DE1250818B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden

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DE1250818B DENDAT1250818D DE1250818DA DE1250818B DE 1250818 B DE1250818 B DE 1250818B DE NDAT1250818 D DENDAT1250818 D DE NDAT1250818D DE 1250818D A DE1250818D A DE 1250818DA DE 1250818 B DE1250818 B DE 1250818B
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Chicago Ul. Max: J. KaIm Wilmette 111. Hugh L. Dryden jun. (V. St. A.)
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G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.)
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
inta:
cmc
C 07 j Ί/άν
Deutsche KI.: 12ο - 25/02;.;"
Nummer: 1 250 818
Aktenzeichen: S 93562IV b/12 ο
Anmeldetag: 30. September 1964
Auslegetag: 28. September 1967
Q /ty
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-J4li-steroiden mit der folgenden allgemeinen Formel in den Ringen A und B
Verfahren zur Herstellung von
3-Oxo-/l4e-steroiden
CH,
aus den entsprechenden 3-Hydroxy-J5-steroid oder deren niederen 3-Alkanoaten oder 3-Alkyläthern.
3-Oxo- I'-«-steroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B. anabolische, androgene, progestationale Wirkungen und Antidesoxycorticosteronacetatwirkung. Ferner sind die 3-Oxo-J4 6-steroide wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Zum Beispiel sind die Androsta-4,6-dien-3-one mit einem 17-Spirolactonsubstituenten wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden 7«-Alkanoylthioandrost-4-en-3-on-17-spirolactone, die wirksame diuretische Mittel sind.
Wegen der wertvollen Eigenschaften dieser 3-Oxo- _14 e-steroide erschien es interessant, ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln:
1. bei dem von den verhältnismäßig preiswerten und leicht erhältlichen 3-Hydroxy-J'-steroiden oder den entsprechenden 3-Alkanoaten oder 3-Alkylüthern ausgegangen wird,
2. das in einer Stufe durchführbar ist und daher ein Minimum an Operationen erfordert,
3. bei dem hohe Ausbeuten der kostspieligen Steroide erhalten werden und
4. das verhältnismäf3ig frei von unerwünschten Nebenreaktionen ist.
Typische unerwünschte Nebenreaktionen sind Reaktionen, die zu stark verunreinigten Produkten führen, so daß zusätzliche und kostspielige Reinigungsverfahren erforderlich sind, um außerordentlich reine Produkte zu erhalten, die in der Pharmazie erforderlich sind. Andere unerwünschte Nebenreaktionen sind Reaktionen von anderen Substituenten des Ausgangsmaterials, die in einem beträchtlichen Ausmaß stattfinden, wodurch das Verfahren auf Ausgangsmaterialien beschränkt wird, bei denen solche Substituenten nicht vorliegen.
Anmelder:
G. D. Searle & Co., Chicago, JIl. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:
Hugh L. Dryden jun., Chicago, JH.;
Max J. KaIm, Wilmette, JIl. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 1. Oktober 1963 (38 682)
Ein bekanntes einstufiges Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-J4-6-steroiden besteht darin, daß man ein 3-Hydroxy-J5-steroid mit Mangandioxyd in Berührung bringt. Dieses Verfahren ist jedoch häufig unerwünscht, weil es die vorstehenden Voraussetzungen 3 und 4 nicht erfüllt. Insbesondere ergibt es verhältnismäßig geringe Ausbeuten, d. h.
Ausbeuten in der Größenordnung von 30%. Ferner ist es von Nebenreaktionen begleitet, d. h, es finden Umsetzungen mit sekundären Hydroxygruppen an anderen Stellen des Ausgangsmaterials, beispielsweise der 17/?-Hydroxygruppe, statt. Außerdem ist es ungeeignet, weil ein Mangandioxyd verwendet werden muß, das in der verlangten Reinheit nur schwierig zu bekommen ist.
Ein anderes bekanntes einstufiges Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo- I '^'-steroiden besteht darin, daß man ein 3-Hydroxy- Jä-steroid mit einem Benzochinon und einem Aluminiumalkoholat bei der Oxydation nach Wettstein — Oppenauer in Berührung bringt. Dieses Verfahren ist gleichfalls häufig unerwünscht, da es die Voraussetzungen 3 und 4 nicht erfüllt.
