt werden. Die Abtrennung des I6«-Isomeren erfolgt auf chromatographischem
Wege oder durch fraktionierte Extraktion nach Craig. Auch andere Für die Trennung isomerer
Verbindungen bekannte Methoden sind anwendbar. Eine Isomerisierung vor der Halogenierung ist auch
erforderlich, wenn man als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren einen trans-!7(2O)-Pregnen-21-säureester
verwendet, der bei der Selendioxydbehandlung einen 16«-Hydroxy-trans-17(2())-pregnen-21-säureester
ergibt (vgl. das nachfolgende Schema).
ROOC
ROOC
cis-Form
,COOR
CH
I -OH
ROOCs
CH
OH
COOR
Hai
COOR
OH
trans-Form
,COOR
OH
COOR
,COOR
- Hai
Die Selendioxydbehandlung von 17(2O)-Pregnenen
ist bereits in der britischen Patentschrift 872 032 beschrieben. Dort hat man jedoch weder die Konsti-
tution der Verfahrensprodukte aufgeklärt, noch erkannt,
daß für die Herstellung von 16«-Halogensteroiden
aus 16-Hydroxyverbindungen nur die 16/f-Hydroxyslcroide verwendbar sind. Laut Chemistry
and Industry, 1961. S. 2050 ff, führt die Selendioxydbchandlung
vergleichbarer 17(20)-Pregnene zur Einführung einer 16«-ständigen Hydroxygruppe.
Nach Tetrahedron Letters, 1962, S. 1065, wird bei der Halogenierung von 15/i-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion
an Stelle einer 15</-Halogenverbindung als Hauptprodukt ein Olefin erhalten. Die erfindungsgemäßc
Umwandlung von 16/f-Hydroxy verbindungen
in 16«-Halogen-Verbindungen war somit nicht ohne weiteres vorauszusehen, um so weniger, als die Halogenierung
ohne Beeinträchtigung einer 5«-ständigen Hydroxylgruppe selektiv in 16-Slellung erfolgt.
Die Ausgangsstoffe Für das erfindungsgemäi3c Verfahren
können Doppelbindungen in 1(2)-, 4(5)- und 5(6)-Stcllung enthalten: ferner Ketosauerstoff, eine
Hydroxy-. Acyloxy- oder Ketalgruppe in 3-StelIung;
Alkylreste und Halogenatome in 6-Stcllung, sauerstoffhaltige Gruppen in 11-Stellung, insbesondere Ketosauerstoff
und eine 11 ,i-sländigc Hydroxylgruppe.
Weitere Substituenten. wie Halogenatome sowie Hydroxy- und Alkylgruppen in den Stellungen 5, 9, 12,
14 und 15. stören den Reaktionsablauf nicht. Die
Isomerisierung der 16n-Hydroxyverbindungen in die zur Herstellung der lon-Halogenverbindungen erforderlichen
16fi-Hydroxysteroide erfolgt durch Oxydation
zu den entsprechenden 16-Ketoverbindungen
und Reduktion der Ketoverbindungen. Es ist aber auch möglich, die 16u-Hydroxyverbindungen dadurch
zu isomerisieren. daß man sie in ein 16-Sulfonat und
darauf in einen Ester einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit entgegengesetzter Konfiguration überführt,
der nachfolgend hydrolysiert wird.
Das bevorzugte Fluorierungsmittel ist N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-dialkylamin,
insbesondere das in der USA.-Patentschrift 3 056 807 beschriebene Diäthylamin. Die bevorzugten Chlorierungsmittel haben
die allgemeine Formel
oder durch Bildung eines 3-Semicarbazons oder 3-Thiasemicarbazons, geschützt wird.
Neue Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die folgenden 16-substituicrten-17(2O)-Pregnen-21-säuren
und deren Ester der allgemeinen Formel
in der R1 Ketosauerstoff,
ho/
H-.
Acq/
Acq/
bedeutet, wobei Ac der Acylrcst einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R2 = O
Cl2C = CCIN
H''
HO-
45'
in der R einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt, (s. hierzu Speziale et al., J. Amer.
Chem. Soc. 82, S. 903 und 909 [I960]). Am gebrauchlichsten
ist N.N-Dimethyl-l^-trichlorvinylamin.
Bei Verwendung eines 3-Keto- l4-steroids als Ausgangsmaterial
kann die Umsetzung mit Selendioxyd zur Einführung einer Doppelbindung in 1(2)-Stellung
führen.
Zur Umwandlung der durch Halogenierung erhaltenen 16<i-Halogen-17(20)-pregnen-21-säuren oder
deren Alkylestern in lofi-Halogenhydrocortisone und
deren Derivate werden diese reduziert, so daß aus der freien oder veresterten 21-Carboxylgruppe eine i>o
21-Hydroxygruppe entsteht. Hierbei wird gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene 1 !-Ketogruppe in
eine 11/f-Hydroxygruppc umgewandelt. An die Reduktion
schließt sich eine oxydative Hydroxylierung gemäß den Verfahren der USA.-Patentschriften ft.s
2790814. 2735 856 und 2781343 an. Die Reduktion erforderl. daß die 3-ständige Ketogruppe vorübergehend,
z. B. durch linamin- oder Ketalbildung Hai-,
H/
Hak
H''
H''
darstellt, wobei Hai Chlor oder Fluor bedeutet.
H ·
oder 0 bedeutet und R4 Wasserstoff. Fluor oder die
Methylgruppe darstellt, wobei in 1(2)- und 4(5)-Steilung
eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegen kann, wenn R1 Ketosauersloff ist: X bedeutet Wasserstoff
oder einen niedrigen Alkylrest.
Weitere wichtige Zwischenprodukte sind die i 6-substituierten -17(20) - Pregnen - 21 - säure - 3 - ketale der
folgenden allgemeinen Formel:
COOX
(I)
CH
F=R,
in der R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen
Sauerstoffatome durch mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome trennt, und R2, R3, R4
und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Im erfmdungsgemäßen Verfahren entstehen ferner 16-Halogen-17(2())-pregnen-21 -öle der allgemeinen
Formel
in der R1 = O,
HCK
Hx
Hx
AcO^
wobei Ac der Acylrest einer Kohlcnwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist. R2 Chlor
oder Fluor, R3 Wasserstoff, Fluor oder die Methylgruppe
und R4 Wasserstoff oder einen Acylrcsl darstellt, sowie 3-Keto-16-halogen-21-hydroxy-17(20)-prcgncn-3-alkylenketale
der allgemeinen Formel
CH1OR,
CH
HO
R,
MO
in der R einen Alkylrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen
Sauerstoffatome durch mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt,
R, Wasserstoff, die Methylgruppe oder Fluor, R2 Chlor oder Fluor und R3 Wasserstoff oder der Acylrest
einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist.
Die Verbindungslinie (|) stellt eine eis- oder trans-Bindung
dar, die die freie oder veresterte 21-ständige Carboxylgruppe mit der 17(20)-ständigen Doppelbindung
verbindet. Die Wellenlinien bedeuten, wie üblich, eine a- oder /i-Bindung.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine 17(20)-Pregnen-21-säure oder deren Alkylester mit Selendioxyd in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Man kann beliebige, gegenüber Selendioxyd und dem Steroid inerte Lösungsmittel verwenden, wie Alkohole, z. B. Isopropylalkohol, sek.- und tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Dioxan, Methylendichlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, .Toluol, Essigsäure und deren Gemische. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 200° C liegen und beträgt im allgemeinen 50 bis 150" C; gewöhnlich wird bei der Rückflußtemperatur des Gemisches gearbeitet. Das Selendioxyd verwendet man im allgemeinen in großem Überschuß von 2 bis 6 Mol je Mol Steroid. Man kann auch mit weniger als 2 Mol oder mehr als 6 Mol Selendioxyd je Mol Steroid arbeiten. Dies ist jedoch nicht zweckmäßig. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich mehrere Stunden und liegt meist zwischen 2 und 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird die 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säure oder deren Ester isoliert und in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe, z. B. des Selendioxyds, Extrahieren mit organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Äther und Methylendichlorid. Eindampfen der Extraktc, Umkristallisieren, fraktioniertes Umkristallisieren und Chromatographieren unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie Hexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methanol, Äthanol. Methylenchlorid und Tetrahydrofuran zur Auftrennung der Isomeren und Reinigung des 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21 -säureesters.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine 17(20)-Pregnen-21-säure oder deren Alkylester mit Selendioxyd in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Man kann beliebige, gegenüber Selendioxyd und dem Steroid inerte Lösungsmittel verwenden, wie Alkohole, z. B. Isopropylalkohol, sek.- und tert.-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Dioxan, Methylendichlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, .Toluol, Essigsäure und deren Gemische. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 200° C liegen und beträgt im allgemeinen 50 bis 150" C; gewöhnlich wird bei der Rückflußtemperatur des Gemisches gearbeitet. Das Selendioxyd verwendet man im allgemeinen in großem Überschuß von 2 bis 6 Mol je Mol Steroid. Man kann auch mit weniger als 2 Mol oder mehr als 6 Mol Selendioxyd je Mol Steroid arbeiten. Dies ist jedoch nicht zweckmäßig. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich mehrere Stunden und liegt meist zwischen 2 und 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird die 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säure oder deren Ester isoliert und in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe, z. B. des Selendioxyds, Extrahieren mit organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Äther und Methylendichlorid. Eindampfen der Extraktc, Umkristallisieren, fraktioniertes Umkristallisieren und Chromatographieren unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie Hexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methanol, Äthanol. Methylenchlorid und Tetrahydrofuran zur Auftrennung der Isomeren und Reinigung des 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21 -säureesters.
Die Umwandlung der 16a-Hydroxysteroide in die für die Halogenierung erforderlichen 16/f-Hydroxy-,
steroide kann nach zwei Verfahren erfolgen:
1. Man oxydiert einen 16«-Hydroxy-17(20)-prcgnen-21-säurealkylester
oder ein Gemisch, das auch das lfi/i-I'pimere enthält, z.B. mit Chromsäureanhydrid.
einem Chromsäurcanhydrid-Pyridin-Komplex oder aktiviertem Mangandioxyd
(J. A 11 c η b u r r ο w, J. Chem. Soc. S. 1094 bis
Uli (1952]) zum entsprechenden 16-Keto-17(20)-pregnen-21-säurealkylester.
Das so erhaltene 16-Kctosleroid wird mit Lithiuin-tri-tcrt.-
(10 butoxyaluminiumhydrid [Li(t-BuO),AIH] oder
Gemischen aus Triälhylaluminium-Diäthylaluminiumhvdrid
selektiv zum l6/i-Hydroxysteroid
reduziert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Tel rahul ro furan bei Raumtemperatur, d.h. bei
<>5 15 bis M) V vorgenommen. Auch andere Lösungsmittel,
wie Düithyläther und DibuUlather
sowie Temperaturen zwischen 0 und 40 C sind
anwendbar. Nach Beendigung der Umsetzung
109 60^ yc
wird das Hydrierungsmittel zerstört, z. B. durch Zugabe von Essigsäure. Darauf wird das Produkt
isoliert und auf übliche Weise gereinigt, z. B. durch Extrahieren mit mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmitteln, wie Hexanen, Benzol, Äther oder Methylenchlorid, Kristallisieren und
Chromatographieren unter Verwendung von Hexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Äthylacetat und Gemischen dieser Lösungsmittel.
2. Nach dem anderen Verfahren wird der 16«-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
durch Veresterung mit einem organischen Sulfonylchlorid unter Bildung des Sulfonats und Umsetzung
des Sulfonats mit einem Salz einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, z. B. Essigsäure,
und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Esters in die 16/^-Hydroxyverbindung
umgewandelt.
20
Nach einer bevorzugten Ausführungsform erreicht man dies mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid
in Pyridinlösung bei niedrigen Temperaturen, z.B. zwischen — 5 und +100C, innerhalb
von 18 Stunden. Auf diese Weise erhält man das 16u-Methansulfonat oder I6a-Toluolsulfonat des
16«-Hydroxy- 17(20)-pregnen-21 -säuremethylesters,
das sodann mit Natrium- oder Kaliumacetat oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumacetat bei einer
Temperatur zwischen 15 und 30° C in einem Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, umgesetzt
wird. Die so erhaltenen Ester werden isoliert und in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Extrahieren,
Kristallisieren und Chromatographieren mit Lösungsmitteln, wie Hexankohlenwasserstoffen, Cyclohexan,
Äthylacetat, Aceton, Methylchlorid, Methyläthylketon, Äther und Gemischen dieser Lösungsmittel.
