DE2617295C2

DE2617295C2 - Verfahren zur Herstellung von Spiroverbindungen der Steroidreihe

Info

Publication number: DE2617295C2
Application number: DE2617295A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Basel Anner; Adrian Prof. Dr. Muttenz Marxer; Charles Dr. Meystre; Hansuli Dr. Reinach Wehrli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-04-25
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1985-05-02
Also published as: DE2617295A1; NL7604378A; MX3151E; GB1536771A; JPS51128959A; FR2309565A1; US4054563A; FR2309565B1

Description

worin Ri für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest steht, und welche eine Doppelbindung in 5-Stellung und eine lOständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen In den Stellungen 1, 3 und 5 (10), enthalten und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9 (11) enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel

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RiO

(Π)

Ri ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, und welches eine Doppelbindung in 5-SteIlung und eine lOständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen In den Stellungen 1, 3 und 5 (10), enthäl! und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9 (11) enthalten kann, mit einer Organometallverblndung der Formel

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Ro-(CHj)₃-M

(ffl)

worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom 1st, oder für ein Alkallmetallatom steht, und R₀ eine Dlnlederalkylamlnogruppe bedeutet, umsetzt und die entstandene 17/J-Hydroxy-17a-(y-diniederalkylamlnopropyl)-Verbindung der allgemeinen Formel

OH

R₁O

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-(CH₂),R„

(IV)

worin Ro und Ri die oben angegebenen Bedeutungen hat und welche Doppelbindungen und gegebenenfalls eine Methylgruppe In den oben angegebenen Stellungen enthält, unter Ringschluß desamlnlen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organometallverblndung der Formel HI y-Dlmethylamlnopropylllthlum einsetzt, die erhaltene Dlmethylamlnoverblndung der Formel IV mit Methyljodld quaternlslert, und das quaternare Salz mit einer aqulmolaren Menge Kalium- oder Natriumhydroxid In wäßriger Losung versetzt.

Aethylenglykol zufügt und das Gemisch bis zur Vollendung der Zersetzung durch Destillation konzentriert.

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung der 17-Spiro-(2'-oxacyclopentan)-Verbindungen der allgemeinen Formel

RiO

worin Ri für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest steht, und welche eine Doppelbindung In S-Stellung und eine lOständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1, 3 und S (10), enthalten und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9 (11) enthalten können.

Diese Verbindungen sind besonders vorteilhafte technische Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten therapeutisch wertvollen Verbindungen oder deren neuen Analogen.

So sind z.B. einige Verbindungen mit der 17-Spiro-(2'-oxacyclopentan)-Gruppiemng als Therapeutlka zur Antagonlsierung der Aldosteron-Wlrkung verwendbar, vgl. G. E. Arth et al.: J. Med. Chem. 6, 617-618 (1963) (Literaturangabe A). Andere Verbindungen mit dieser Gruppierung zeichnen sich durch anti-Östrogene und Implantationshemmende Wirksamkeit aus, vgl. G. E. Arth: U.S. Patent Nr. 37 98 213 (Literaturangabe B). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Oxidation in entsprechende Splrolaktone übergeführt werden und sind deshalb wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser antl-aldosteron-wlrksamen Verbindungen, vgl. G. F. Reynolds et al.: Tetrahedron Letters 1970, 5057-5059 (Literaturangabe C).

Die Verbindungen der Formel I, oder weitere analoge 17-Spiro-(2'-oxacyclopentan)-Verbindungen, waren bisher auf drei synthetischen Wegen erhältlich, denen allen die letzte Stufe, der säureketalyslerte Ringschluß el ner 17,21 a-Dlhy droxy-21 -homo-17cr-piegnan-Grupplerung mittels Toluolsulfochlorid In Pyrldln, gemeinsam ist. Das notwendige 17,2Ia-DIoI wurde jeweils aus einem geeigneten 17-Oxosterold hergestellt. Gemäß der Methode der Literaturangabe A wurde das 17-Oxosteroid mit einer Grlgnard-Verblndung behandelt, welche aus Propargylalkohol-tetrahydropyrenyl(2)-äther zubereitet wurde, worauf die Dreifachbindung selektiv abgesättigt und die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe hydrolytisch abgespalten wurde. - Gemäß der Methode der Literaturangabe B behandelt man das 17-Oxosterold mit Allylmagneslumhalogenlu¹, hydroborlert die AlIyI-Doppelblndung mittels Bls-(3-methyl-2-butyl)borohydrld und behandelt das als Zwischenprodukt auftretende Trlalkylboran mit alkalischem Wasserstoffperoxid. Gemäß Methode C reduziert man das Lakton einer entsprechenden 17-Hydroxy-17ar-pregnan-21 -carbonsäure mit einem komplexen Mctallhydrld; das Lakton erhält man aus einem entsprechenden 17-Oxosterold In bekannter Welse nach einem vierstufleen Ver-

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fahren: Behandlung mit Alkallmetallacetylld, Umwandlung zum cu-Magneslumhalogenld, Carboxylierung, Hydrierung.