Insbesondere führt es zu verhältnismäßig niedrigen Ausbeuten, d. h. Ausbeuten in der Größenordnung
709 649/463
von 40 bis 50% bei optimalen Bedingungen. Ferner treten Nebenreaktionen auf, z. B. bilden sich Teerstoffe, die auf die Verwendung von Benzochinon zurückzuführen sind, und primäre und sekundäre Hydroxygruppen an anderen Stellen des Moleküls werden oxydiert.
Ein mehrstufiges bekanntes Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-J46-steroiden besteht darin, daß man ein 3-Hydroxy- 15-steroid zu dem entsprechenden 3-Hydroxy-5,6-dibromderivat bromiert, das dann mit Chromtrioxyd zu dem entsprechenden 3-Oxo-5,6-dibromderivat oxydiert wird. Dieses 3-Oxo-5,6-dibromderivat wird dann zu dem entsprechenden 3-Oxo-J4-6-steroid dehydrobromiert. Dieses Verfahren ist häufig unerwünscht, weil es die vorstehenden Voraussetzungen 2 und 4 nicht erfüllt Insbesondere sind statt einer Stufe drei Stufen und daher viele Behandlungen erforderlich. Ferner führt es zu unerwünschten Nebenreaktionen, die in beachtlichem Ausmaß stattfinden, z. B. wird Teer infolge der Dehydrobromierung gebildet, andere an dem Molekül vorliegende primäre und sekundäre Hydroxygruppen werden während der Chromsäureoxydation oxydiert, die Steroide der Spirostanreihe werden bromiert oder zersetzt, und es kann eine endocyclische oder exocyclische Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen während derBroraierungsstufe erfolgen. Diese Nebenreaktionen, die in einem beachtlichen Ausmaß stattfinden, begrenzen die Verwendung dieses vielstufigen Verfahrens auf Ausgangsmaterialien, bei denen solche reaktionsfähigen Gruppen nicht vorliegen.
Andere vielstufige Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo- J4·^steroiden verwenden ein 3-Oxo- H-steroidzwischenprodukt. Das 3-Oxo- H-stcroidzwischcnprodukt wird durch Oxydation eines 3-Hydroxy-J '-steroids mit einem Aluminiumalkoholat unter Oppenauerbedingungen erhalten.Das 3-Oxo- H-steroidzwischenprodukt wird dann durch verschiedene Verfahren, z. B. durch Chloranil- oder Mangandioxyddehydrierung oder durch Bromierung und anschließende Dehydrobromierung, zu dem 3-Oxo- l4-6-steroid umgewandelt. Da die Oxydation des 3-Hydroxy-J5-steroids nach Oppetiaucr zu Ausbeuten von etwa 80% führt und da die Ausbeuten der bekannten Verfahren zur Umwandlung eines 3-Oxo-J4-steroidzwischenprodukts zu dem 3-Oxo-.l46-steroid allgemein unter 80% liegen, sind die Gesamtausbeuten selten größer als 6Oü/o. Diese vielstufigen Verfahren, die nur geringe Ausbeuten ergeben, erfüllen nicht nur' nicht die vorstehenden Voraussetzungen 2 und 3, sondern erfüllen außerdem wegen der vorstehend angeführten Nebenreaktion auch die Voraussetzung 4 nicht. Diese Nebenreaktionen umfassen auch solche, die durch Verwendung eines Benzochinons (z. B. Chloranil), Mangandioxyd oder Brom und Dehydrobromierungsmitteln auftreten.
Gemäß der Erfindung wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man J 1(i-3-KelosteiOide der allgemeinen Teilformel I dadurch erhält, daß man wenigstens 4 Grammatome Brom je Mol des Δ •''-Ausgangsmaterials der nachstehenden allgemeinen Formel (II) mit einem Reaktionsgemisch in Berührung bringt, das
a) ein 3-Hydroxy- !''-steroid oder dessen 3-Alkanoat oder 3-Alkyläther der allgemeinen Formel in den Ringen A und B
CH3
in der A einen niedermolekularen Alkanoyl- oder Alkylrcst oder vorzugsweise Wasserstoff bedeutet und —OA vorzugsweise in ß-Stcllung steht, und das weitere Substituenten in den Stellungen 1 bis 9 enthalten kann,
b) ein Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern verhältnismäßig inert ist, und
c) einen Bromwasserstoffakzeptor und vorzugsweise ein anorganisches Bromid
enthält.