Die Hydrolyse der 16/i-Acetoxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
erfolgt nach Standardmethoden, z. B. durch Erwärmen einer methanolischen
oder äthanolischen Lösung des 16/i-Acetoxysteroids
mit einer Lösung von Natrium- oder Kaliumdicarbonat, in wenig Wasser. Nach beendeter
Hydrolyse wird das Produkt isoliert und in üblicher Weise gereinigt, z. B. durch Extrahieren mit mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Cyclohexan, Hexankohlenwasserstoffen
oder Äther, und Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Aceton-Hexankohlenwasserstoffen oder
Methanol.
Die Halogenierung von 16:Hydroxy-I7(20)-pregnen-21-säureäthylestern
führte häufig zu ungewöhnlichen Verbindungen, z. B. unter Verschiebung der Doppelbindungen zu einer Halogenierung an anderer
Stelle als in 16-Stellung. Die Chlorierung von I6u-Hydroxy-3,11-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
in wasserfreiem Äther und Methylenchlorid mit Thionylchlorid ergab z. B. in erster Linie
die 20-Chlorverbindiing, nämlich den 20-Chlor-3,11-diketo-1,4,16-pregnatrien-21
-säuremethylester. <>o
Dagegen wurden durch Halogenierung mit speziellen Halogenierungsmitteln, nämlich N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
oder N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin,
stets die gleichen 16-Halogensteroide erhalten. <>5
Die Muorierung erfolgt am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen
oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, in Estern, Ketonen,Äthern
oder tertiären Alkoholen; Beispiele für solche Lösungsmittelsind Benzol. Toluol, Chlorbenzol, Pentane,
Hexane, Cyclohexan.Äthylacetat, Butylacetat, Aceton,
Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, tert.-Butylalkohol
und tert.-Amylalkohol. Methylchlorid wird als
Lösungsmittel bevorzugt.
Außer dem bevorzugten Fluorierungsmittel N-(2-Chlor-l,l,2-trifiuoräthyl)-diäthylamin können
weitere Fluorierungsmittel der allgemeinen Formel
R F H
N-C-C-X2
Rl F X1
in der R1 und R2 niedrige Alkylreste, X1 Chlor oder
Fluor und X2 Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest darstellt, verwendet werden. Beispiele für solche
Fluorierungsmittel sind N-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dimethylamin,
N-(2-Chlor- l,l,2-trifluoräthyl)-dipropylamin und andere N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dialkylamine,
in denen der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und z. B. der Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-
oder Hexylrest ist. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise zwischen etwa 0°C und dem Siedepunkt des
Reaktionsgemisches. Die zur Beendigung der Fluorierung benötigte Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur abhängig und beträgt im allgemeinen
1 bis 18 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 300C. Bei höheren Temperaturen kann mit
kürzeren Reaktionszeiten gearbeitet werden. Das Fluorierungsmittel wird im Überschuß über die
stöchiometrische Menge Steroid verwendet. Im allgemeinen setzt man 1,1 bis 10 Mol Fluorierungsmittel
je Mol Steroid ein. Das erhaltene 16-Fluorsteroid wird
in üblicher Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
des Produktes oder durch Extrahieren, Umkristallisieren oder Chromatographieren unter Verwendung
von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelsystemen, wie Methylenchlorid, Aceton-HexankohlenWasserstoffen,
Äthylacetat, Aceton und Methylalkohol.
Die Chlorierung der 16-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säurealkylester
erfolgt vorzugsweise mit N,N-Diäthyl-l,2,2-trichlorvinylamin in einem organischen
Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Benzol und Toluol.
Das Chlorierungsmittel kann auch ein anderes N.N-Bis-.niedrig-alkyl-l^-trichlorvinylamin sein, in
dem der Alkylrest der Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, 2-Methylbiityl-, Hexyl- oder
2,2-DimethyIbutylrest ist. Bevorzugt wird N,N-Diäthylamino-1,2,2-trichlorvinylamin.
Das Chlorierungsmittel wird im allgemeinen in einem Überschuß von
2 bis K) Mol Steroid eingesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen -1()"C
und Raumtemperatur (etwa 25"C), doch können auch höhere oder niedrigere Reaktionstemperaturen
angewandt werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 1 und 12 Stunden, kann aber auch
kürzer oder länger sein. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung in
einer Stickstoffatmosphäre etwa 2 bis 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen 5 und 25 C durchgeführt.
Nach beendeter Umsetzung werden die Produkte in üblicher Weise aufgearbeitet, z. B. durch Extrahieren,
Umkristallisieren und Chromatographieren, wofür man übliche Lösungsmittel wie Methylchlorid,
Hexankohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Aceton oder Äthylacetat verwendet. Wenn das Ausgangsmaterial
eine cyclische Ketalgruppe enthält, wird diese bei der Umsetzung unter Regenerierung der 3-Ketogruppe
entfernt. Falls für die Folgereaktionen eine Ketalgruppe notwendig ist, kann das Rohmaterial vor der
Reinigung wieder in üblicher Weise ketalisiert werden, z. B. durch Erhitzen des 3-Ketosteroids bei Rückflußtemperatur
mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Toluolsulfonsiiure in Benzollösung,
unter Entfernung des Reaktionswassers, z. B. durch azeotrope Destillation.
Die Reduktion der 21-ständigen Carboxylgruppe und im Steroidmolekül enthaltener freier Ketogruppen
kann, wenn das 16-ständige Halogen Fluor ist, mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgen oder, wenn
das 16-ständige Halogen Chlor ist, mit dem milderen Diisobutylaluminiumhydrid oder anderen Dialkylaluminiumhydriden.
Mit Lithiumaluminiumhydrid würde das 16-ständige Chloratom durch Wasserstoff
ersetzt werden. Die Reduktion erfolgt gewöhnlich in wasserfreiem Diäthyläther, Dipropyläther, Benzoloder
Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, gewöhnlich zwischen —10 und -H0cC. Die Reduktionszeit
liegt zwischen wenigen Minuten und 2 Stunden. Nach beendeter Reduktion wird das überschüssige
Reduktionsmittel durch Zugabe von Äthylacetat oder Wasser zerstört. Nach der Reduktion wird das
Produkt gewöhnlich durch Extrahieren, Umkristallisieren und, falls erforderlich, Chromatographieren gewonnen,
worauf nochmals umkristallisiert werden kann. Zur Aufarbeitung und Reinigung der Produkte
eignen sich übliche Lösungsmittel, wie Hexankohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Äthylacetat, Aceton und
Methanol.
Die so erhaltenen 16-Halogen-17(20)-pregnen-21 -öle
können durch Veresterung der 21-Hydroxygruppe und Behandlung des 21-Acylats mit Osmiumtetroxyd
in Gegenwart eines organischen Peroxyds, wie N-Morpholinoxydperoxyd, in das entsprechende 17«-Hydroxy-20-ketosteroid
übergeführt werden. Weiter ist es möglich, cyclische Ketalgruppen durch saure Hydrolyse zu entfernen, wobei gleichzeitig eine
!^-Gruppierung entsteht, falls das cyclische Ketal ein 3-Keto-5</-hydroxyäthylenketal war. Weitere Verfahrensschritte
bestehen in der Einführung einer Doppelbindung in die 1(2)-Stellung durch Umsetzung
mit Selendioxyd oder einem geeigneten Mikroorganismus, z. B. der Art Corynebacterium, Septomyxa
oder Fusarium, und der Einführung eines 9«-Halogensubstituenten
(s. hierzu Fried, J. Amer. Chem. Soc, 75 [1953]; a. a. C)., 76, S. 1455 [1954]).
B e i s ρ i e 1 1
a) 16u-Chlor-3,l 1-diketo-cis- und I6(i-Fluor-3,1
i-diketo-trans-1.4,17(2())-pregnatrien-21-säure-
methylester aus 3,11-Diketo-cis-4,I7(2())-pregnadien-21-säuremethylester
Eine Mischung aus 50 g 3,1 l-Diketo-cis-4,l7(20)-pregnadien-21-säuremethylester,
50 g Selendioxyd, 1500 ml tert.-üiitylaikohol und 5 ml Essigsäure wurde
unter Stickstoff 24 Siimden unter Rückfluß erhitzt.
Dann wurde gekühlt und anschließend über eine Schicht aus Diatomeenerde und Magpesiumsilikat
filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen, das Filtrat mit den Waschlösungen
vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Äthylacetat wurde nacheinander
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, frisch bereiteter, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, wäßrigem
verdünntem Ammoniak, wäßriger verdünnter SaIzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Die Waschwässer wurden verworfen, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (51 g) wurde in Methylenchlorid gelöst und
über 150Og synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographien.
Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen eluiert, die steigende Mengen Aceton enthielten.
Es wurden zwei Hauptmaxima beobachtet:
1. Zunächst wurden 13,4 g eines ..Materials eluiert,-das
nach der Kristallisation aus Aceton-HexankohlenWasserstoffen 10 g vom Schmelzpunkt 205
bis 207" C (erste Charge) und 2 g vom Schmelzpunkt 197 bis 199° C (zweite Charge) ergab. Die
erste Charge wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, worauf man
16p'-Hydroxy-3,ll-diketo-trans-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C und den folgenden Analysenwerten
erhielt:
Analyse für C22H26O5:
Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 70,87, H 7,25.
gefunden .... C 70,87, H 7,25.
= 231
u; f = 22 400; ^
"251
1,61.
2. Die weitere Elution. ergab 18,1 g eines Materials, aus dem man durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
8,6 g vom Schmelzpunkt 241 bis 246JC erhielt. Durch nochmalige
Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen wurde der Schmelzpunkt auf 255 bis
258 C erhöht.
Analyse für C22H26O5:
Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 71,(X), H 7,21.
gefunden .... C 71,(X), H 7,21.
A£■·.<>" = 233 πΐμ; F = 20 800; ^ = 1,68.
Die erhaltene Verbindung bestand aus 16«-Hydroxy-3,11-diketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester.
Die gleichen Verbindungen erhält man, wenn man nach dem oben beschriebenen Verfahren 20 g 3,11-Diketo-eisl,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester mit Selendioxyd in Gegenwart von Essigsäure in'
tert.-Butylalkohol umsetzt. Nach dem Chromatographieren
erhält man 3,4 g 16/<-Hydroxy-3,l 1-diketotrans-1,4,17(20)-pregnatrien-21
^säuremethylester und 1,87 g 16u-Hydroxy-3,l 1-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester.
Bei Anwendung milderer Reaktionsbedingungen verläuft die 16-Hydroxylierung ohne gleichzeitige
Dehydrierung der 1(2)-Stellung, wie nachfolgend an-
f>5 gegeben ist.
Eine Mischung aus 10 g 3,1 l-Diketo-cis-4,17(2())-pregnadien-21-säuremethylester,.4(X)
ml Tetrahydrofuran und 10 g Selendioxyd wurde unter Rühren und
unter Stickstoff 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und durch eine Schicht aus
Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und die Waschlösung
mit dem Filtrat vereinigt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde
in 400 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit frisch bereitetem, eiskaltem Ammoniumpolysulfid, verdünn-
tem wäßrigem Ammoniak, kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über 600 g synthetisches
Magnesiumsilikat Chromatographien, wobei jeweils Fraktionen von 350 ml aufgefangen wurden.
| iniklionen | Chromatogramm | Gewicht des Rückstau | 2.940 | 0.088 |
| Lösungsmittel | 0.075 | |||
| 1 bis 10 | 10% Aceton, 90% Hexankohlenwasserstoffe | zu vernachläss | 0.072 | |
| 11 bis 17 | 20% Aceton, 80% Hexankohlenwasserstoffe | — | 0.091 | |
| 18 | desgl. | 0,113 | 0,474 1 | |
| 19 | desgl. | 0.287 | 0,531 i 1.288 | |
| 20 | desgl. | 0,475 | 0.283 J | |
| 21 | desgl. | 0.571 | 0.201 | |
| 22 | desgl. | 0.545 | 0.349 | |
| 23 | desgl. | 0.428 | 0.311 | |
| 24 | desgl. | 0.300 | 0.275 \ | |
| 25 | desgl. | 0,203 | 0.236 | |
| 26 | desgl. | 0.131 | 0.174 | |
| 27 | desgl. | 0.131 | ||
| 28 | desgl. | |||
| 29 | 40% Aceton, 60"/,, Hexankohlenwasserstoffe | |||
| 30 | desgl. | |||
| 31 | desgl. | |||
| 32 | desgl. | |||
| 33 | desgl. | |||
| 34 | desgl. | |||
| 35 | desgl. | |||
| 36 | desgl. | |||
| 37 | desgl. | |||
| 38 | desgl. | |||
| 39 | desgl. | |||
| 40 | desgl. |
Die Fraktionen 19 bis 26 wurden vereinigt und die Rückstände aus Aceton -Hexankohlenwasserstofien
(1:2) umkristallisiert. Man erhielt 2,38 g 16/i-Hydroxy-3.1
l-diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säuremcthylester vom Schmelzpunkt 220 bis 226 C:
[«]„ = +214 (Chloroform). Analyse für C22H28O5:
Berechnet ... C 70,94, H 7.58;
gefunden .... C 71,20. H 7.87.
gefunden .... C 71,20. H 7.87.