Keine der drei Methoden ist jedoch für eine wirtschaftliche technische Anwendung, und insbesondere für die Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I, geeignet. Die Methode gemäß C kommt ohnehin kaum in Frage, well sie von Verbindungen ausgeht, die man meistens als Endstoffe wünscht; zudem beträgt der ganze Weg 6 Stufen. Die Methode gemäß A, die 4 Stufen zählt, bietet schon wegen der unumgänglichen Anwendung der Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe weniger Vorteile, well das zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatom zur Bildung von zwei Eplmeren führt, die die Chaiakterislerung und Abtren- is nung des Produktes In der ersten und zweiten Reaktionsstufe erschweren. Zudem muß die Hydrierung der Dreifachbindung selektiv geführt werden, wenn in dem verarbeiteten DerVsat die 5(6)-Doppelblndung unversehrt bleiben soll (dasselbe ist auch der Faii bei der Methode nach C). Die Methode gemäß B, die den anderen überlegen sein dürfte, indem sie nur 3 Stufen umfaßt, ist aber In ihrer Anwendungsmöglichkeit durch eine 5(6)-Doppelbindung noch mehr beeinträchtigt: das Borierungsreagens In der zweiten Stufe wirkt nicht selektiv genug, um neben der reagierenden Allyldoppelbindung nicht auch die 5(61-Doppelblndung anzugreifen. [Was hler über die 5(6)-Doppelbindung gesagt wurde, gilt in mindestens gleichem Ausmaße auch für die gegebenenfalls anwesende 9(11)-Doppelbindung.] Abgesehen von diesem Nachteil Ist »uch die Gesamtausbeute der Methode gering: Laut experimentellen Angaben (vgl. B, Beispiel 9-11) cetruf die Gesamtausbeute des Verfahrens lediglich ca. 12,5 Gewichtsprozent, wobei im dreistufigen Verfahren zwei chromatographische Trennungen durchgeführt werden mußten.

Die gemeinsame letzte Stufe der Methoden gemäß A, B und C - der Ringschluß - ist auch keineswegs problemlos, obwohl die Reaktion selbst im allgemeinen mit guten Ausbeuten verläuft: Die Im verwendeten -to Ausgangsstoff gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxylgruppe In 3-Stellung wird gleichzeitig mlttosyllert. Die Freisetzung der 3-Hydroxylgruppe aus der entsprechenden Tosyloxygruppe 1st aber bekanntlich nur auf verlustreichen Umwegen durchführbar. Die ·*5 Methoden gemäß B und C bedienen sich aber unmittelbar vor dem besprochenen Ringschluß solcher Reagenzien, die eine veresterte 3/S-Hydroxylgruppe freisetzen. Dadurch ist Ihre Anwendbarkeit für eine rationelle Herstellung der Verbindungen der Formel I noch welter beeinträchtigt.

Es wurde nun gefunden, daß durch Abspaltung der tertiären Amlnogruppe eines 17/?-Hydroxy-17-(y-dlnlederalkyl-amlnopropyl)-sterolds überraschenderweise ein sauerstoffhaltiger Splroring und nicht die zu erwartende Doppelblndung gebildet wird. Indem die zu diesem Ringschluß benötigten Amine in einer Stufe direkt aus den entsprechenden 17-Oxosterolden erhältlich sind, Stellt dieses Verfahren den weitaus kürzesten Syntheseweg zu den gewünschten Splro-Verblndungen dar. Zudem verläuft die Abspaltung der Amlnogruppe unter Bedingungen, unter denen weder Doppelbindungen noch freie Hydroxylgruppen angegriffen werden, was sich auch auf die Ausbeuten und die Reinheit der Endstoffe günstig auswirkt.

Das erfindungsgemäße Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Oxosterold der allgemeinen Formel

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65 R₁O

worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Nlederalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, und welches eine Doppelblndung in 5-Stellung und eine lOständige Methylgruppe, oder drei Doppelbindungen in den Stellungen 1, 3 und 5 (10), enthält, und eine zusätzliche Doppelbindung in der Stellung 9 (II) enthalten kann, mit einer Organometallverblndung der Formel

R₀-(CHj)₃—M (M

worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Haiogenatom ist, oder für ein Aikaiimeiaiiaiom sieht, und R₀ eine Dlnlederalkylaminogruppe bedeutet, umsetzt und die entstandene 17/?-Hydroxy-17a-(y-diniederalkylaminopropyO-Verbindung der allgemeinen Formel

OH

R₁O

worin R₀ und Ri die oben angegebenen Bedeutungen hat und welche Doppelbindungen und gegebenenfalls die Methylgruppe in den oben angegebenen Stellungen enthält, unter Ringschluß desaminlert.