Dieses Verfahren wird in einer Stufe durchgeführt, Unter optimalen Bedingungen können im wesentlichen quantitative Ausbeuten ohne merkliche Nebenreaktionen erzielt werden. Dieses Freisein von Nebenreaktionen äußert sich durch die Ab-Wesenheit von teerigen Oxydationsprodukten, die Reinheit der gebildeten Produkte und das Fehlen von normalerweise erwarteten Nebenreaktionen mit anderen, an dem Steroid befindlichen Substituenten, die die Anwendungsmöglichkeiten des Verfahrens beschränken würden. Insbesondere finden, falls überhaupt, hur belanglose Nebenreaktionen statt, wenn Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, die wenigstens eine der folgenden Gruppen enthalten:
andere primäre und sekundäre Hydroxygruppen, Oxo-, Acetyl-, Epoxy- und Alkanoyloxygruppen; eine Alkenyl·, Alkinyl-, Hydroxyalkinyl- oder Spirolactongruppe; das für die Spirostanreihe typische cyclische System; die für die Cholestanreihe typische 17-Alkylscitenkelte oder eine endocyclische ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung im D-Ring.
Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B. Verbindungen der Pregnan-, Androstan-, Cholestan- oder Spirostanreihe, die weitere Substituenten in 1-, 2-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-. 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18 Stellung und in der in 17-Stellung befindlichen Gruppe aufweisen können, jedoch sind sie nicht auf
diese Verbindungen beschränkt. Sie können auch nukleare ungesättigte Bindungen in den C- und D-Ringen aufweisen,
Ein besonders geeignetes Ausgangsmaterial ist 17a - (2 - Carboxyäthyl) - androst - 5 - cn - 3ß, 17/3 - diollacton, da es das 17a-(2-Carboxy-äthyl)-17/3-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton ergibt.
Andere geeignete Ausgangsmatcrialien der Androstanreihe für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
CH3
H3C
HO
in der X Ketosauerstoff (α,-Η, /?-OH, α-Alkinyl, /K)H, «-Alkenyl, ,3-OH, «-Alkyl, /3-OH, a-Hydroxyalkinyl, /J-OH oder «-Carboxyathinyl, /3-OH) bedeutet und die Alkinyl-, Alkenyl- und Alkylreste weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten und R Wasserstoff oder den Melhylrest bedeutet. Geeignete Ausgangsmaterialien der Prcgnanreihe sind Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
C = O
HO
in der R Wasserstoff" oder den Methylrest bedeutet, und deren 17a-Alkaiioyloxy-, 16,17-Dehydro- oder 16«, 17(/-Epoxyderivate.
Die Menge des bei diesem Verfahren verwendeten Brom muß wenigstens 4 Grammatome Brom je Mol des Steroids betragen. Um eine eventuelle Wirkung zwischen Brom und dem angewandten Lösungsmittel auszugleichen, kann Brom im Überschuß verwendet werden. Wenn z. B. N.N-Dimethylformarnid als Lösungsmittel verwendet wird, wird zur Erzielung von optimalen Ausbeuten die Verwendung von 4,4 Grammatomen Brom je Mol des Steroids bevorzugt. Das Brom kann für die Zugabe zu der Reaktionslösung in einem gegenüber Brom verhältnismäßig inerten Lösungsmittel gelöst sein. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan. Andere geeignete Lösungsmittel sind N-substituierte Amide, wie N-Mcthyl-2-pyrrolidon, und N,N-substituierte Alkanamide, insbesondere Ν,Ν-Dimethylformamid. Zur Erzielung von höchsten Ausbeuten ist es wünschenswert, Brom portionsweise zu dem das I5-Steioidausgangsmaterial enthaltende Gemisch zuzugeben. Es wurde gefunden, daß die portionsweise Zugabe des Broms zn optimalen Ausbeuten führt, wenn sie innerhalb eines Zeitraums von 25 bis 45 Minuten vorgenommen wird (während das Reaktionsgemisch bei dem unten angegebenen bevorzugten Temperaturbereich von 75 bis 105'C gehalten wird). Längere Zeiträume als 45 Minuten beeinträchtigen die Ausbeuten jedoch nicht.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Während der portionsweisen Zugabe des Broms wird das Reaktionsgemisch jedoch vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur gehalten, um maximale Ausbeuten zu erzielen. Geeignete erhöhte Temperaturen liegen zwischen 35 und 1150C. Temperaturen zwischen 75 und 105cC führen zu besonders guten Ausbeuten. Nach beendeter Bromzugabe braucht die Aufrechterhaltung der erhöhten Temperatur nicht unterbrochen zu werden. Nach beendeter Bromzugabe kann man die Vollständigkeit der Umsetzung dadurch sicherstellen, daß man das Reaktionsgemisch weiter während eines kurzen Zeitraums von z. B. '/-2 bis 2 Stunden bei einer erhöhten Temperatur hält.