Aus den Fraktionen 31 bis 33 wurden 1.288 g Iod-Hydroxy-3.11 -dikcto-cis-4.17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
gewonnen.
kuchen wurde mit Toluol und Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Toluolextrakt mit Wasser
gewaschen und die Tqluolwaschlösungen und -extrakte miteinander vereinigt. Nach dem Abdampfen des
Toluols wurde das Rohprodukt in 15 ml Methylenchlorid gelöst und über 2(X) g synthetisches wasserfreies
Magnesiumsilikat Chromatographien. Die EIution
erfolgte zunächst mit Hexankohlenwasserstoffen. die steigende Mengen Aceton (bis zu 40 g) enthielten.
Hs wurden zwei Hauptfraktionen erhalten:
3.1U6-Triketo-cis-l,4.17(20)-pregnatrien-
21-säuremethylester
1 g 3.11-Diketo-16-/-hydroxy-cis-1.4,17(20)-pregnatrien-21
-süuremelhylester wurde mit 15 ml eines Chromlrioxyd-Pyridin-Komplexes oxydiert, den man
durch Auflösen von 1 g Chromtrioxyd in 20 ml <>s H. Pyridin erhalten hatte. Nach I8stündigem Stehenlassen
bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das unlösliche Material abfiltriert. Der Filter-Das
im ersten Eluat enthaltene Produkt, 0,761 g, wurde aus Äther und dann noch zweimal aus
Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3.11,16-Triketo-cis-l,4,17(20)-prcgnatrien-21
-säuremcthylester vom Schmelzpunkt 170 bis 172 C.
Analyse für C22H24O5:
Berechnet ... C 71.72. H 6,57:
gefunden .... C 71.03, H 7.18.
gefunden .... C 71.03, H 7.18.
Das Produkl des zweiten I-Iiials bestand aus
0.087g einer Substanz, die auf Grund des IR-Spektrums als das irans-Isomeie identifiziert
werden konnie.
3,1 l-Diketo-16/;-hydroxy-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester
Zu 2 g 3,ll,16-Triketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester,
gelöst in 35 ml Tetrahydrofuran, wurden 0.3 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
in 30 ml frisch über Tonerde geleitetem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde 2 Stunden bei
Raumtemperatur in einem mit Trockenrohr und Rührer versehenen Dreihalskolben gerührt. Anschließend
wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5° C gekühlt und tropfenweise innerhalb von-2 bis 3 Minuten mit
2,5 ml Essigsäure versetzt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören. Danach wurden 2,5 ml
einer 5°/oigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Gemisch über eine Schicht aus Diatomeenerde
filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 40 ml Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridlösung
mit dem Filtrat vereinigt und das hierdurch erhaltene Gemisch mit 400 ml entionisiertem Wasser
gewaschen. Die schwerere organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der trockene Extrakt wurde im Vakuum zu einem Feststoff
eingedampft, der in 20 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 20 ml heißen Hexankohlenwasserstoffen
versetzt und dann auf etwa 10'C gekühlt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline Produkt
wurde abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es bestand aus 3,ll-Diketo-16/f-hydroxycis-1,4,17(20)-pregnatrien-21
-säuremethylester.
Der 16fi-Hydroxy-3,ll-diketo-cis-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
kann auch auf folgendem Wege aus der entsprechenden 16«-Hydroxyverbindung
hergestellt werden:
Eine Lösung von 1,05 g 16«-Hydroxy-3,11-diketocis
-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester in
25 ml Pyridin wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 0°C gekühlt. Dann wurden tropfenweise 2 ml Methansulfonylchlorid
zugegeben. Anschließend ließ man das Gemisch 18 Stunden bei 0 bis 5° C stehen, goß
es dann in Eiswasser und filtrierte den sich abscheidenden Feststoff ab. Nach dem Waschen des Niederschlags
mit Wasser wurde das rohe Methansulfonat im Vakuum getrocknet, dann in Methylenchlorid gelöst
und über 270 g Kieselerde chromatographiert. Mit einer Lösung aus 75% Äthylacetat und 25%
Cyclohexan wurden Fraktionen eluiert. Die kristalline Hauptfraktion ergab 0,985 g rohes Methansulfonat.
Es wurde aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,51 g 16u-Hydroxy-3,11
-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethy 1-ester-16-methansulfonat
vom Schmelzpunkt 169 bis 170 C (Zersetzung). Nach zweimaligem weiterem
Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von
170 bis 172 C.
Analyse für C23H28O7S:
Berechnet ... C 61,60, H 6,25, S 7,14;
gefunden.... C 61,51, H 6,61. S 7.15.
Zu einer Lösung von 2,7 g des 16-Methansulfonats
in 90 ml Methylüthylketon wurden 8.1 g Tetrabutylammoniumacetat gegeben. Das Gemisch wurde
2' ι Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es 30 Minuten unter Rückfluß crhit/t und darauf
überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde /wischen Methylen-·
chlorid und Wasser verteilt. Nach nochmaliger Extraktion der wäßrigen Schicht mit Methylenchlorid
wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der trockene Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen
und an 35 g Kieselerde adsorbiert. Der Feststoff' wurde sodann auf eine Säule aus 300 g Kieselerde
in 75% Äthylacetat und 25% Cyclohexan gegeben.
ίο Die Hauptfraktion ergab 2,498 g Produkt, das aus
Aceton - Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert wurde und 1,88 g 16ß-Hydroxy-3,ll-diketo-cis-l,4,
17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethylester -16 - acetat
vom Schmelzpunkt 195 bis 1980C lieferte. Durch nochmalige Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
stieg der Schmelzpunkt auf 196 bis 2000C.
Analyse für C24H28O6:
Berechnet ... C 69,88, H 6,84;
gefunden .... C 69,89, H 6,94.
gefunden .... C 69,89, H 6,94.
Durch Erwärmen wurde eine Lösung von 1,401 g des 16-Acetats in 130 ml Methanol hergestellt. Nach
dem Abkühlen der Lösung wurden 39,2 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung (hergestellt aus 11,2 ml gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 48 ml Wasser) zugesetzt. Dann wurde die homogene Lösung
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden Wasser und Methylenchlorid zugesetzt
und das organische Material sorgfältig mit weiterem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,278 g) wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umksistallisiert. Man erhielt 0,92 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 244 bis 246" C und weitere 0,25 g
vom Schmelzpunkt 238 bis 2410C. Durch Umkristallisieren
der ersten Charge aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen wurde reiner 16/i-Hydroxy-3,l 1-diketo
- eis -1,4,17(20) - pregnatrien - 21 - säuremethylester
vom Schmelzpunkt 245 bis 247'C gewonnen.
Analyse für C22H26O5:
Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 71,22, H 7;26.
gefunden .... C 71,22, H 7;26.
16«-Chlor-3,11-diketo-cis-1.4,17(20)-pregnatrien-.
21-säuremethylester
Eine Mischung aus 575 mg 16/J-Hydroxy-3,1 1-diketo-cis-
l,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester, 15 ml Methylenchlorid und 1.5 ml N.N-Diäthyl-1,2,2,-trichlorvinylamin
wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die erhaltene gelbliche Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der teilweise kristallin und teilweise ölig war. Er wurde
durch Chromatographieren über 35 g synthetisches
<* Magnesiumsilikat gereinigt. Nach der Elution des
restlichen öligen Chlorierungsmittels mit Aceton-HexankohlenWasserstoffen
wurde das Hauptprodukt, 601 mg, in den Fraktionen aus 10°,, Aceton und 90%
Hexankohlenwasserstoffen erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
wurden 0.36 g I6„-Chlor-3.11-diketo-cis-1,4.17(2O)-pregnatrien-21
-säurcmelhylester vom Schmelzpunkt 211 bis 212 C sowie weitere 0,11 g vom Sehmelz-
109 609
3°
punkt 206 bis 2090C gewonnen (Gesamtausbeute
Analyse für C22H25O4Cl:
Berechnet ... C 67,94, H 6,48, Cl 9,12;
gefunden .... C 68,07, H 6,61, Cl 9,09.
16a-Fluor-3,11 -diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
Eine Lösung von 1,2 g 16/i-Hydroxy-3,l 1-diketo- iQ
trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -säuremethylester in
15 ml Methylenchlorid wurde mit 3 ml N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann chromatographiert. Das erhaltene
Produkt wurde aus Aceton-HexankohlenWasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,95 g vom Schmelzpunkt
189 bis 192° C. Der durch nochmalige Umkristallisation
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltene reine 16«-Fiuor-3,11-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
schmolz bei 198 bis 199° C.
Analyse Tür C22H25O4F:
Berechnet ... C 70,98, H 6,72, F 5,11;
gefunden .... C 70,17, H 6,66, F 4,97.
b) 16a-Fluor-3,l 1-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-
21-säuremethylester aus 3,1I-Diketotrans-4,17(2())-pregnadien-21-säuremethylester
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3,11-Diketotrans-4,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester, wurde eine Lösung von 107 g 3,1 l-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
in 1750 ml Methanol und 250 ml 25%iger methanolischer Natriumhydroxydlösung
2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Methanol
im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde
mit Wasser neutral gewaschen und die wäßrige Schicht mit Methylcnchlorid zurückextrahiert. Die
Methylenchlondlösungen und Waschlösungen wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 95,6 g Rohprodukt. Es wurde in
250 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Hexankohlenwasserstoffen und bis zu 25%
Aceton über 1500 g synthetisches wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Die kristallinen Hauptfraktionen
wurden vereinigt und aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 51,4g
3,11 - Diketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21 -säuremethylester
vom Schmelzpunkt 144 bis 146' C, ferner eine zweite Fraktion aus 15 g des gleichen Materials
vom Schmelzpunkt 140 bis 143 C.
Eine Mischung aus 25 g 3,1 l-Dikelo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 144 bis 146 C, 750 ml tert.-Butylalkohol, 2,5 ml
Essigsäure und 25 g Selendioxyd wurde 18 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unier Rückfluß erhitzt, no
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch über Diatomeenerde und Magnesiumsilikat filtriert. Der
Filterkuchen wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschlösungcn vereinigt und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in f)5
Äthylacetat aufgenommen, die Lösung nacheinander mit Natnumbicarbonatlösung, frisch bereiteter, eiskalter
Ammoniumsulfidlösung, verdünntem wäßrigem Ammoniak, verdünnter wäßriger Salzsäure, wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst
und über 1500 g synthetisches wasserfreies Magnesiumsilikat
chromatographiert. Die Elution erfolgte zunächst mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende
Mengen Aceton (bis zu 50%) enthielten. Es wurden zwei Maxima beobachtet.
1. Zunächst wurden 6,655 g eines Materials eluiert, das sich nach dem Umkristallisieren als das
1-Dehydroderivat des Ausgangsmaterials, nämlich 3,11-Diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester,
erwies und nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen einen Schmelzpunkt von 149 bis
151°C hatte.
2. Nachfolgend wurden 9,19 g Rohprodukt eluiert, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Äther und dann aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen 16«-Hydroxy-3,11-diketo-transl,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 164 bis 167° C und folgende Analysenwerte
ergab:
Analyse für C22H26O5:
Berechnet ... C 71,33, H 7,08;
gefunden .... C 70,03, H 6,83.
gefunden .... C 70,03, H 6,83.
Es wurde nach dem unter a) beschriebenen Verfahren über die I6/7-Hydroxyverbindung in den entsprechenden
16«-Fluor-3,11-diketo-trans-1,4,17(2O)-pregnatrien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 198 bis 199" C umgewandelt.
B e i s ρ i e 1 2
a) 5a-Hydroxy-6/)'-methyl-16«-chlor- und 5a-Hydroxy-6/7-methyi-16«-flüor-3,l
1 -diketo-trans- sowie
5</-Hydroxy-6/y-methyl-16u-chlor-3,l 1-diketo-
cis-I7(2())-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
aus 5(i-Hydroxy-6//-methyl-3,l 1-diketo-cis-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal
In einen 1-1-Rundkolben wurden IO g 5u-Hydroxy-6/)-inethyl-3,l
1 -diketo-cis-17(20)-pregnen-2l -säuremethylester-3-äthyIenketal,
10 g Selendioxyd und 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach
auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen
wurde mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1700 ml Wasser verdünnt und das so erhaltene
Gemisch mit Anteilen von je 300 ml Äthylacetat extrahiert, wobei man als erste Fraktion die
zum Waschen des Filterkuchen verwendeten 300 ml einsetzte. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Trockenmittels
wurden sie in einem 2-l-Ruiidkolben destilliert, der
mit einem Rührer und einem Kühler versehen war und in den man 10 g Aktivkohle gegeben hatte. Die
Destillation wurde unter Rühren durchgeführt, bis noch etwa 400 ml Reaktioiisgemisch vorhanden waren.