Sofern nicht anderweitig angegeben, bezeichnet der Begriff »nieder«, wo Immer er Im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, vorzugsweise aber mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein Nlederalkylrest ist z. B. ein n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, insbesondere aber ein Aethyl- und vor allem ein Methyl-Rest.

Ist Ri ein Acylrest, leitet sich dieser insbesondere von den In der Steroldchemle üblichen Carbonsäuren ab; beispielsweise kommen Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatlsche Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure oder eine Niederalkancarbonsäure, deren Nlederalkylrest einer der oben genannten Ist, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian, Oenanth- und Dläthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trlmethylesslg- und Essigsäure; halogenierte Nlede/alkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trlchlor- oder Trlfluor-esslgsäure; aromatische Carbonsäuren, z. B. gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor-, Chlor- oder Brom-, durch Hydroxy-, Nlederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxy-, Nlederalkyl-, wie die oben genannten, oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen,· z. B. die Bernstein-, Glutar-, AdIpIn- und Phthalsäure, In Betracht.

Die zusätzliche 9 (ll)-Doppelblndung kommt vorzugsweise In den Verbindungen vor, die die 5 (6)-

Doppelbindung neben der ίΟ-Methylgruppe enthalten.

Die Substituenten der Dlniederalkylaminogruppen Ro können gleich oder voneinander verschieden sein. Bevorzugt als die Diniederalkylamlnogruppe R₀ kommt die Diäthylamlno-, Methyläthylamino-, Methyl-propylamino-, Aethyl-propyl-amino-, Dlpropylamlno- oder Dlbutylamino-gruppe in Betracht. Vor allem ist diese Aminogruppe aber die Dimethylamlnogruppe.

W,enn M ·& der Fonnel III ein AlkaHmetallatom darstellt, so ist es beispielsweise ein Natrium- oder Kalium-, vor allem aber das Lithiumatom. Der y-DlnlederaKcylaminopropylrest kann aber auch mit dem monohalogenlerten Magnesiumatom ein Grlgnard-Reagens, d. h. ein y-Dinlederalkylamlnopropyl-magnesium-halogenid, wie -jodid, -Chlorid oder insbesondere - bromld bilden. Das besonders bevorzugte Reagens ist jedoch das y-Dimethylamlnopropylllthlum.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der 17-Oxosteroide der Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise unter Bedingungen, die für Organometall- bzw. Grignard-Reaktionen üblich sind. Vornehmlich arbeitet man unter Ausschluß von Wasser in einem ^protlschen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie in einem Aether, ζ. B. Dläthyläther, Diisopropyläther, Aethylenglykoldimethyläther, Dläthylenglykoldimethyläther, Tetrahydropyran oder vor aliem Tetrahydrofuran; oder In einem Kohlenwasserstoff, insbesondere einem aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder einem der Xylole, oder In einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zweckmäßig wird anschließend der primär gebildete Komplex hydrolytisch zersetzt, wozu man Wasser, eine wäßrige Kochsalzlösung oder vorteilhaft eine wäßrige Ammoniumchloridlösung verwendet. Noch vorteilhafter verwendet man zur Hydrolyse eine wäßrige Lösung einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie der Schwefelsaure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, Insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, oder einer mit Wasser mischbaren organischen Säure, z. B. einer der oben genannten Carbonsäuren, insbesondere einer niederali- w phatlschen Carbonsäure, und vor allem der Essigsäure. Im sauren Milieu wird das freigesetzte gewünschte Reaktionsprodukt in ein entsprechendes Säureaddltionssalz umgewandelt.

Als solches bleibt es In der wäßrigen Phase gelöst und läßt sich leicht von neutralen keaktionskomponenten durch Extraktion trennen, wodurch einerseits eine einfache Reinigung des Produktes, andererseits eine leichte Regenerierung des gegebenenfalls unumgesetzten Ausgangsstoffes erreicht wird.

Die Säureadditionssalze der Dinlederalkylaminopropylsteroide der Formel IV können In an sich bekannter Welse, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden.

Wenn der Ausgangsstoff eine veresterte 3-Hydrojrylgruppe enthält, d. h. wenn R/ in der Fonnel II für einen Acylrest steht, so wird dless während der Umsetzung mit dem Organometall-Reagens freigesetzt.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Desamlnlerung mit Ringschluß, erfolgt unter den allgemeinen methodischen Bedingungen, welche für die Abspaltung der tertiären Aminogruppe üblich sind, d. h. durch thermische Zersetzung der Verbindungen der Formel IV In Form Ihrer quaternären Basen.