Der Bromwasserstoffakzeptor, der in der Reaktionsmischung verwendet wird, muß gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert und ferner in der Lage sein, aus der Lösung den während der Umsetzung gebildeten Bromwasserstoff zu entfernen. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalicarbonate, z. B.
Lithium- oder Calciumcarbonat, und Magnesiumoxyd. Es können auch aromatische Basen, wie Pyridin oder Chinolin, verwendet werden. Die Menge des verwendeten Brotnwasserstoffakzeplors soll wenigstens ein Äquivalent pro Mol des gebildeten Bromwasserstoffs betragen. Um die Entfernung des Bromwasserstoffs zu beschleunigen, können auch mehr als ein Äquivalent des BromwasserstorTakzeptors pro Mol des gebildeten BromwasserstolTs verwendet werden.
Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel soll verhältnismäßig inert gegenüber Brom und inert gegenüber dem Bromwasserstoffakzeptor sein. Vorzugsweise soll es bei wenigstens 105 C sieden, um den bevorzugten Reaktionstemperaturbereich von 75 bis 105: C auszunutzen. Besonders geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind N-substituierte Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Diäthylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und N-Formylpiperidin. Das Lösungsmittel kann bei der Umsetzung in verschiedenen Mengen verwendet werden. Die zur Erzielung von optimalen Ausbeuten notwendigen Mengen werden weitgehend durch die jeweils verwendeten Reaktionsteilnehmer und die angewendete Reaktionstempe- ratur bestimmt. Zum Beispiel wird die Umsetzung von 17a-(2-Carboxyäthyl)-androst-5-en-3/?, 17/i-diollacton in Gegenwart von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel besonders vorteilhaft bei einer Reaktionstemperatur von 75: C in etwa 5- bis SOfachen Volumen des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Umsetzung wird zur Erzielung von maximalen Ausbeuten vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen Bromids durchgeführt. Durch Zugabe des anorganischen ßromids können die Ausbeuten bis zu 10°/i) erhöht werden. Geeignete anorganische Bromide sind in dem für die Umsetzung gewählten Lösungsmittel löslich. Lithiumbromid ist daher ein besonders bevorzugtes Salz, wenn ein N-substituiertes Amid als Lösungsmittel für die Umsetzung verwendet wird. Der Fachmann kann die angemessenen Mengen des anorganischen Bromids leicht bestimmen. Es wurde gefunden, daß optimale Ausbeuten bei Verwendung von Ν,Ν-Dimethylformamid als Lösungsmittel für die Umsetzung erhalten werden, wenn die Lithiumbromidmengc wenigstens 50 g pro Liter Ν,Ν-Dimethylformamid beträgt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden und die Materialmengen, sofern nicht anderweitig vermerkt, in Gewichtsteilen angegeben. Die Ausbeuten sind als Prozentsätze der theoretischen Ausbeute angegeben, sie wurden aus der 3-Oxo- J4e-steroidmenge im Rohprodukt, die durch das Ultraviolettspektrum bestimmt wurde, berechnet.
Beispiel 1
Eine Suspension von 5 Teilen 17«-(2-Carboxyätbyl)-androst-5-en-3/M7/f-diol-lacton, 6,4 Teilen Lithiumbromid und 6,4 Teilen Lithiumcarbonat in
94,5 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Rühren auf 75 bis 80° erhitzt. Zu dieser erhitzten Suspension wird portionsweise während etwa 45 Minuten eine Lösung von 4,64 Teilen Brom in 33 Teilen Dioxan gegeben, während eine Innentemperatur von 75 bis 80" eingehalten wird; Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch etwa 2 Stunden bei 75 bis 80° gerührt; danach werden etwa 500 Teile warmes Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, während Eisessig in ausreichender Menge langsam zur Neutralisation des überschüssigen Lithiumcarbonats zugegeben wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet; man erhält 17a-(2-Carboxyäthyl)-17/3-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton in etwa 75°/oiger Ausbeute, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei etwa 163 bis 165° schmilzt.