Der Rückstand wurde gekühlt und über Diatomeen-
erde filtriert; das Filtrat wurde bei 500C unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid auf-
genommen und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wurden Fraktionen von
jeweils 600 ml aufgefangen:
| Fraktion | Lösungsmittel | CH2Cl2 | Gewicht des Rückstandes | A | 0,127 | R | ; 0,440 |
| 1 | Hexankohlenwasserstoffe + 5% Aceton | 0,219 g. | ' 5,651g . | 0,090 | LJ 3,139 g. . |
0,008 | |
| Γ-Ι | desgl. | 0,066 | 0,117 | ||||
| 3 | desgl. | 0,803 | 0,145. | ||||
| 4 | desgl. | 1,043 | 0,146 | ||||
| 5- | desgl. - Hexankohlenwasserstoffe + 7,5% Aceton |
0,964 | 0,083 | ||||
| 6 7 |
desgl. | 0/785 1,140 |
0,440 | ||||
| 8 | desgl. | 0,630 | 1,054 ; 0,956 |
||||
| 9 | desgl. | 0,286 | 0,586 | ||||
| 10 | desgl. | 0,281 | |||||
| 11 | Hexankohlenwasserstoffe + 10% Aceton | 0,117 | |||||
| 12 | desgl. . ;'. | ||||||
| 13 | desgl. | ||||||
| 14 | desgl. | ||||||
| 15 | desgl. | ||||||
| 16 | Hexankohlenwasserstoffe + 15% Aceton desgl. |
||||||
| 17 18 |
desgl. | ||||||
| 19 | desgl. ■■·,■■ | ||||||
| 20 | desgl. | ||||||
| 21 | Aceton | ||||||
| ' 22 | desgl. | ||||||
| '23 |
Die Rückstände A wurden aus Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 5,57 g 5u-16/7-Dihydroxy-6/>-methyl-3,11
-diketo-trans- 17(2O)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthyIenketal
vom Schmelzpunkt 190 bis 194C C
(54 g der Theorie). Eine durch Umkristallisation aus Aceton erhaltene analysenreine Probe schmolz bei,
192 bis 194" C; [><]D =36 (Chloroform).
Die Rückstände B wurde aus Aceton-Hexankohlen-Wasserstoffen
umkristallisierf. Man erhielt 2,50 g (24% der Theorie) 5^,16*/- Dihydroxy-6//-methyl-3,1
l-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 205 bis 210 C. Nach der Umkristallisation aus Aceton betrug der
Schmelzpunkt 213 bis 2I5C; [.φ = -9 (Chloroform).
5ii-Hydroxy-6/;-inethyl-16«-lluor-3,l 1-diketo-trans-17(2())-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 a) wurden 12,9 g 5<(,16/;-Dihydroxy-6/i-methyl-3,ll -dikctotrans-17(2O)-pregnen-2l
-säuremethylester-3-äthylenketal
mit N-(2-Chlor-l,l,2-trilluoräthyl)-diäthylamin beluiiKlelt. Man erhielt 10g des entsprechenden
<\s I6(i-f'luorderivats vom Schmelzpunkt 199 bis 200 C,
die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 199 bis 202'Χ1 schmolzen.
Analyse Tür C25H35O6F:
Berechnet ... C 66,64, H 7,83, F 4,42; gefunden .... C 66,22, H 8,07, F 4,37.
5a-Hydroxy-6^-methyl-16«-chlor-3,l 1-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
Eine Lösung von 10 g 5(i,16/i-Dihydroxy-6/y-methyl-3,11
- diketo - trans -17(20) - pregnen - 21 - säuremethyl ester-3-äthylenketal
in 125 ml kaltem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei 5"C 3'/2 Stunde lang mit
20 ml N,N-Diäthyl-l,2,2-trichIorvinylamin behandelt. Die erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde mit 500 ml
kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem orangefarbenen, öligen Rückstand eingeengt, aus welchem sich beim
Stehen Kristalle abschieden. Das Rohprodukt wurde in Äthylenchlorid aufgenommen und über 5(X) g
synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit jeweils 2,5 1 der folgenden Gemische
eluiert: 2,5% Aceton und Hexankohlenwasserstoffe; 5% Aceton und 95°/,, Hexankohlenwasserstoffe;
IΟ"/,, Aceton und 90% Hexankohlenwasserstoffe; dann mit 5 I eines Gemisches aus 15% Aceton
und 85% HexankohlenwasserstolTen und 3 I eines
Gemisches aus 25% Aceton und 75% Hexankohlenwasserstoffen. Die Eluate wurden in Form von 500-ml-Fraktionen
gesammelt und eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie über Kieselsäure und die
IR-Analyse ergaben für die einzelnen Fraktionen die folgenden Bestandteile:
A. Fraktionen 1 bis 7: öle, vermischt mit dem Trichlorvinylamin-Reagenz.
B. Fraktionen 8 bis 12: 0,719 g rohes 16-Chlorketal.
C. Fraktionen 13 bis 15: 0,179 g gemisches Ketal und 3-Keto-6-methyl-16-chlor-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester.
D. Fraktionen 16 bis 20:1,414 gdesgleichen 3-Keto-6
- met hy 1 -16 - chlorpregnadien - 2.1 - säuremethy 1 esters
wie unter C.
E. Fraktion 21: 0,445 g gemischte 17(20)-Pregnen-21-säuremethylester
wie unter C und 3,11-Diketo-5(i-hydroxy-6«-methyl-l
6«-chlor-l 7(20)-pregnen-21-säuremethy
lester.
F. Fraktionen 22 bis 36: 6,829 g 3,ll-Diketo-5a-hydroxy
- 6/1 - methyl -16<i - chlor -17(20) - pregnen 21-säuremethylester.
Die vereinigten Fraktionen F wurden 6 Stunden unter Rückfluß mit 600 ml Benzol, 25 mf Äthylenglykol
und 0,51 g Toluolsulfonsäure erhitzt. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wurde azeotrop
abdestilliert. Nach dem Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen mit wasserfreiem
Natriumsulfat und Eindampfen, wurde das rohe 16u-Chlorketal mit dem cyclischen Ketal der
Fraktionen B vereinigt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 6,64 g (63,5% der Theorie) des gewünschten
16(i-Chlor-5«-hydroxy-6/l-methyl-3,l 1-diketo-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketals vom Schmelzpunkt 194 bis 200° C; nach dem
Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 203 bis 205^ C.
Analyse für C25H35O6Cl:
Berechnet ... C 64,29, H 7,55, Cl 7,59;
gefunden .... C 64,56, H 7,57, Cl 7,63.
gefunden .... C 64,56, H 7,57, Cl 7,63.
Aus den nicht ketalisierten Verbindungen, wie in Fraktion F, wurde nach dem Reinigen 16«-Chlor-5u-hydroxy-6/l-methyl-3,l
1 -diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 221 bis 223° C (Zersetzung) und folgende Analysenwerte erhalten:
Analyse für C23H3105CI:
Berechnet ... C 65.31, H 7,39, Cl 8,38;
gefunden .... C 65,32, H 7,57, Cl 8.46.
gefunden .... C 65,32, H 7,57, Cl 8.46.
Durch Umkristallisieren der Fraktion D erhielt man 3,1 l-Diketo-6<i-methyl-16<i-chlor-trans-4.17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 178 bis 180 C.
Analyse für C23H29O4Cl:
Berechnet ... C 68,22. H 7,22, Cl 8.76;
gefunden .... C 68.03, H 7,41, Cl 8,882.
gefunden .... C 68.03, H 7,41, Cl 8,882.
Das 5(i,l6<i-Dihydroxy-6/;-methyl-3,l 1-diketo-cis-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal wurde wie unter 1 a) angegeben in die entsprechende
16/1-Hydroxy verbindung übergeführt und diese mit N,N-Diäthyl-l,2,2-trichlorvinylamin zu einem Gemisch
aus ketalisierlem und nicht kelalisiertem 1 du - Chlor - ft/»' - met hy I - 5α - hydroxy -3,11 - diketo - cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
umgesetzt. Die Ketalisierung des Gemisches ergab 16«-Chlor-5«-hydroxy
- 6ß - methyl - 3,11 - diketo - eis -17(20) - pregnen 21
-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 217 bis 219" C (Zersetzung).
Analyse für C25H35O6Cl:
Berechnet ... C 64,29, H 7,55, Cl 7,59;
gefunden .... C 64,14, H 7,37, Cl 7,68.
gefunden .... C 64,14, H 7,37, Cl 7,68.
■
Die nicht ketalisierte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 231 bis 232 C und folgende Analysenwerte:
Analyse für C23H31O5Cl:
Berechnet ... C 65,31, H 7,39, Cl 8,38;
gefunden .... C 65,22, H 7,19, Cl 8,46.
gefunden .... C 65,22, H 7,19, Cl 8,46.
c) 16(i-Chlor-6fi-methyl-9«-fluor-prednisolonacetat
5(i,l l/l^l-Trihydroxy-ö/f-methyl-loii-chlortrans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal-21
-acetat
Ein in einem Eisbad befindliches Gemisch aus 0,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid und 25 ml wasserfreiem
Äther wurde unter Stickstoff und Rühren tröpfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung
von 467 mg 16(i-Chlor-5d-hydroxy-6/l-methyl-3,11
-dikelo-trans-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
in 15 ml trockenem Benzol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 bis 5° C
gerührt, dann mit wenig Äthylacetat und Wasser behandelt und darauf die organische Phase unter Zu,-gabe
von weiterem Äthylacetat abgetrennt. Die organische Phase wurde zu einem farblosen gummiartigen
Rückstand eingedampft, der 2'/2 Stunden lang bei
Raumtemperatur mit 2 ml Acetanhydrid in 2,5 ml Pyridin acetyliert wurde. Das überschüssige Reagenz
wurde durch Hindurchleiten von Stickstoff entfernt und der Rückstand über 25 g synthetisches Magnesiumsilikat
chromatographiert. Das Produkt wurde mit 5% Aceton und 95% Hexankohlenwasserstqffen
eluiert. Beim Eindampfen erhielt man 334 mg (69% der Theorie) 16<i-Chlor-5«,l 1/1-21 -trihydroxy-6/l-methyl
- trans -17(20) - pregnen - 3 - on - 3 - äthylenketal 21-acetat.
Es wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, worauf man das reine Produkt
in Form von Tafeln erhielt. F. = 148 bis 149 C.
Analyse für C26H39O6Cl:
Berechnet ... C 64,65, H 8,14, Cl 7,34:
gefunden .... C 64,21, H 8.11, Cl 7,39.
Berechnet ... C 64,65, H 8,14, Cl 7,34:
gefunden .... C 64,21, H 8.11, Cl 7,39.
16<i-Chlor-5«,l 1/1,17a,21-tetrahydroxy-6/l-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketal
Unter Erwärmen wurde eine Lösung von 6,37 g 16« - Chlor - 5(i,l 1 /f.21 - trihydroxy - 6// - methyl - trans 17(20)
- pregnen - 3 - on - 21 - acetat - 3 - äthylenketal in 76OmI tert.-Butylalkohol und 12.8 ml Pyridin her-
(>o gestellt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde sie mit 14,1 ml N-Morpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd-Lösung
und 410 mg Osmiumtetroxyd versetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis Lösung eingetreten
war, darauf wurde 92 Stunden bei Raum-
'•5 temperatur stehengelassen. Im Laufe dieser Zeit
bildeten sich langsam an den Wunden des Reaktionsgefäßes farblose Kristalle. Das Reaktionsgemisch
wurde von den Kristallen abdckanticrl. Die Kristalle
wurden aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 0,80 g 16«-Chlor-5fi,l l/i,l 7«,21 -tetrahydroxy-6/^-methyl-pregnen-3,2()-dion-21
-acetat-3-äthylenkctal und dann weitere 0,20 g des gleichen Materials vom
Schmelzpunkt 230 bis 239" C (unter Zersetzung). Der abdekantierte Teil des Reaktionsgemisches wurde
mit 2,5 g Natriumhydrosulfit in 100 ml Wasser behandelt. Darauf wurde unter vermindertem Druck
auf etwa 250 ml eingeengt. Nach dem Sättigen des Gemisches mit Natriumchlorid wurde sorgfältig mit
Äthylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet und zu einem braunen, teilweise kristallinen Rückstand
eingeengt. Beim Aufschlämmen mit Methylenchlorid wurden weitere 0,70 g kristallines Produkt vom
Schmelzpunkt 255 bis 257" C (Zersetzung) erhalten. Das Methylenchloridfiltrat wurde über 250 g synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert. Beim Eluieren mit 5% Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
erhielt man als erstes Produkt 2,986 g (47%) Ausgangsmaterial und danach 750 mg produkthaltige
Fraktionen. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus Aceton umkristallisiert. Sie ergaben 0,56 g eines
Materials vom Schmelzpunkt 257 bis 259" C (Zersetzung) und 0,08 g eines Materials vom Schmelzpunkt
245 bis 250" C (Zersetzung). Die Gesamtausbeute an kristallinem Produkt betrug 2,34 g (34,7%
der Theorie) 16«-Chlor-5u,l l/i,17a,21-tetrahydroxy-
6fl - methyl -pregnan- 3,20 -dion- 21 -acetat-3-äthylenketal.
Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton wurde eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 257 bis
259" C (Zersetzung) erhalten.
Analyse für Qf1H39O8Cl:
Berechnet ... C 60,63, H 7,63, Cl 6,89;
gefunden .... C 60,70, H 7,65, Cl 6,89.
gefunden .... C 60,70, H 7,65, Cl 6,89.
lon-Chlor-oa-methyl-hydrocortisonacetat
Eine Suspension von 2,18 g 16«-Chlor-5«,1 l/i,17u,
21 -tetrariydroxy-ö/i-methyl-pregnan-S^O-dion^ 1 -acetat-3-äthylenketal
in 250 ml Chloroform und 0,75 ml absolutem Äthanol wurde in einem Salz-Eis-Bad auf
0 C gekühlt und 1,5 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten, wobei man gasförmigen Chlorwasserstoff
in das Gemisch einleitete. Das Steroid löste sich, und die Lösung färbte sich blaugrün. Sie wurde mit
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
erhaltene gelbe gummiartige Rückstand wurde aus Aceton-Hexankohlenwasscrstoffen kristallisiert. Er
ergab 1,22 g nadelförmigc Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 206' C. Die Rückstände aus den Mutterlaugen
wurden über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert und weitere Produkte mit
15% Accton-Hexankohlenwasserstoffen eluicrt. Nach dem Umkristallisieren erhielt man 0,42 g vom Schmelzpunkt
200 bis 205 C. Die Gesamtausbeutc betrug damit 1.63 g (85%)· Eine aus Äthylenacetat-Hexankohlcnwasserstoffen
umkristallisierte Analysenprobe fo bestand aus Nädelchen vom Schmelzpunkt 205 bis
207 C. Das IR-Spektrum zeigte, daß diese Probe geringe Mengen solvatisierten Materials enthielt.
16-/-Chlor-6i(-methyl-pieclnisolonacetat (l-s
Kin Gemisch aus 1.7K g l6if-('hloi-6«-melh\l-hydioeortison-aectat.
1.2 μ Selendioxyd. 120 ml teil.-Butylalkohol
und 2,7 ml Essigsäure wurde unter Rühren 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen der Heizquelle wurde 1 g Aktivkohle zugegeben
und darauf noch 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene
gelbe gummiartige Material wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung
wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde aus Hexankohlenwasserstoffen,
die 10 und 15% Aceton enthielten, eluiert. Man erhielt jedoch nur eine Reihe amorpher
Rückstände und erzielte keine echte Fraktionierung.
Der amorphe Rückstand von insgesamt 1,8 g wurde daher vereinigt und unter Verwendung von Äthylacetat
als Elutionslösungsmittel über Kieselerde chromatographiert. Die ersten Fraktionen enthielten Nebenprodukte
und wurden verworfen. Die späteren Fraktionen wurden vereinigt und durch Verreiben
mit wasserfreiem Äther kristallisiert. Man erhielt 0,94 g (53% der Theorie) 16«-Chlor-6u-methyl-prednisononacetat
vom Schmelzpunkt 244 bis 247' C.
Analyse für C24H31O6Cl:
Berechnet ... C 63,92, H 6,93, Cl 7,86; gefunden .... C 63,88, H 7,04, Cl 7,84.
Das aus ihm über die entsprechende I1·4-9"1'-Verbindung,
das 9(11)-Bromhydrin und die 9(11)-Oxidoverbindung
erhaltene 9«-Fluorderivat schmilzt bei 272 bis 274° C.
35 B e i s ρ i e 1. 3
a) 5a-Hydroxy-6/Al6(i-dif1uor- und -5u-Hydroxy-6/i-fluor-16(i-chlor-3,l
1-diketo-trans- sowie 5«-Hydroxy-6//,16«-difiuor-3,l 1-diketo-cis-
17(20)-pregnen-21 -säuremethyIester-3-äthylenketal
aus 5u-Hydroxy-6fi-fluor-3,l 1-diketo-cis-
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
In einem mit Rührer und Kühler versehenen 1-1-Rundkolben wurden 10g 5(j-Hydroxy-6//-fluor-3,l 1-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylcstcr-3-äthylenketal,
10 g Selendioxyd und 400 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und das Filter mit 3(X) ml
Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 17(K) ml
Wasser verdünnt, dann dreimal mit je 3(K) ml Äthylacetat extrahiert, wobei für den ersten 300-ml-Anteil
die Lösung verwendet wurde, mit der das Filter gewaschen worden war. Die Äthylacetatextraktc wurden
vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurden die
Extrakte filtriert und das Filtrat nach Zusatz von 10 g Aktivkohle unter Rühren in einem 2-1-Rundkolben,
der mit einem Rührer und Kühler versehen war, bis auf etwa 4(K) ml destilliert. Der Kolbenrückstaiul
wurde gekühlt und zur Entfernung der Aktivkohle über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat
wurde bei 50'C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde
in 600 ml Mctlnlenchlorid gelöst und über 3(X) g
synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographien.
Es wurden Fraktionen von je 600 ml aufgefangen:
| Fraktionen | Lösungsmittel | CH2Cl2 | 5% Aceton | Gewicht des | Rückstandes |
| 1 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,163 g | |||
| 2 | desgl. | 0,017 | |||
| 3 | desgl. | 0,323 | |||
| 4 | desgl. | 0,014 | |||
| 5 | desgl. | 7,5% Aceton . . | 0,807 | ||
| 6 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,950 | A | ||
| 7 | desgl. | 1,324 | 5,115g | ||
| 8 | desgl. | 0,718 | |||
| 9 | desgl. | 0,302 . | |||
| 10 | desgl. | 10% Aceton | 0,106 | ||
| 11 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,080 | |||
| 12 | desgl. | 0,127 | |||
| 13 | desgl. | 0,129 | |||
| 14 | desgl. | 0,230 | |||
| 15 | desgl. | 15% Aceton | 0,402 | ||
| 16 | Hexankohlenwasserstoffe + | 0,656 | |||
| 17 | desgl. | 1,083 | B | ||
| 18 | desgl. | 0,639 | 3,250 g | ||
| 19 | desgl. | 0,342 | |||
| 20 | desgl. | 0,138 . | |||
| 21 | Aceton | 0,077 | |||
| 22 | desgl. | ' 0,421 | |||
| 23 | 0,002 | ||||
Der Rückstand A wurde aus Aceton kristallisiert, wobei man in zwei Teilmengen 4,28 g (41 %) 5«, 16β-Ό\-
hydroxy-6a-fluor-3,l 1 -diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethy
lester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt
228 bis 236" C erhielt. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton erhaltene Analysenprobe schmolz bei 234
bis 235"C; [«]„ = +24° (in Aceton).
Der Rückstand B wurde aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,58 g (25%) 5«,16u-Dihydroxy-6/;-fluor-3,1
l-diketo-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 157 bis 165" C; eine durch Umkristallisation aus Äther erhaltene
Analysenprobe schmolz bei 160 bis 162"C; [u]0
= —15" (in Aceton).
50 5fi-Hydroxy-6//-fluor-3,l 1-16-triketo-cis-
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 25 g 5u,16ii-Dihydroxy-6/<-fluor-3,l
1 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21 -carbonmethylester-3-äthylenketal
in 1600 ml Äthylacetat wurden 70 g aktives Mangandioxyd gegeben. Dann wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt.
Anschließend wurde über eine 4,5 cm dicke Schicht aus Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit
2(K) ml heißem Äthylacetat gewaschen. Wenn Mangan- f'o
dioxyd das Filter passiert, muß nochmals filtriert werden. Die Äthylacetatlösung und die Waschlösungen
wurden im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann wurde die Destillation abgebrochen,
die restliche Lösung bei Normaldruck bis ft5 etwa zum Sieden erhitzt und mit 300 ml heißen I lexankohlenwasserstoffen
versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde im Kühlschrank auf etwa 10'C gekühlt und
dann filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Produkt wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man erhält insgesamt 21,7 g vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C. Sie bestehen aus 5ij-Hydroxy-6^-fluor-3,11,16-triketo-cis-17(20)-pregnen-21
-süuremethylester-3-äthylenketal.
Analyse Tür C24H31O7F: .
Berechnet ... C 63,98, H 6,93, F 4,21';
gefunden .... C 64,24, H 7,20, F 3,73.
gefunden .... C 64,24, H 7,20, F 3,73.
Weitere Mengen Produkt wurden aus dem Filtrat erhalten, und zwar insgesamt 1 g; F. = 174 bis 1770C.
5(i, 16/*-Dihydroxy-6//-fiuor-3,11 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethy
lester-3-äthylenketal
20 g 3,ll,16-Triketo-5«-hydroxy-6//-fluor-cis-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethylester - 3 - ät hy lenketal
wurden in 320 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Tetrahydrofuran war direkt zuvor über reine Tonerde
(Fisher-Adsorptions-Tonerde) geleitet worden, wobei die ersten 7,5% verworfen worden waren. Die Lösung
wurde in einem mit Trockenrohr und Rührer versehenen 1-1-Dreihalskolben mit 260 ml Tetrahydrofuran
versetzt, das 2,64 g Lithium-tri-tert.-butoxyaiuminiumhydrid enthielt. Der Kolben wurde sodann
verschlossen und unter Ausschluß von Feuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5" C gekühlt und innerhalb von 2 bis 3 Minuten in kleinen
Anteilen mit 25 ml 3%igcr Essigsäure versetzt. Hierdurch wurde das überschüssige Reduktionsmittel
zersetzt. Anschließend wurden 25 ml 5%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die ausgefal-
lenen Feststoffe wurden durch Filtrieren über Diatomeenerde
entfernt. Der auf dem Filter zurückbleibende Rückstand wurde mit 400 ml Methylenchlorid
gewaschen. Das Filtrat wurde mit 400 ml entionisiertem Wasser geschüttelt, und die schwere
organische Schicht wurde darauf abgetrennt. Sie wurde zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen.
Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde im Vakuum bis zur
Trockne destilliert. Anschließend wurden zur Stabilisierung des Ketals 0,5 ml Pyridin und dann 200 ml
warmes Aceton zugegeben. Sobald die Feststoffe gelöst waren, wurden 200 ml heiße Hexankohlenwasserstoffe
zugesetzt und das Gemisch auf etwa 100C gekühlt.
Das entstandene weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man erhielt zunächst 16,71 g vom Schmelzpunkt 252 bis 256° C und dann eine zweite Charge
von 1,12 g, die bei 240 bis 248° C schmolzen. Die erste Charge bestand aus reinem 3,ll-Diketo-5«,16/i-dihydroxy-6/i-fluor-cis-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal mit folgenden Analysenwerten:
Analyse für C24H34O7F:
Berechnet ... C 63,70, H 7,35, F 4,20;
gefunden .... C 63,27, H 7,13, F 4,30.
gefunden .... C 63,27, H 7,13, F 4,30.
■AM„ = 225; „=10 450/C2H5OH.
Analyse für C24H32F2O6:
Berechnet ... C 63,42, H 7,10, F 8,36;
gefunden .... C 63,36, H 7,27, F 7,86.
gefunden .... C 63,36, H 7,27, F 7,86.
17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
10 g 3,11-Diketo-Sf/Jo/i-dihydroxy-o/i-fluor-cis-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethy lester - 3 - äthy lenketal wurden mit N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
umgesetzt. Man erhielt 7,8 g 5«-Hydroxy-6/U6«-difluor-3,l
l-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal;
die rohe Verbindung schmolz bei 197 bis 2040C und nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 203 bis 2050C. [u]D = -17°
(in Chloroform).
Analyse für C24H32F2O6:
Berechnet ... C 63,42, H 7,10, F 8,36;
gefunden .... C 63,36, H 7,38, F 8,75.
gefunden .... C 63,36, H 7,38, F 8,75.
40 16a-Chlor-5a-hydroxy-6fi-fluor-3,l 1 -diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthy
lenketal
5fi,16/i - Dihydroxy - 6fi - fluor - 3,11 - diketo - trans 17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal wurde mit N,N-Diäthyl-l,l,2-trichlorvinylamin zur
entsprechenden 16a-ChIorverbindung ketalisierter und
nicht ketalisierter Form umgesetzt. Nach der Ketalisierung des Gemisches erhielt man 2,68 g rohes
16i/-ChIor-5«-hydroxy-6/i-fluor-3,ll-diketo-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethy lester- 3 -äthy lenketal, das nach dem Umkristallisieren zwischen 140 bis
150" C zu schmelzen begann und dann wieder erstarrte.