Die Reaktion iüftrt man unter den an sich bekannter. Bedingungen der Hefmannschen Ellmlnlcrung durch. Indem man die Dlniederalkylamlnoverblndung in das entsprechende quaternäre Trlnlederalkylammonlumsalz umwandelt und dieses In Form der entsprechenden quaternäien Base thermisch zersetzt. Ais Quatemfsierungsmittel ist ein Dinlederalkylsulphat oder insbesondere ein Nlederalkylhalogenld, wie Niederalkylchlorid, Niederalkylbromid und vorzugsweise Nlederalkyljodid, geeignet. Besonders bevorzugte Niederalkylgruppe In diesen Quatemlslerungsmitteln ist die Methylgruppe. Die Quaternlslerung führt man in überschüssigem Alkylierungsmittel, oder vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, Insbesondere einem Nlederalkanol, vor allem Methanol, aber auch Aceton, Methyläthylketon oder Aethylacetat, durch. Die quaternäre Base wird aus dem entsprechenden Salz mittels einer starken Base freigesetzt. Zu diesem Zwecke nimmt man stark basische Ionenaustauscher, Silberhydroxid, Thallium(I)-hydroxid, und vor allem Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und KaliumhydroTiid. Im Falle von Sulphaten kann man auch Bariumhydroxid verwenden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dient Wasser, gegebenenfalls In Anwesenheit elviJ organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie eines Nlederalkanols, eines niederen Glykols oder des Glycerins. Man kann aber die Base auch mit einem Kalium- oder insbesondere Natrium-alkoholat, z. B. einem von den bereits erwähnten Alkoholen abgeleiteten, freisetzen. Die Thermoiyse (thermische Zersetzung) führt man praktisch z. B. so aus, daß man eine erhaltene Lösung der quaternären Base bei steigender Temperatur, und gegebenenfalls unfsr vermindertem Druck, konzentriert und, wenn notwendig, bis zum Zersetzungspunkt, beispielsweise auf 20O⁰C, aufheizt. Eine besonders vorteilhafte Variante besteht darin, daß man das quaternäre Salz mit einer aequlmolaren Menge Alkalimetallhydroxid in wäßriger Lösung versetzt, Aethylenglykol zufügt und das Gemisch bis zur Vollendung der Zersetzung durch langsame Destillation konzentriert. Nach Erkalten kristallisiert das Produkt in hohem Reinheitsgrad aus. Es Ist empfehlenswert, freie quaternäre Basen nur unter sorgfältigem Ausschluß des atmosphärischen Kohlendioxids zu verarbeiten.

jJel einer besonders bevorzugten Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt man das 3/3-Hydroxyandrost-5-en-17-on, oder einsn niederen aliphatischen Carbonsäurester davon, z. B. einen der oben genannten Carbonsäuren, und Insbesondere sein Acetat, mit y-Dlmethylamlnopropyllithlum und thermolysiert anschließend das gebildete 17a-(y-Dlmethylaminopropyl)-androst-5-en-3j9,17)?-dlol In Form seines quaternären Hydroxids, das durch Quaternlslerung mit Methyljodld und Freisetzung der Base aus dem Methojodid mit einer aequlmolaren Menge Natriumhydroxid hergestellt wurde. Die Thermoiyse führt man vorzugsweise in vorigem Aethylenglykol durch, wobei das Produkt In praktisch reinem Zustand direkt aus der Reaktionsmischung auskris'iälllslert. Das so erhaltene Produkt der Formel

HO

nimmt eine Schlüsselstellung als ein günstiger Ausgangsstoff für alle Steroide mit dem 2'-Splro-2',3'cr-

tetrahydrofuran-Rlng ein. Seiner technischen Anwendung stand aber bisher seine schwere Zugänglichkell Im Wege (vgl. die eingangs diskutierten Synthesemethoden, Insbesondere Literaturangabe C). Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man diese Verbindung -' glatt In der Gesamtausbeute von 70 Gewichtsprozent, bezogen auf das verbrauchte 17-Oxosterold. Ganz analog verlauft das erfindungsgemäße Verfahren bei den. entsprechenden 9 (11)-Verblndiingen. Ein anderer besonders bevorzugter Ausgangstoff Ist der Oestron- in methyläther [3-Methoxy-östra-l ,3,5( 10)-trien-l 7-on], welcher unter den vorangehend angegebenen bevorzugten Bedingungen auch vorteilhaft verarbeitet wird.