Beispiel 2
Eine Suspension von 30 Teilen 17a-(2-Carboxyäthyl)-androst-5-en-3/i,17,ö-diol-lacton und 37,8Teilen Lithiumcarbonat in 230 Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon wird unter Rühren auf 75 bis 79° erhitzt. Zu dieser erhitzten Suspension wird portionsweise während etwa 30 Minuten eine Lösung von 30,6 Teilen Brom und 18,9 Teilen Lithiumbromid in 71 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben, wobei eine Innentemperatur von 75 bis 79° aufrechterhalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei 75 bis 79° etwa 1 Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in eine Mischung von 300 Teilen konzentrierter Salzsäure und 550 Teilen Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wird mit Portionen einer 1 : S-Methylenchlorid-Äther-Mischung extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Entfärberkohle enthält, und filtriert. Das Filtrat wird bei verringertem Druck zur Trockne eingedampft, und man erhält l.7o-(2-Carboxyäthyl)-17/?-hydroxyaridiOSta-4,6-dien-3-on-lacton. Der rohe Rückstand wird in Benzol gelöst, das eine geringe Menge Raney-Nickel enthält, und bei Raumtemperatur 4'/·2 Stunden gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft; man erhält rohes 17a-(2-Carboxyäthyl)-ändrost-5-en-3/9,17/?-diol-lacton in 87°/oiger Ausbeute.
Beispiel 3
Verwendet man 4,21 Teile Androst-5-en-3/5,17/J-diol bei dem Verfahren des Beispiels 1, so erhält man 17/3-Hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on in etwa 80°/oiger Ausbeute, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei etwa 197,5 bis 200,S" schmilzt.
Beispiel 4
Verwendet man 3,93 Teile eines epimeren Geraisches von 4-Methylandrost-5-en-3,17/9-diolen und 5,7 Teilen Lithiumbromid, 5,7 Teilen Lithiumcarbonat, 85 Teile N,N - Dimethylformamid sowie 4,13 Teile Brom an Stelle der Menge der angegebenen Materialien, wobei im übrigen das Verfahren des Beispiels 1 angewandt wird, so erhält man 17/i-Hydroxy-4-methylandrosta-4,6-dien-3-on in etwa 6O°/oiger Ausbeute; Xmar — 289,5 πΐμ; f = 16 350.
Beispiel 5
Verwendet man 4,18 Teile 3/i-Hydroxyandiost-5-en-17-on bei dem Verfahren des Beispiels 1, so erhält man Androsta-4,6-dien-3,17-dion in etwa 75°/oiger Ausbeute, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und η-Hexan bei etwa 163 bis 167° schmilzt.
Beispiel 6
Verfahren A
Verwendet man 4,59 Teile 3/J-Hydroxy-5-pregnen-20-on bei dem Verfahren des Beispiel 1, so erhält man Pregna-4,6-dien-3,20-dion in etwa 85°/oiger Ausbeute, das nach Umkristallisation aus Aceton bei etwa 144 bis 146,5° schmilzt.
Verfahren B
Eine Suspension von 9,18 Teilen 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-on, 5,0 Teilen Lithiumbromid und 6,9 Teilen Magnesiumoxyd in 77 Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon wird auf 75 bis 79° erhitzt. Zu dieser Suspension wird portionsweise unter Rühren in etwa 30 Minuten eine Lösung von 10,2 Teilen Brom in 24 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben, wobei eine Innen temperatur von 75 bis 79" aufrechterhalten wird. Nach vollendeter Zugabe wird die Mischung etwa ] Stunde bei 75 bis 79° gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wird dann auf ein Gemisch von 183 Teilen Eis und 100 Teilen konzentrierte Salzsäure gegossen. Das Produkt wird mit Portionen einer 1 : 5-Mischung von Äther und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, das entfärbende Holzkohle enthält. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft, und man erhält rohes Pregna-4,6-dien-3,20-dion in etwa 95%iger Ausbeute.
Beispiel 7
Bei Verwendung von 4,79 Teilen 16a,17a-Epoxy-3/i-hydroxy-5-pregnen-20-on nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man 16a,17a-Epoxypregna-4,6-dien-3,20-dion in etwa 85°/oiger Ausbeute, das nach Umkristallisation aus Aceton bei etwa 216,5 bis 2J9,0° schmilzt; [a]„ =■- +135° (Chloroform).
Beispiel 8
Verwendet man 4.55 Teile 3/3-Hydroxypregna-5,16-dien-20-on bei dem Verfahren des Beispiels 1, so erhält man Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion in etwa 85%iger Ausbeute, das nach zweimaligem aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Aceton bei etwa 241,5 bis 245,5° schmilzt.