Ein erneutes Schmelzen unter Zersetzung erfolgte bei 189 bis 194° C.
Analyse für C24H32O6FCl:
Berechnet ... C 61,20, H 6,85, Cl 7,53, F 4,03;
gefunden ..'.. C 61,92, H 7,38, Cl 7,50, F 3,81.
gefunden ..'.. C 61,92, H 7,38, Cl 7,50, F 3,81.
c) 6a, 16u-Difluorprednisolonacetat
5«, 11 ß,21 -Trihydroxy-6/?, 16a-difluor-trans-
5«, 11 ß,21 -Trihydroxy-6/?, 16a-difluor-trans-
5</-Hydroxy-6/(,l 6a-difluor-3,l 1-diketo-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketäl
Zu einer Lösung von 13,6 g des 5«,16/-f-Dihydroxy-6/i-fluor-3,l
1 -diketo-trans-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketals
in 550 ml Methylenchlorid wurden bei Eisbadtemperatur 13,6 ml N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
gegeben. Nach 3'/2stündigem
Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und dann
mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in der kleinstmöglichen Menge Äthylendichlorid gelöst,
in eine breite Schale gegossen und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Es wurde wiederholt
eingedampft, bis sich Kristalle bildeten. Der kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert.
Dabei erhielt man in zwei Teilmengen 12,8 g (94%) 5(i-Hydroxy-6/f,16«-difluor-3,l 1-diketo-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 204 bis 216"C. Es wurde aus
Methylalkohol umkristallisiert. Das reine Ketal schmolz bei 207 bis 210" C; [.<]„ = -2411 (in Aceton).
17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
Zu einer Suspension von 11,6 g Lithiumaluminiumhydrid
in 340 ml wasserfreiem Äther von 0 bis 5° C wurden tropfenweise 34,2 g 5a-Hydroxy-6/U6a-difluor-3,11
- diketo - trans -17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-äthylenketal
in 510 ml über Tonerde gereinigtem Tetrahydrofuran und 1020 ml wasserfreiem
Äther gegeben. Die Temperatur wurde noch 2 Stunden nach der Zugabe auf 0 bis 5'' C gehalten.
Dann wurde das überschüssige Reduktionsmittel durch Zugabe von 500 ml Äthylacetat zersetzt. Die
Zugabe erfolgte zunächst tropfenweise. Dann wurden noch 250 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase
wurde abdekantiert, die wäßrige Phase mit 1000 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands
über synthetisches Magnesiumsilikat erhielt man aus den mit 20% Aceton und 80% Hexankohlenwasserstoffen
erhaltenen Fraktionen 23,8 g Produkt. Es wurde aus Benzol umkristallisiert. Das so hergestellte
reine 5«,ll/i,21 - Trihydroxy-6/^,16«-difluor-trans 17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
schmolz bei 2071C (Zersetzung).
Analyse für C23H34F2O5:
Berechnet ... C 64,46, H 8,00, F 8,87;
gefunden .... C 65,04, H 8,22, F 8,73.
gefunden .... C 65,04, H 8,22, F 8,73.
Das in gleicher Weise hergestellte cis-Isomere,· 5<i,l 1//,21 -Trihydroxy-6/i,16«-difluor-cis-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal,
schmilzt bei 195 bis 196° C (Zersetzung); [u]D = -22" (in Chloroform).
Analyse für C23H34F2O5:
Berechnet ... C 64,46, H 8,00, F 8,87;
gefunden .... C 64,65, H 8,23, F 8,34.
gefunden .... C 64,65, H 8,23, F 8,34.
5u,l l/i-Dihydroxy^l-acetoxy-o/iJofi-difluortrans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthy
ienketal
Eine Lösung' von 23,8 g 5u,l l/i,21-Trihydroxy-6/^,16«-difiuor-trans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
in 200 ml Pyridin und 200 ml Acetanhydrid wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen.
Dann wurde langsam unter Rühren in Eiswasser gegossen und die ausgeschiedenen Feststoffe
(25,6 g) gewonnen. Durch Umkristallisation ausÄtha^
nol mit 5% Methanol erhielt man 22,3 g eines Materials vom Schmelzpunkt 210 bis 212° C (Zersetzung).
Eine Analysenprobe des 5«,1 l/i-Dihydroxy-21-acetoxy-6/i,16(/-difluor-trans-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketals
schmolz bei 207 bis 209 C unter Zersetzung; [<i]o — —21 (in Chloroform).
Analyse für C25H36F2O,,:
Berechnet ... C 63,81. H 7.71. F 8,08; gefunden .... C 63,54, H 8,01, F 8,25.
Das entsprechende cis-Isomere, 5«,11/i-Dihydroxy-6//,16(i-difluor-21
-acetoxy-cis-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketa 1 schmilzt bei 186 bis 188" C; [u] „ = -.18
(in Chloroform).
Analyse für C25H36F2O,,:
Berechnet ... C 63.81. H 7.71. F 8,08;
gefunden .... C 64,32. H 7.57. F 8,38.
5«,1 l/^nu-Trihydroxy-ö/Uou-difluor^l-acetoxypregnan-3,20-dion-3-äthylenketal
Durch Erhitzen auf dem Dampfbad wurde eine Lösung von 24,5 g 5(/,l l/i-Dihydroxy-6/i,16«-difiuor-21
-acetoxy-trans-17(20)-prcgnen-3-on-3-äthylenketal in 3 1 tert.-Butylalkohol und 50 ml Pyridin hergestellt.
Nach dem Abkühlen auf etwa 30 C wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet. Anschließend wurden
62,5 ml 2normales N-Methylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd
in tert.-Butylalkohol und danach 1,65 g Osmiumtetroxyd zugegeben. Das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur 90 Stunden stehengelassen. Dann wurden 750 ml wäßrige 0,5%'ge Natriumhydrosulfitlösung
zugegeben und 15 Minuten gerührt. Anschließend wurden 25 g Magnesiumsilikat zugesetzt, und
es wurde nochmals 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck bei 60" C Wasserbadtemperatur auf etwa 300 bis 400 ml eingeengt. Diese
Lösung wurde in drei Anteilen mit 1500 ml Methylen-.
chlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über synthetisches Magnesiumsilikat
Chromatographien. Die erste Fraktion wurde mit 7,5% Aceton und 92.5% Hexankohlenwasserstoffen
eluiert und bestand aus 8,7 g des Ausgangsmaterials. Das Produkt (9,2 g) erhielt man mit 10%
Aceton und 90",, Hexankohlenwasserstoffen. Es wurde aus Äthanol mit 5% Methanol kristallisiert, worauf
man 5,7 g vom Schmelzpunkt 242 bis 244 C erhielt, .f»
Die zweite Umkristallisation ergab reines 5<«,11//.I7//-Trihydroxy
- 6//.16« - difluor - 21 - acetoxy - pregnen 3,20-dion-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 245 bis 247 C (Zersetzung); [,<]<
> = +9 (in Chloroform).
Analyse für C2511„,F2()„: >s
Berechnet ... C 59.75. H 7.22. F 7.56: gefunden .... C 59.82. Il 7,40. F 7,55.
Die gleiche Verbindung, insgesamt 165 mg, erhielt man bei Umsetzung von 1 g 5«,1\ß,\7a-Trihydroxy-6/<,16(i-difluor-21-acetoxy-cis-17(20)-pregnen-3-on-3-äthylenketal
mit N-Methylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd
und Osmiumtetroxyd in Gegenwart von Pyridin und tert.-Butylalkohol.
oaJod-Difiuor-hydrocortison^l-acetat
Eine Lösung von 5 g 5«,11/^,I7«-Trihydroxy-.10
6/il6a-difluor-21 -acetoxy-pregnen-S^O-dion^-äthylenketal
in 600 ml Chloroform und 4 ml absolutem Äthylalkohol wurde auf —10 bis —5 C gekühlt.
Dann wurde Chlorwasserstoff 2 Stunden durch die Lösung geleitet, wobei man die Temperatur auf —10
bis —5°C hielt. Die Reaktionslösung wurde darauf
mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol mit 5%
Methanol umkristallisiert, worauf man 3,62 g vom Schmelzpunkt 224 bis 227 C erhielt, die nach dem
Umkristallisieren aus Äthylalkohol reines 6«.16«-Difluorhydrocortison-21-acetat
vom Schmelzpunkt 228 bis 230 C ergaben; [a]D = +100C (in Aceton).
Analyse für C23H30F2O6:
Berechnet ... C 62,71, H 6,87, F 8,63:
gefunden .... C 62,58, H 7,08, F 8,72.
gefunden .... C 62,58, H 7,08, F 8,72.
6«,16a-Difluor-prednisolonacetat
Ein Gemisch aus 5 g 6(i,16u-Difiuor-hydrocortisonacetat,
3,25 g Selendioxyd, 15 ml Essigsäure und 350 ml tert.-Butylalkohol wurde unter Rühren 23 Stun-;
den unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde mit 10 g Magnesiumsilikat versetzt und 30 Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde anschließend über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck bei einer Wasserbadtemperatur von 60 C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
250 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit 10 g Aktivkohle behandelt.
Anschließend wurde zur Entfernung der Kohle filtriert und auf etwa 50 ml eingeengt. Die erhaltene
Lösung wurde mit Hexankohlenwasserstoffen verdünnt und bis zur beginnenden Trübung eingeengt.
Nach dem Abkühlen erhielt man 2.31 g eines kristallinen Produktes, das zwischen 230 und 240 C
schmolz. Es wurde aus Aceton umkrislallisiert. Das erhaltene reine 6«,16</- Ditluor- prednisolonacetat
schmolz bei 243 bis 245 C: [^] n = +70 (in Aceton).
Analyse für C23H28F2O,,:
Berechnet. ... C 63,00, H 6.44. F 8.67:
gefunden .... C 62,88. H 6.61. F 8.68.
gefunden .... C 62,88. H 6.61. F 8.68.
B e i s ρ i e 1 4 .
16d-FIuor-3f/-hydroxy-l l-keto-5«-trans-17(2O)-pregnen-21-säuremcthylester-3-acetat
aus
3-Hydroxy-l l-keto-5«-cis-17(2O)-pregnen-2l-säuremethylester-3-acetat
3/i-Acetoxy-l l-kelo-5r(-cis-17(20)-pregnen-2l-säuremethylesler
wurde aus 40g der 3/i-Hydioxyverbindiing
durch Behandeln mit 100 ml Acetanhydrid in 200 ml Pyridin und 30 Minuten langes Erwärmen
des Reaktionsgemisches auf dem Dampfbad herge-
stellt. Insgesamt wurden 32,8 g der 3/f-Acctoxy-Verbindung
erhalten; F. = 128 bis 133"C.
Eine Lösung von 5 g 3/y-Acetoxy-l l-kcto-5(*-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
in 150 ml tert.-Butylalkohol wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
in Gegenwart von 5 g Selendioxyd und 0,5 ml Essigsäure 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert.
Der Rückstand wurde mit wenig Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden
vereinigt und durch Destillation im Vakuum auf einem Dampfbad fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2%'ger Natriumbicarbonatlösung, frisch
bereiteter eiskalter Ammoniumpolysulfidlösung, verdünntem wäßrigem Ammoniak, verdünnter eiskalter
Salzsäure, gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einer weißlichen kristallinen Masse eingeengt.
Der kristalline Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Anteilen von je 100ml wie folgt entwickelt:
10 Fraktionen aus Hexankohlenwasserstoffen mit je 10, 15 und 20% Aceton. Die Fraktionen 13 bis 23,
eluiert mit 10 und 15% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen, ergaben 2,91 g Produkt, das aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert 2,0 g ,3/^,16/i- Dihydroxy-1 l-keto-5«-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat
in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 227 bis 23Γ C ergab.
Analyse Tür C24H34O6:
Berechnet ... C 70,55, H 8,39;
gefun'den .... C 69,15, H 8,23.
gefun'den .... C 69,15, H 8,23.
35
Die mit 20% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen eluierten Fraktionen 26 bis 33 ergaben 1,14 g eines
Produktes, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 0,73 g 3/U6<*-Dihydroxy-11
-keto-5(i-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester-3-acetat in Form weißer Plättchen vom Schmelzpunkt
182 bis 185r C ergab.
Analyse für C24H34O,,:
Berechnet ... C 70,55, H 8,39;
gefunden C 70,10, H 8,43.