Die erflndungsgemäO erhältlichen Endstoffe der Formel I können in die therapeutisch wirksamen Spirosteroide durch übliche Verfahren der Steroldchemle umgewandelt werden. Indem man eine freie Hydroxylgruppe zur Oxogruppe uehydriert, z. 5. üie Δ -3p-Hydroxygruppierung In die J⁴-3-Ketogrupplerung umwandelt, eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. 2n In die Stellung i- und 6-, einführt, oder die bestehenden Doppelbindungen reduktiv absättigt, eine Methylen- oder Difluormethylenbrücke an eine Doppelblndung anlagen, eine Thlocarbonsäure an eine Doppelblndung, insbesondere die 6 (7)-Doppelblndung anlagen oder die dem Sauerstoffatom benachbarte Methylengruppe zur Carbonylgruppe In dem Tetrahydrofuranrlng oxydiert. Einige typische Anwendungsmöglichkelten sind in den nachfolgenden Beispielen zu finden. Insbesondere die Herstellung des bisher unbekannten 2'.3'-ar- j<> Tetrahydrofuran-2'-splro-17[androsta-4,6,9(ll)-trlen-3-ons] gemäß Beispielen 12-17.

Unter Verbindungen der Formel IV eignen sich für die erfindungsgemäße Desamlnlerung mit Ringschluß insbesondere das nar-ty-DlmethylaminopropyD-androst-S-eri-3"

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 17-Oxosterolde sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung wird In den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind In Celsiusgraden angegeben. Beispiele 1 bis 3, 7, 8 und 12 bis 15 betreffen das erflndungsgemäOe Verfahren selbst, Beispiele 4 bis 6, 9 bis 11, 16 und 17 zeigen einige synthetische Möglichkelten Ihrer Verwendung zur Herstellung bekannter oder neuer therapeutisch wirksamer Verbindungen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 45,6 g 3/}-Hydroxy-androst-5-en-17-on in 1120 ml absolutem Tetrahydrofuran wird durch externe Kühlung auf +2,5° abgekühlt. Dann gibt man unter Stickstoff iü g in kleine Stücke zerteilten blanken Lithium-Draht zu und tropft bei +2,;5" unter Rühren mit hoher Geschwindigkeit 80 ml l-Chlor-3-dlmethylamino-propan zu. Sobald die Reaktionstemperatur +5" übersteigt, wird die externe Kühlung Intensiviert, so daß die Innentemperatur des Reaktionsgemisches im Verlaufe einer halben Stunde auf maximal 15° ansteigt. Die Innentemperatur wird eine weitere halbe Stunde bei 10 bis 12° gehalten und anschließend werden unter Rühren In Stlckstoffatmosphäre im Zeltabstand von 25 MIn. bei 10 bis 12° noch 2 Portionen von je 10 ml der Chloramlnobase zugegeben. Die Reaktionsmischung rührt man noch 2V₄ Std. bei Zimmertemperatur, filtriert von den unumgesetzten Lithiumresten ab und versetzt mit 4 Liter eiskalter lOprozentlger wäßriger Essigsäure. Aus dieser Lösung werden neutrale Nebenprodukte und unumgesetzies Ausgangsrnatsria! mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird unter Rühren mit 550 ml

in XJ vi-· _i_. « ~ii ti i~ —«.«_m ι ι j

iv-ii-MOiiuniau5b oinaii3\ii gcolvili πυυ«ι uaa S^c"

androsta-5,9(ll)-dlen-30-170-dlol und das Πα-(γ-Dimethylamlnopropyl)-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trlen-17/3-01, sowie Ihre Methojodide.

Unter den als quaternäre Salze bezeichneten Zwischenprodukten sind Insbesondere solche zu verstehen, die durch Addition eines Niederalkylesters einer starken anorganischen oder organischen Saure an die tertiäre Amlnogruppe entstanden sind, wodurch diese quaternisiert wird. Als die ester-blldenden starken organlschen Säuren kommen Insbesondere organische, z. B. allphatische und carbocyclische. Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Trifluormethan-, Kampher-, Benzol-, p-Brombenzol- oder Tolucl-sulfonsäure. Unter den anorganischen Sauren sind In diesem Zusammenhang Insbesondere die Schwefelsäure, Perchlorsäure und in erster Linie die Halogenwasserstoffsäuren zu erwähnen, unter den letzten dann insbesondere die Chlor- und Brom-, vor allem aber die Jod-wasserstoffsäure. Der Niederalkylrest 1st vorzugsweise einer der oben genannten, vor allem jedoch der Methylrest; In diesem Fall sind diese quaternären Salze als Methosalze bezeichnet. Die erfindungsgemäß eingesetzten quaternären Verbindungen bezeichnet man als Salze der entsprechenden 17<z-(y-TrinlederalkyIajnmonIunipropyl)- Steroide. Die als bevorzugt erwähnten Methojodide sind auch als Jodmcihylate bekannt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfOhrungsforrnen des Verfahrens, bei denen die Reaktionskcsiponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemäßen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