Beispiel 9
Verwendet man 6 Teile 22/i-Spirost-5-en-3/?-ol (Diosgenin) bei dem Verfahren des Beispiels 1, so erhält man 22/i-Spirosta-4,6-dien-3-on in etwa 85%iger Ausbeute, das nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen aus Aceton bei etwa 207,0 bis 210,0°C schmilzt.
Γ250 818
9 1·
Beispiel 10 94>5 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid, die auf 75 bis
80° erhitzt wird, wird portionsweise unter Rühren
Verwendet man 4,56 Teile Hfi-Äthinylandrost- eine Lösung von 4,64 Teilen Brom in 33 Teilen Dioxan
5-en-3/U70-diol bei dem Verfahren des Beispiels 1, während etwa 45 Minuten zugegeben, wobei eine
so erhält man Ha-Athinyl-n^-hydroxyandrosta- 5 Innentemperatur von 75 bis 80° aufrechterhalten
4,6-dien-3-on, das nach Umkristallisation aus Aceton wird. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung
bei etwa 254,5 bis 261,5° schmilzt. Die Ausbeute etwa 2 Stunden bei 75 bis 80° gerührt. Das Reak-
beträgt etwa 80%. tionsgemisch wird in einem Eisbad auf unter 15°
. I11 gekühlt und kaltes Wasser mit einer Geschwindigkeit
Beispiel 11 10 zugegeben, die eine Innentemperatur von unter 15°
Eine Suspension von 23 Teilen He-Vinylandrost- sicherstellt. Zu diesem gekühlten Reaktionsgemisch
5-en-3/J,17/?-diol, 32 Teilen Lithiumbromid und werden 10,5 Teile Eisessig zur Neutralisation des
32 Teilen Lithiumcarbonat in 470 Teilen Ν,Ν-Di- überschüssigen Carbonats zugegeben. Der gebildete methylformamid wird auf 75° erhitzt. Zu dieser Niederschlag wird filtriert und getrocknet, und man Suspension wird portionsweise während etwa einer 15 erhält na-Acetoxy-o-methylpregna^o-dien-S^O-di-Stunde eine Lösung von 23,2 Teilen Brom in 165 Teilen on in etwa 80°/oiger Ausbeute. Nach Zerreiben dieses Dioxan gegeben, während eine Innentemperatur Materials mit Äther und anschließende Umkristallivon 75 bis 80° aufrechterhalten wird. Nach be- sation aus 50%igem wäßrigem Äthanol unter endeter Zugabe wird die Mischung bei 75 bis 80° Entfernung der anorganischen Salzverunreinigungen etwa 2 Stunden gerührt, dann werden 2500 Teile 20 erhält man das bei etwa 198,5 bis 205° schmelzende warmes Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung Produkt.
wird in einem Eisbad gekühlt, während ausreichend B e i s ρ i e 1 15
Eisessig zugegeben wird, um das überschüssige
Lithiumcarbonat langsam zu neutralisieren. Der Eine Suspension von 1-0,2 Teilen l7a-(3-Hydroxy-
gebildete Niederschlag wird abnitriert, dann in 25 prop-l-ynyj)-androst-5-en-30,17/i-diol, 13,0 Teilen Li-
Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit thiumbromid und 7,25 Teilen Magnesiumoxyd in
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, 194 Teilen N.N-Dimethylfonnamid wird unter
das Entförberkohle enthält, und dann filtriert. Das Rühren auf 75 bis 80° erhitzt. Zu dieser erhitzten
Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und man Suspension wird portionsweise während etwa 30 Mi-
erhält rohes n^-Hydroxy-Ha-vinylandrosta^^-di- 30 nuten eine Lösung von 9,6 Teilen Brom in 71 Teilen
en-3-on; ληαχ = 283,5 πΐμ; « = 18100. Dioxan gegeben, wobei eine Innentemperatur von
* . . « 75° aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe
Beispiele wir<J dk Miscnung bei 75° etwa 1 % Stunden gerührt
Verwendet man eine äquivalente molare Menge und dann gekühlt- Zu dem gekühlten Reaktions-
17a-Methylandrost-5-en-3/y-17/9-diol bei dem Ver- 35 gemisch werden 25 Teile warmes Wasser und etwa
fahren des Beispiels 11, so erhält man 17/J-Hydroxy- 30 Teile konzentrierte Salzsäure gegeben. Die saure