50
16(/-Fluor-3/i-hydroxy-l l-keto-5«-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-acetat
Eine Lösung von Ig 3/*,16/i-Dihydroxy-l 1-keto-5(i-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat
in 15 ml Methylendichlorid wurde mit N-(2-ChIorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
umgesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2'/2 Stunden lang
stehengelassen. Sodann wurde es in Eiswasser gegössen und aufgearbeitet. Hierbei verwendete man
zum Kristallisieren l:l-Gemische aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen. Bei der ersten Kristallisation
erhielt man 0,56 g vom Schmelzpunkt 214 bis 216 C. Durch weiteres Umkristallisieren wurde reines
3/f-Hydroxy-11-keto-16<i-fluor- 5<«-trans-l 7(20)-pregnen-21-säuremethyIester-3-acetat
vom Schmelzpunkt 233 bis 234'1C erhalten.
Analyse für C24H33O5F:
Berechnet ... C 68,58, H 7,86, F 4,52;
gefunden .... C 68,24, H 7,37, F 4,28.
gefunden .... C 68,24, H 7,37, F 4,28.
116a-Chlor-3,l l-diketo-5a-trans-17(20)-pregnen-
- 21-säuremethylester-3-äthylenketal aus
3,1 l-Diketo-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
3,1 l-Diketo-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
Die Herstellung des Ausgangsmaterials 3,11-Diketo
- 5« - eis -17(20) - pregnen - 21 - säuremethylester 3-äthylenketal,
erfolgte wie nachstehend angegeben:
20 g 3/i-Hydroxy-11-keto-5«-cis-l7(20)-pregnen-21-säuremethylester
wurden unter Erwärmen· auf einem Dampfbad in 500 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 12° C gekühlt und darauf
mit 14,2 ml Jones-Reagenz (26,7 g Chromsäureanhydrid in23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser
auf 100 ml verdünnt) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 15 bis 200C gehalten, dann
mit 1200 ml Eiswasser verdünnt und 45 Minuten gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt
und 3mal durch Aufschlämmen in entionisiertem Wasser und Filtrieren gewaschen. Nach dem Trocknen
im Vakuum bei 4O0C bis zur Gewichtskonstanz wurden 19 g 3,1 l-Diketo-5u-cis-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester
vom Schmelzpunkt 238 bis 240° C erhalten.
19 g dieses Produktes wurden in einen mit Rührer, Wasserfänger und Rückflußkühler versehenen Kolben
gegeben. Dann wurden 200 ml Benzol, 0,5 g Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 20 ml Äthylenglykol zugegeben und das Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde gekühlt und
unter Kühlen mit Eis mit 2%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Benzolschicht wurde
abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde sie im Vakuum eingeengt,
wobei ein weißer kristalliner Rückstand zurückblieb. Er wurde aus Äther-Hexankohlcnwasserstoffen umkristallisiert, wobei zunächst 17,34 g 3,11-Diketo-5«-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
und danach weitere 3 g Produkt erhalten wurden. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion lag bei
169bisl71°C.
5 g 3,11-Diketo-5(i-cis-17(20)-pregncn-21-säuremethylester-3-äthylenketal
wurden in 150 ml tert.-Butylalkohol
gelöst. Der Lösung wurden 5 g Selendioxyd und 2 g Natriumacetat zugesetzt. Dann wurde
unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie
im Beispiel.
Das gesamte kristalline Rohprodukt wurde über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert.
Die Säule wurde mit zehn Anteilen von je 100 ml H), 15 und 20% Aceton enthaltenden Hcxankohlenwasserstoffen
entwickelt. Das Produkt befand sich in den Fraktionen 12 bis 23, die mit 10 und 15%
Aceton in Hexankohlenwasserstoffen erhalten wurden; man gewann daraus 2,35 g eines Materials, das
nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 1.44 g 3,ll-Diketo-16/f-hydroxy-5«-trans-17(20)
- pregnen - 21 - säuremethylester - 3 - äthylenketal
vom Schmelzpunkt 255 bis 258 C ergab.
109 409/90
Analyse für C24H34O6:
Berechnet ... C 68,87, H 8,19;
gefunden .... C 70,21, H 8,44.
gefunden .... C 70,21, H 8,44.
Aus den Fraktionen 26 bis 35, die mit 20 ml Aceton in Hexankohlenwasserstoffen erhalten wurden, gewann
man 1,4 g eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel 1,22 g
3,11 - Diketo- 16a-hydroxy-5«-eis-17(20) - pregnen 21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelz- ,0 punkt 214 bis 219° C ergab.
Analyse für C24H34O6:
Berechnet ... C 68,87, H 8,19;
gefunden .... C 68,62, H 8,67.
gefunden .... C 68,62, H 8,67.
Zu einer Lösung von 3,7 g 3,11 -Diketo-16/i-hydroxy-5a-trans-17(20)-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal in 30 ml Methylenchlorid wurden 11,1 ml
N,N-Diäthyl-l,2,2-trichlorvinylamin gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden unter
Stickstoff stehengelassen. Dann wurde mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 75 ml trockenem
Benzol gelöst, mit 300 mg Toluolsulfonsäure und 10 ml Äthylenglykol behandelt und unter Verwendung
einer Dean-Stark-Wasserfalle 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde gekühlt,
mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographien.
Das Eluat wurde in Fraktionen von 250 ml aufgefangen, wobei als Lösungsmittel Hexankohlenwasserstoffe
verwendet wurden, die im Verlauf von 30 Fraktionen steigende Mengen von bis zu 10% Aceton enthielten. Die Fraktionen 1 bis 3, die
öliges Chlorierungsmittel und Nebenprodukte enthielten, wurden verworfen. Die Fraktionen 4 bis 20
ergaben hauptsächlich kristalline Rückstände, die das gewünschte Produkt in guter Konzentration enthielten,
wie die Dünnschichtenchromatographie an Kieselerde ergab. Die Fraktionen 4 bis 20 wurden
vereinigt und nochmals über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographien. Die mit 2 und
3% Aceton (Rest Hexankohlenwasserstoffe) eluierten Fraktionen enthielten das 16«-Chlor-3,11-diketo-5«-trans-17(2())-pregnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal, aus dem nach dem Umkristallisieren aus
Hexankohlenwasserstoffen zwei Teilmengen in Form von Nadeln, 2,04 g vom Schmelzpunkt 207 bis 2()8"'C
und 0,27 g vom Schmelzpunkt 205 bis 208" C, bei insgesamt 6()%iger Ausbeute erhalten wurden.
Analyse für C24H33O5Cl:
Berechnet ... C 65,96, H 7,61, Cl 8,12;
gefunden .... C 65,27, H 7,65, Cl 8,06.
gefunden .... C 65,27, H 7,65, Cl 8,06.
B e i s ρ i e 1 6
a) 3,1 l-Diketo-16«-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-
21 -säuremethylester-3-äthylenketal
aus 3,11 -Diketo-cis-5,17(20)-pregnadien-2l -säiire-
methylester-3-äthylenketal
Eine Mischung aus 2,0 g 3,11 -Diketo-cis-5,17(20)·.' fts
pregnadien-21 -säuremethylester-3-äthylenketal, 2,0 g
Selendioxyd und 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 3'/\ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann
wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Diatomeenerde
filtriert. Das Filtrat wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und in Anteilen von je 200 ml mit
600 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und 30 Minuten mit
etwa 3 g Aktivkohle gekocht. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (1,7 g) wurde unter Verwendung von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen zur Elution
über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Man erhielt drei Fraktionen:
A. 549 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (7,5:92,5 und 10:90).
B. 587 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85).
C. 296 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85 und 20:80).
Beim Kristallisieren der drei Fraktionen aus Aceton-HexankohlenWasserstoffen
erhielt man die Produkte:
A. 383 mg vom Schmelzpunkt 253 bis 258° C.
B. 485 mg vom Schmelzpunkt 218 bis 22311C.
C. 119 mg vom Schmelzpunkt 256 bis 262" C.
Die Untersuchung der Analysenproben ergab:
A. 3,1 l-Diketo-16/i-hydroxy-trans-5,17(20)-pregnadien
- 21 - säuremethylester - 3 - äthylenketal vom Schmelzpunkt 263 bis 265°C; [«]„ = +26"
(Dioxan).
Analyse für C24H32O6:
Berechnet ... C 69,21, H 7,75;
gefunden .... C 68,87, H 8,00.
gefunden .... C 68,87, H 8,00.
B. 3,11 -Diketo-16«-hydroxy-cis-5,17(20)-pregnadien-21
- säure-methylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 238 bis 243°C; [«]D = -10°
(Dimethylformamid).
Analyse für C24H32O6:
Berechnet ... C 69,21, H 7,75;
gefunden .... C 68,69, H 7,48.
gefunden .... C 68,69, H 7,48.
C. 3,11 -Diketo-7,16-dihydroxy-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 268 bis 270" C.
Analyse für C24H32O7:
Berechnet .... C 66,65, H 7,46;
gefunden .... C 67,17, H 7,78.
gefunden .... C 67,17, H 7,78.
. 3,1 l-Diketo-i6«-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 3,0 g 3,11 -Diketo-16//-hydroxytrans-5,17(20)-pregnadienr21-sauremethylester-3-äthylenketal:
in 120 ml Methylenchilorid wurden 6 ml N,N-Diüthyi-1,2,2-trich!orvinyIamin gegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wurde
darauf mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wassergewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 200 g synthetisches Magnesiuinsilikal· Chromatographien.
Die mit 7,5 bzw. 10% Aceton und 92,5 bzw. W%
Hexankohlenwasserstoffen eluierten Fraktionen ergaben:
1. 851 mg 3,11-Diketo-l6«-chIor-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester.
Eine aus Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe schmolz bei 196 bis 198"C;[«]D = -31° (in Chloroform).
Analyse für C22H27O4Cl:
Berechnet ... C 67,59, H 6,96, Cl 9,07;
gefunden .... C 67,38, H 6,87, CI 9,05.
gefunden .... C 67,38, H 6,87, CI 9,05.
2. Mit 15% Aceton und 85% Hexankohlenwasserstoffen
wurde eine zweite Fraktion erhalten, die 1,58 g 3,1 l-Diketo-16/i-hydroxy-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
ergab. Eine aus '5 Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe
schmolz bei 224 bis 226° C; [«]„ = +214° (in
Chloroform).
Analyse für C22H28O5:
Berechnet ... C 70,94, H 7,58;-gefunden .... C 71,20, H 7,87.
Durch Behandlung der zweiten Fraktion mit Trichlorvinylamin
erhielt man in guter Ausbeute die 1ou-Chlorverbindung, die mit der unter 1 genannten
Verbindung identisch war.
3,11 -Diketo-16«-chIor-trans-5,17(20)-pregnadien-21
-säuremethylester-3-äthy lenketal
Eine Lösung von 0,4 g 3,11 -Diketo-16«-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester,
4 ml Äthylenglykol, 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und
40 ml Benzol wurde unter Rühren 3V2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende Wasser wurde azeotrop über eine Wasserfalle entfernt.
Nach dem Abkühlen, Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde
das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert.
Man erhielt 340 mg 3,1 l-Diketo-16a-chlor-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 165 bis 167° C. Eine Analysenprobe schmolz bei 167 bis 1690C; [«] =· -166°
(in Chloroform).
Analyse für C24H31ClO5:
Berechnet ... C 66,27, H 7,18, CI 8,15;
gefunden .... C 66,13, H 7,09, CI 8,38.
gefunden .... C 66,13, H 7,09, CI 8,38.
d) 6«,9«-Difluor-l I/f,17«,21-trihydroxy-16«-chlor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21
-acetat
5,6-Oxido-3,l l-diketo-16«-chlor-trans-17(2O)-pregnen-2l-säuremethylester-3-äthylenketal
Eine Suspension von 0,3 g Natriumacetat in 3 ml 40%iger Peressigsäure wurde auf unter O1C gekühlt
und mit einer vorgekühlten Lösung von 1,38 g 3,11 - Diketo-16n-chlor-trans-5,17(20)-prcgnudien-21-säuremethyIester-3-äthylenketaI
in 28 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wurde bei —10 bis OC
3 Stunden gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und aiischlicUcnd mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde mil dem gleichen Volumen
Mcthylcnchlorid verdünnt und über K)Og synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert. Man erhielt zwei Fraktionen:
A. 0,74 g, eluiert mit 5 bzw. 7,5% Aceton und 95 bzw. 92,5% Hexankohlenwasserstoffen.
B. 0,64 g, eluiert mit 10 bzw. 15% Aceton und 90
bzw. 85.% Hexankohlenwasserstoffen.
Beide Fraktionen wurden aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen kristallisiert, wobei man folgende Produkte
erhielt:
A. 620 mg/y-Oxyd vom Schmelzpunkt 153 bis 1700C;
B. 494 mg 5«,6«-Oxyd vom Schmelzpunkt 195 bis
198° C.