wünschte 17ar-(y-Dlmethylamlnopropyl)-androst-5-en-3/9-170-dlol in kristalliner Form anfällt. Das Kristaliisat wird abgenutscht, mit viel Wasser neutral gewaschen und Im Vakuum bei 50° getrocknet. Durch einmalige zusatzliche Kristallisation aus Methanol-Wasser wird ein Smp. von 179-181° erreicht.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 42 g 17a-(y-DimethyIamlnopropyl)-androst-5-en-3/?,17/?-dlol In 420 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 70 ml Methyljodld zu. Nach kurzer Zelt kristallisiert das quaternäre Metho'tdid des obigen Amins [17a-(y-Tr1methylammonlumpropyi)-androst-5-en-3/J,17/)-diol-jodid] aus. Nach dem Einengen des Reaktionsgemische^ wird das Produkt abgenutscht und bei 60° im Vakuum getrocknet. Ausbeute 53,9 g. Smp. 288-289° (Zersetzung).

Das obige Salz (10,3 g) wird in 100 ml Methanoi heiß gelöst, mit 20 ml 1 N wasseriger Natronlauge und 100 ml Wasser versetzt und auf ca. 65° erwärmt, bis eine klare Losung resultiert. Dem Reaktionsgemisch werden 200 ml Aethylenglykol zugegeben und die Lösungsmittel langsam abdestilliert bis die Innentemperatur ca. 185" erreicht, worauf 6 Std. bei dieser Temperatur belassen wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2',3'-ar-Tetrahydrofuran-2'-splro-l 7(androst-5-en-3/J-oi) bus der Reattionsiusung aus. BIe Kristalle werden abgenutscht, mit wenig Aethylenglykol und mit viel Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 5,86 g. Smp. 191-193°.

Beispiel 3

Fünfzig Gramm I7ar-(y-Dlmethylamlnopropyl)-androst-5-en-3/?,17/J-dlol werden In 500 ml Methanol heiß gelöst, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 85 ml Methyljodld versetzt. Nach kurzer Zelt fällt das Metf.oiodld aus. Man gibt 500 ml Methanol zu und entfernt das überschüssige Methyljodld durch Abdestlllleren von 500 ml Lösungsmittel. Die heiße Suspension versetzt man anschließend mit 135 ml I N wässeriger u> Natronlauge und 500 ml Wasser, erwärmt kurz und erhält bei einer Innentemperatur von ca. 65° eine klare Lösung. Zu dieser gibt man 1000 ml Aethylenglykol zu und destilliert langsam die Lösungsmittel ab, bis eine Innentemperatur von 180-185° erreicht wird. Dabei setzt bereits bei 110° die Trlmethylamln-Abspaltung ein. Beim anschließenden Abkühlen der Reaktionslösung aut Zimmertemperatur kristallisiert das 2\3'-a-Tetrahydrofuran-2'-splro-17(androst-5-en-3/?-ol) aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser neutralgewasehen und Im Wasserstrahlvakuum bei 60° getrocknet. Ausbeute: 40,5 g; Smp. 191-193°.

Beispiel 4 (Welterverarbeitung)

Aus einer Lösung von 20 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-splro-17(androst-5-en-3/3-ol) in 1 Liter Toluol und 180 mi Cyclohexanon werden 300 ml des Lösungsmlttelpemlsches abdestilliert. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 25 g Al-Isopropylat und kocht 30 Min. am Rückfluß, läßt abkühlen, versetzt mit 1 Liter gesättigter wäßriger Selgnettesalzlösung. Die Wasserdampfflüchtigen Anteile des Rohgemisches entfernt man mittels Wasserdampfdestillation und den verbleibenden Rückstand extrahiert man mit Essigester. Die organische Phase wird nacheinander m!i verdünnter wässeriger Salzsäure und mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natrlumsulphat getrocknet und Im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird an Kleselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Esslgester-(9 :1)-Gemlsch 17,9 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-sprio-17(androst-4-en-3-on) elulert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 92-93° schmelzen.