17d-methylandrosta-4,6-dien-3-on in etwa 70"/oiger Mischung wird mit tert.-Butylamin neutralisiert
Ausbeute; Xmax = 283'ιημ; t = 21 550. und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
.... in Athylacetat aufgenommen und die erhaltene
B e 1 s ρ 1 e 1 13 40 Lolling sorgfältig mit Wasser gewaschen, in Gegen-
Zu einer Suspension von 5,6 Teilen Cholest-5-en- wart von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
3/5-ol (Cholesterol), 6,4 Teilen Lithiumbromid und und dann bei verringertem Druck zue Trockne ein-
6,4 Teilen Lithiumcarbonat in 94,5 Teilen N,N-Di- gedämpft. Man erhält 17/?-Hydroxy-17«-(3-hydroxy-
methylformamid, die unter Rühren auf 75 bis 80° prop-l-ynyl)-androsta-4,6-dien-3-on; F. etwa 203
erhitzt wurde, wird portionsweise während etwa 45 bis 205°. ,
45 Minuten eine Lösung von 4,64 Teilen Brom in Beisoiel 16
33 Teilen Dioxan zugegeben, wobei eine Innen- p
temperatur von 75 bis 80° aufrechterhalten wird. Verwendet man eine äquivalente molare Menge
Nach beendeter Zugabe wird die Mischung bei 24-Athylcholesta-5,22-dien-3j$-ol (Stigmasterol) bei
75 bis 80° etwa 2 Stunden gerührt, dann werden 5° dem Verfahren des Beispiels 11," so erhält man
500 Teile warmes Wasser zugegeben. Die erhaltene 24-Äthylcholesta-4,6,22-trien-3-on in etwa 8O°/oiger
Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, während Ausbeute; E .etwa 116,5 bis 121,0°.
Eisessig in ausreichender Menge langsam zur Neu- R . .
tralisation des überschüssigen Lithiumcarbonats zu- Beispiel 17
gegeben wird. Der gebildete Niederschlag wird mit 55 Eine Suspension von 30 Teilen i7a-(2-Carboxy-
Äther extrahiert, und die Atherextrakte werden äthyl)-androst-5-en-3/i,17/9-diol-lacton, 40 Teilen Li-
mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die ge- thiumbromid, 20,8 Teilen Magnesiumoxyd und
waschenen Atherextrakte werden über Natrium- 567 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter
sulfat getrocknet, das Entfarberkohle enthält, dann Rühren auf 95 bis 100° erhitzt. Zu dieser erhitzten
filtriert; das Filtrat wird bei verringertem Druck 60 Suspension wird portionsweise während etwa 45 Mi-
verdampft, und man erhält Cholesta-4,6-dien-3-on. nuten eine Lösung von 29,6 Teilen Brom in 207 Teilen
Die Ausbeate beträgt etwa 75%; Xmax = 284,5 ταμ. Dioxan gegeben, während eine Innentemperatur
f = 18 700. von 95 bis 100° aufrechterhalten wird. Nach voll-
d.j.-i-i λ α ständiger Zugabe wird die Mischung etwa J1/» Stun-
? 65 den bei 95 bis 100° gerührt, dann wird der größte
Zu einer Suspension von 5,64 Teilen 17a~Acetoxy- Teil des Lösungsmittels bei verringertem Druck ent-
3/8-hydroxy-6-methylrpregnen-5,20-on, 6,4 Teilen Li- ferrit. Der Rückstand wird gekühlt, mit IGO Teilen
thiumbromid und 6,4 Teilen Lithiumcarbonat in Wasser verdünnt und 134 Teile MethylencMorid
und anschließend 713 Teile Äther zugegeben; darauf erfolgt eine sorgfältige Zugabe von 262 Teilen lO°/oiger Salzsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit jeweils 300 Teilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet; danach wird die Lösung filtriert und das Filtrat bei verringertem Druck verdampft; man erhält 17<i-(2-Carboxyäthyl)-17|8-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton in 82%iger Ausbeute; welches mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
IO
Beispiel 18
Durch Verändern der Menge des verwendeten Broms in 27,8, 28,8, 30,6 bzw. 32,0 Teile, wobei im übrigen nach dem Verfahren des Beispiels 17 vorgegangen wird, erhält man 17a-(2-Carboxyäthyl)-17/ii-hydroxy-androsta-4,6-dien-3~on-lacton in Ausbeuten von 8L 83, 85 bzw. 82°/0.