5ii,6(i-Oxido-l l//,21-dihydroxy-16r,(-chlor-trans-17(20)-pregnen-3-on-21-acetat-3-äthylenketal
und
5«, 11 /i,21 -Trihydroxy-1 6«-chlor-trans-17(20)-pregnen-3-ön-21
-acetat-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 0,75 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 15 ml wasserfreiem Äther von 0 bis 5° C
wurde unter. Stickstoff eine Lösung von 451 mg 3,1 l-Diketo-5a,6a-oxido-16M-chlor-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
in 15 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 1V2 Stunden
bei 0 bis 5° C gerührt,.«darauf wurden 2 ml Äthylacetat
und 15 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde unter Zugabe von weiterem Äther und
Wasser abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene feste Rückstand aus der 21-Hydroxyverbindung
wurde in 2 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid gelöst und bei Raumtemperatur 4 Stunden
stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wurde in Eis und Wasser gegossen, der ausgeschiedene Feststoff
abfiltriert und über 50 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wurden zwei Fraktionen
eluiert. Die erste (101 mg) mit 7,5% Aceton und 92,5% Hexankohlenwasserstoffen, die zweite
(132 mg) mit 10 bzw. 15% Aceton und 90 bzw. 85% Hexankohlenwasserstoffen. Beide Fraktionen wurden
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen und aus Aceton umkristallisiert. Die erste Fraktion ergab 45 mg vom
Schmelzpunkt 198 bis -20-32G (unter Zersetzung) aus
5m, 11 /?,21 -Trihydroxy-16u-chlor-trans- 17(20)-pregnen-3-on-acetat-3-äthyIenketal.
Die zweite, 41 mg vom Schmelzpunkt 186 bis 192° C
(unter Zersetzung) aus 5M,6M-Oxido-H/i,21-dihydroxy-16«
- chlor - trans -17(20) - pregnen - 3 - on - 21 - acetat 3-äthy
lenketal.
5(/,6m-Oxido-11/i, 1 7m,2 1-trihydroxy-1 OM-ch lorpregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketal
Durch Erwärmen auf einem Dampfbad wurde eine Lösung aus 215 mg. 5u,6a-Oxido-11^,21 -dihydroxy-1
ba - chlor - trans - 17(20) - pregnen - 3 - on - 21 - acetat 3-äthylenketaI
in 30 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml Pyridin hergestellt. Nach dem Abkühlen auf etwa
30" C wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet. Dann wurden 0,7 ml 2normales N-Morpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd
in tert.-Butylalkohol und 20 mg Osmiumtetroxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 Stunden stehengelassen, dann
mit 7,5 ml wäßriger 0,5 n-Natriumhydrosulfitlösung
versetzt und weitere 15 Minuten gerührt. Danach wurden 250 mg Magnesiumsilikat zugegeben, und es
wurde nochmals 15 Minuten gerührt. Das Gemisch
wurde über Diatomeenerdc filtriert, das Filtrat unter
vermindertem Druck bei 60'C Wasserbadtemperatur auf 3 bis 4 ml eingeengt und dreimal mit 15 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert. Die erste Fraktion, eluiert mit 7,5% Aceton und 92,5% Hexankohlenwasserstoffen,
bestand aus Ausgangsmaterial. Die mit 10 bis 12,5% Aceton und 90 bis 87,5% Hexankohlenwasserstoffen
erhaltenen Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt; sie wurden mehrmals aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert, worauf man das reine 5(i,6«-Oxido-ll/i,17a,21-trihydroxy-16«-chlorpregnan-3,20-diqn-21
-acetal·-3-äthylcnketal erhielt.
5«,11 /U 7a,21 -Tetrahydroxy-6/i-fiuor-l 6</:chlorpregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketal
Zu einer Lösung von 0,2 g 5a,6«-Oxido-l l/i,17«,
21-trihydroxy-16«-chlor-pregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketal
in 3 ml Methylenchlorid wurde 1 ml 48%ige Fluorwasserstoffsäure gegeben. Das heterogene
Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit überschüssiger 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
schwach alkalisch gemacht und dreimal mit je 5 ml Methylchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Das reine 5«,ll/i,17«,21-Tetrahydroxy-
6ß - fluor -16« - chlor - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat 3^äthylcnketal
erhielt man durch dreimalige Umkristallisation aus wäßrigem Methanol.
dien-3,20-dion-21-acetat (F. = 227 bis 230° C) und das 6(i - Fluor - 9/*,l Iß - oxido -16« - chlor-17«,21 - di hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21
-acetat (I7. = 210 bis 212"C) in 6«,9«-DifIuor-16«-chlor-ll/i,17(i,21-trihydroxy
- 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - acetat (F. = 3O3°C, Zersetzung) umgewandelt werden,
dessen entzündungshemmende Wirksamkeit etwa llOOmal so stark ist wie die des Hydrocortisons.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 16«-Chloroder-Fluor-17(20)-pregnen-21-säureestern
und daraus erhältlichen löu-Chlor- oder -Fluor- 17n-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen
der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichn et, daß
man entweder
a) einen niedrig - Alkyl - eis - 17(20) - pregnen-21-säureester,
dessen Ringe A und B den allgemeinen Formeln
6(j-F.luor-l l/U7«,21 -trihydroxy-16«-chlor-4-pregnen-3,20-dion-21
-acetat
35
Eine Lösung von 200 mg 5a,ll/i,17«,21-Tetrahydroxy-ö/Z-fluor-lou-chlor-pregnan-^O-dion^l-acetat-3-äthylenketal
in 30 ml Chloroform und V2mal absolutem Äthylalkohol wurde auf — 100C gekühlt.
In diese Lösung wurde 2 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei man die Temperatur zwischen
— 10 und —5 C hielt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit verdünnter 10%iger Natriumbicarbonatlösung
und dreimal mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und zur
Trockne eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der nach viermaligem Umkristallisieren aus wäßrigem
Äthanol reines 6a-Fiuor-lir7f,17(/,21-trihydroxy-16«
- chlor - 4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - acetat ergab. F. = 238 bis 2400C.
Analyse für C23H30FO6:
Berechnet ... C 60.45, H 6,62, Cl 7,76, F 4,16; gefunden .... C 60.30, H 6,86, Cl 8,11, F 4,15. „
6«,9«-Difluor-ll/i,17«,21-trihydroxy-16<,(-chlor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21
-acetat
1 g 6<i-Fluor-16«-chlor-1 l/i, 17«,21 -trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2c) mit 0,7 g Selendioxyd in tert.-Butylalkohol und Essigsäure zu 6«-Fluor-1 1/^,17«,
21 -trihydroxy-16(/-chlor-l,4-pregnadien-3,2()-dion-21-acetat
umgesetzt. F. = 238 bis 248°C. Dieses kann nach bekannten Methoden über das 6«-Fluor- fi.s
16«-chlor- 17«,2I -dihydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21
-acetat (F. = 187 bis 189"C), das 6«-Fluorb
HO
H3CCOO
/O
entsprechen und worin R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch 2 oder 3 Kohlcnstoffatome
trennt, R1 ein Fluoratom oder der Methylrest ist, in an sich bekannter Weise
mit Selendioxyd behandelt, das erhaltene Gemisch der entsprechenden 16/i-Hydroxy-
trans-17(20)- und 16α-Hydroxy-cis-17(20)-pregnen-21-säureester
nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die erhaltene 16/f-Hydroxyverbindung
direkt und die erhaltene 16a-Hydroxy verbindung
nach ihrer Isomerisierung in eine 16/i-Hydroxyverbindung
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung
oder durch Veresterung der 16«-Hydroxyverbindung mit einem organischen SuI-fonylchlorid,
Umsetzung mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des erhaltenen Esters, sodann mit
einem N - (2 - Chlor -1,1,2 - trifluoräthyl) - bisniedrig-alkylamin
oder einem N,N-DialkyI-1,2,2-trichlorvinylamin
umsetzt oder
b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(20)-pregnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
b) einen niedrig-Alkyl-trans-17(20)-pregnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Formel
20
25
entsprechen, mit Selendioxyd behandelt, den erhaltenen 16a-Hydroxy-trans-l 7(20)-pregnen-21-säureester
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung
oder durch Veresterung der 16«-Hydroxyverbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid,
Umsetzung mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse
des erhaltenen Esters zu einem 16/i-Hydroxy-trans-17(20)-pregnen-21
-säureester isomerisiert, der anschließend in der unter a) angegebenen Weise fluoriert oder chloriert
wird,
c) nachfolgend in an sich bekannter Weise in einem erhaltenen 5a-Hydroxy-6/i-methyl-(oder
fluor-)l 6a- halogen - 3,11 -diketo-17(20)-pre gnen-21
-säuremethylester-3-äthylenketal die 11-ständige Keto- und 21-ständige Säureestergruppe
zu einer Hydroxygruppe reduziert, nach der Acylierung der 21-ständigen
Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung oxydativ hydroxyliert, dann die 4(5)-Stellung dehydratisiert,
gegebenenfalls die 1 (2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene 6a-Methyl-ll/U7a,21-trihydroxy-loa-chlor-M-pregnadien-S^O-dion-21-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratofn einführt bzw.
d) in einem erhaltenen 3,11-Diketo-16u-halogen-5,17(20)
- pregnadien - 21 - säuremethylester-3-äthylenketal die 5(6)-ständige Doppelbindung
epoxydiert, die 11 -ständige Keto- und 21 -ständige Säureestergruppe in eine Hydroxygruppe
überführt, nach Acetylierung der 21-ständigen Hydroxygruppe die 17(20)-Stellung
oxydativ hydroxyliert, anschließend den 5(6)-Epoxydring mit Fluorwasserstoff aufspaltet,
die 4(5)-Stellung des erhaltenen Fluorhydrins dehydratisiert, gegebenenfalls die
1(2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert und gegebenenfalls in das erhaltene 6a-Fluor-16a-chlor-11
ß,l 7a,21 -trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
ein 9a-ständiges Fluoratom einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Fluorierung mit N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin, die
Chlorierung mit Ν,Ν-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin,
die Oxydation der 16a-ständigen Hydroxygruppe mit aktivem Mangandioxyd oder
Chromsäureanhydrid, die Reduktion der 16-ständigen Ketogruppe mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
und die Reduktion der 11- und 21-Stellung, falls der 16-ständige Halogensubstituent
Chlor oder Fluor ist und sich in 6-Stellung eine Methylgruppe befindet, mit Diisobutylaluminiumhydrid
und, falls der 16-ständige Halogensubstituent Fluor ist und sich in 6-Stellung ein Fluoratom
befindet, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid durchführt.
3. Verfahren zur Herstellung von 16«-Fluor- und 16a-Chlor-17(20)-pregnen-21 -carbonsäureestern,
dadurch gekennzeichnet, daß man 16/f-Hydroxy -17(20) - pregnen - 21 - säureester mit elftem
N-^-Chlor-U^-trifluoräthyO-bis-niedrig-alkylamin
oder mit einem Ν,Ν-Dialkyl-1,2,2-trichlorvinylamin
umsetzt.
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1493344C (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha Chlor oder Fluor 17(20) pregnen 21 saureestern und daraus erhaltlichen 16 alpha Chlor oder Flour 17 alpha hydroxy 20 keto 21 acyloxyverbindungen der Pregnan reihe | |
| DE1493344B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe | |
| CH494213A (de) | Verfahren zur Herstellung von Gonadienonen | |
| DE3126942C2 (de) | ||
| DE1668205C3 (de) | 16 alpha-Alkylthio-9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2448662C2 (de) | 6&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2403985C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischem 13&beta;-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17&beta;-ol-14-on | |
| DE825686C (de) | Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane | |
| AT270893B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 19-Alkenylsteroiden | |
| DE1468171C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 beta -Methylprednison und dessen 21-Acetat | |
| AT236040B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-9(11), 16-pregnadien-20-on, 3, 11Β-Dihydroxy-16-pregnen-20-on und C-3-Estern dieser Verbindungen | |
| DE1793749C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diensteroiden | |
| DE1418684C (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 4 bzw delta 1,4 3,20 Dioxo 17 alpha acyloxy 16 alpha methyl 6 alpha fluor oder 6 alpha chlorpregnenen | |
| DE1418394C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe | |
| AT235476B (de) | Verfahren zur Herstellung der neuen 11β,21-Dihydroxy-16α-alkyl-4,17(20)-pregnadien-3-one | |
| AT208525B (de) | Verfahren zur Herstellung von Aldosteron und seinen Derivaten | |
| CH628642A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pregnanderivaten. | |
| DE1251318B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl 11a oxyprogesteron und von 6-Methyl 11-ketoprogesteron | |
| CH375004A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| DE1241825B (de) | Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe | |
| DE1094258B (de) | Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden | |
| DE1081888B (de) | Verfahren zur Herstellung von ?-3-Keto-9 ª‡-halogensteroiden | |
| CH530385A (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,1'-Spirocyclopropylpregnenen mit Corticoidseitenkette | |
| DE1148548B (de) | Verfahren zur Herstellung von ?-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe | |
| DE1215148B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6alpha-Methyl-1, 4-pregnadienen |