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Beispiel 5 (Weiterverarbeitung)

Ein Gemisch von 5,35 g 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-splro-17(androst-4-en-3-on) und 3,75 g Chloranil wird in 134 ml Methanol 3 Std. am Rückfluß gekocht, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mehrmals mit einer Lösung von 3% Natriumdlthionlt In 1 N wässeriger Natronlauge und mit gesättigter wässeriger Kochsalz-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridphase resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol-Essigester-(9 :1)-Gemisch 4,1 g 2',3'-6f-Tetrahydrofuran-2'-sp!ro-17(androsta-4,6-dien-3-on) eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 97-98" schmelzen, «>

Beispiel 6 (Welterverarbeitung)

Eine Lösung von 21 2',3'-iZ-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androsta-4,6-dien-3-on) In 12 ml Methanol wird nacheinander mit 3 ml Wasser und 1 ml Thloessigsäure versetzt und 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, mit Rssieester verdünnt und nacheinander mit 2 N wässertger Natrlumblcarbonatlösung und mit gesättigter wässeriger Kochsalz-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase resultierende Rohprodukt wird einmal aus Methanol umkrlstalllslert, wobei 1,08 g 2',3'- <z-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(7a-acetylthlo-androst-4-en-3-on) vom Smp. 180-182° erhalten werden.

Beispiel 7

Vierundvierzig Gramm Oestron3-methyläther werden In 1,5 Liter absolutem Tetrahydrofuran mit 10 g Lithiumdraht und total 100 ml l-Chlor-3-dlmethylamlnopropan wie Im Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vom überschüssigen Lithium abgetrennt, auf 4 Liter lOprozentlge wäßrige Essigsäure gegossen und dreimal mit 1 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesierextrakie werden mii wciicicn 4 Liier lOprozentiger wäßriger Essigsäure und mit viel Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Aus dem resultierenden Neutraltell (18 g) wird durch einmalige Kristallisation aus Methylenchlorld-Aether 11,52 g reiner Oestron-3-meihylälher zurückgewonnen.

Die essigsauren, wäßrigen Anteile der Aufarbeitung werden mit 1,4 Liter 10 N wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die resultierenden Aetherextrakte wäscht man mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft Im Vakuum ein. Dabei werden 26,7 g ncr-iy-DImethylaminopropyl)-3-methy!-oestra-l,3,5(lO)-trlen-170-ol erhalten, die nach Kristallisation aus Methylenchlorld-Aether-Pentan bei 110-112° schmelzen.

Beispiel 8

Eine Lösung von 26,7 g 17ar-(y-Dlmethylamlnopropyl)-3-methoxy-oestra-l,3,5(10)-trien-17)3-ol in 240 ml Methanol versetzt man bei Zimmertemperatur mit 42 ml Methyljodld. Nach ca. 1 Std. beginnt das Methojodld der Ausgangsbase [das 17ar-(y-Trlmethylammonlumpropyl)-3-methoxy-oestra-l,3,5(10)-trien-17j8-ol-jodidi aus der Lösung auszukrlstalllsleren. Das Gemisch wird auf -10° abgekühlt und 2 Std. bei dieser Temperatur belassen. Anschließend werden die Kristalle abgenutscht, mit kaltem Methanol (-10°) gewaschen und in Vakuum getrocknet. Ausbeute 30,85 g, Smp. 221-223° (Zersetzung).

Das obige Salz (25,6 g) wird In 250 ml Methanol mit 50 ml 1 N wäßriger NaOH und 250 ml Wasser erwärmt, wobei bei einer Temperatur von 54° eine klare Lösung resultiert. Auf Zusatz von 500 ml Aethylenglykol wird Methanol-Wasser-Gemisch abdestilliert bis die Temperatur der Reaktionsmischung nach ca. 3 Std. 185° erreicht. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Std. bei dieser Temperatur belassen, abgekühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei der gewünschte Splroäther aus der Reaktionslösung auskristallisiert. Anschließend nutscht man die Kristalle ab und regeneriert aus dem Flltrat durch Destillation im Vakuum 480 ml Aethylenglykol. Die obigen Kristalle werden In Aether aufgenommen und die resultierende Aetherphase je zweimal mit 2 N wäßriger Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand, aus Aether kristallisiert, liefert 12,44 g 2',3'-ar-Tetrahydrofuran-2'-splro-17(3-methoxyoestra-l,3,5(10)-trien), Smp. 118-119°.

Beispiel 9 (Welterverarbeitung)

Zu eln«r Lösung von 6 g Lithium In 400 ml flüssigem Ammoniak gibt man bei -70° unter Rühren 5 g 2',3'-ct-Tetrahydroiuran-2'-splro-17(3-methoxy-oestra-l,3,5(10)- trlen) zu und rührt 1 Std. bei -70°, versetzt zuerst vorsichtig tropfenweise mit Methanol bis zur Entfärbung der blaue·: Reaktionslösung und darauf mit 100 ml Wasser, und läßt auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei der größte Teil des Ammoniaks verdampft. Das Produkt nimmt man In Essigester auf, wäscht mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft Im Vakuum ein. Dabei resultieren 4,84 g 2',3'-ar-Tetrahydrofuran-2'-splro-17(3-methoxy-östra-2,5(10).dlen],dle nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 96-97° schmelzen (3,70 g).