Beispiel 19 ϊ0
Durch Herabsetzen der angewendeten Temperaturen von 95 bis 100° auf 75°, Verringern der verwendeten Lithiumbromidmenge auf 38,4 Teile sowie Verwendung von 189 Teilen N,N-Dimethylformamid an Stelle von Dioxan und Verwendung einer äquivalenten molaren Menge von Lithiumcarbonat bzw. Calciumcarbonat an Stelle des Magnesiumoxyds, wobei im übrigen das Verfahren des Beispiels 17 zur Anwendung kommt, erhält man 17«-(2-Carboxyäthyl) -1 Iß - hydroxyandrosta - 4,6 - dien - 3 - on - lacton in Ausbeuten von 80 bzw. 73%.
wird portionsweise in etwa 55 Minuten eine Lösung von 29,6 Teilen Brom in 71 Teilen N,N-Dimethylformamid gegeben, während eine Innentemperatur von 73 bis 75" eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung etwa 2 Stunden bei 75 bis 80° gerührt und dann gekühlt. Zu diesem gekühlten Reaktionsgemisch wird eine Lösung von Teilen konzentrierter Salzsäure und 550 Teilen Eis gegeben. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert, der 10% Methylenchlorid enthält, und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Entfärberkohle enthält, und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats bei verringertem Druck erhält man 17a-(2-Carboxyäthyl)-17/?-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton in 80%iger Ausbeute.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-.•l46-steroiden, die in den Ringen A und B die folgende Konstitution aufweisen:
Beispiel 20
35
Läßt man das Lithiumbromid weg, reduziert die angewandten Temperaturen von 95 bis 100° auf 75° und verfahrt im übrigen nach dem Verfahren des Beispiels 17, so erhält man das gewünschte Produkt in 69%iger Ausbeute.
Beispiel 21
Läßt man das Lithiumbromid weg, reduziert die angewandten Temperaturen von 95 bis 100° auf 75° und verwendet man eine äquivalente molare Menge Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat bzw. Pyridin an Stelle des Magnesiumoxyds und verfährt im übrigen nach dem Verfahren des Beispiels 17, so erhält man das gewünschte Produkt in Ausbeuten so von 71, 65 bzw. 60%.
Beispiel 22
Durch Verändern der Menge des verwendeten N,N-Dimethylformamids auf 755,472 bzw. 284 Teile, wovon etwa ein Viertel der Gesamtmenge in jedem Fall an Stelle des Dioxans verwendet wird, und verfährt man im übrigen nach dem Verfahren des Beispiels 17, so erhält man das gewünschte Produkt in Ausbeuten von 83, 78 bzw. 76%.
Beispiel 23
Eine Suspension von 30 Teilen 17a-(2-Carboxyäthyl)-androst-5-en-3/U7j?-diol-lacton, 15,0 Teilen Lithiumbromid und 20,8 Teilen Magnesiumoxyd in etwa 232 Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon wird unter Rühren auf 75° erhitzt. Zu dieser erhitzten Mischung CH3
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende J4-Verbindung, die in den Ringen A und B die folgende Konstitution aufweist:
CH3
in der A vorzugsweise Wasserstoff oder aber einen niedermolekularen Alkanoyl- oder Alkylrest bedeutet, in der die — OA-Gruppe vorzugsweise /if-ständig ist und die weitere Substituenten in den Stellungen 1 bis 9 aufweisen kann mit mindestens etwa 4 Grammatomen Brom je Mol des Ausgangsmaterials in Gegenwart eines Bromwasserstoffakzeptors und eines Lösungsmittels, das relativ inert gegenüber den Reaktionsteilnehmern ist, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines anorganischen Bromids durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial 17a-(2-Carboxyäthyl)-androst-S-en-3/?,17/?-diollacton verwendet wird.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Brom portionsweise zu dem als Ausgangsmaterial verwendeten d5-Steroid zugegeben wird.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
13 14
gekennzeichnet, daß als Bromwasserstoffakzeptor 8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch
Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magne- gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel N,N-Di-
siumoxyd verwendet wird. methylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon ver-
7. Verfahren nach Ansprüchen 2 bis 6, dadurch wendet wird und die verwendete Brommenge
gekennzeichnet, daß als anorganisches Bromid s etwa 4,4 Grammatome pro Mol des als Aus-
Lithiumbromid verwendet wird. gangsmatenal verwendeten Steroids beträgt.
709 649/463 9. «7 O Bundesdruckerei Berlin
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