Beispiel 10 (Weiterverarbeitung)

Eine Lösung von 1 g 2',3'-cr-Tetrahydrofuran-2'-splro-17[3-methoxy-östra-2,5(10)-dlen] In 100 ml Methanol wird mit 20 ml 2 N wäßriger Salzsäure 45 MIn. am Rückfluß gekocht, und mit Essigester verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Dabei erhalt man 0,91 g 2',3'-ar-Tetrahydrofuran-2'-splro-17(östr-4-en-3-on), die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther (0,73 g) bei 122-123° schmelzen.

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Beispiel 11 (Welterverarbeitung)

Eine Lösung von 100 mg 2',3'-«-Tetrahydrofuran-2'-splro-17l3-methoxy-östra-2,5(10)-dlen] in 5 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur mit 40 mg Oxalsäure In J5 0,6 ml Wasser versetzt, anschließend 17'/₂ Std. bei Zimmertemperatur gerührt, und mit Essigester verdünnt. Die Losung wascht man mit gesättigter wäßriger Kochsalz-Lösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft Im Vakuum ein. Das anfallende *o Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien, wobei mit Toluoi-Essigester (95 : 5)-Gem!sch 91 mg 2',3'-ar-Tetrahydrofuran-2'-splro-17[östr-5(10)-en-3-on] elulert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther (56 mg) bei 88-89° schmelzen.

Beispiel 12

Analog wie im Beispiel 1 angegeben wird 45 g 3ß-Hydroxy-androst-5-en-17-on mit insgesamt 100 ml 1- Chlor-3-diathylamlnopropan und Lithium umgesetzt, wodurch das ncr-iy-DläthylamlnopropyO-androst-S-en-3j8,17/?-diol entsteht, welches nach Kristallisation aus Methanol-Wasser bei 144° schmilzt. Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 zunächst In das entsprechende Methojodid [17cr-(y-Diäthylmethylammorüumpropyl)-androst-5-en-3/!,17/i-diol-jodld], Smp. · 281-283° (Zersetzung) nach Kristallisation aus Methanol, umgewandelt und dieses als die entsprechende quaternäre Base der Thermolyse gemäß Beispiel 2 unterworfen. Es resultiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17(androst-5-en-30-ol), Smp. 191-193°, das mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch 1st.

Beispiel 13

Analog zum Beispiel 7 wird eine Lösung von 4,4 g 30-Hydroxyandrosta-5,9(ll)-dlen-17-on in 160 ml abs. Tetrahydrofuran ml: 1,1g Lithium und U ml 1-Chlor-3-dlmethylamlnopropan umgesetzt und aufgearbeitet. Dabei resultiert neben einem kleineren Neutralteil, der hauptsächlich aus unumgesetztem Ausgangsmaterial besteht, das 17a-(y-Dlmethylamlnopropyl)-dndrosta-5,9(1 l)-dlen-3/?,17^-dlol, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird (s. Beispiel 14).

Das als Ausgangsstoff verwendete 3,j-!Iydroxy-androsta-5,9(ll)-dlen-17-on wird folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch von 3,75 g 3^,17cr,21-Trlhydroxypregna-5,9(ll)-dlen-20-on und 4 g LlAlH₄ In 300 ml abs. Tetrahydrofuran wird über Macht am Rückfluß gekocht und auf 0° abgekühlt. Der Hydridüberschuß wird durch vorsichtige Zugabe von 10 ml Essigester, gefolgt von 50 ml Wasser, zersetzt. Der Niederschlag wird anschließend abgenutscht und zweimal mit Tetrahydrofuran und mit CH₂Cl₂ nachgewaschen. Das Flltrat wird Im Vakuum eingedampft, das resultierende rohe Reduktionsprodukt wird in 60 ml Pyrldln-Methanol-(l : 1)-Gemlsch gelöst und unter Rühren Im Verlaufe von 10 Minuten mit 30 ml einer 1,2-molaren wäßrigen Perjodsäurelösung versetzt, wobei die Temperatur auf 38° ansteigt, und noch weitere 45 Minuten gerührt. Zum Reaktionsgemisch fügt man 75 ml einer gesättigten wäßrigen Natrlumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit Methylenchlorid, Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 2 N wäßriger Salzsäure, 1 N wäßriger Natronlauge und gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung bis zum Neutralpunkt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das stark verunreinigte 3/f-Hydroxyandrosta-5,9(ll)-dlen-17-on wird vorteilhaft über das entsprechende 3-Acetat wie folgt gereinigt: 2,4 g des erhaltenen Rohprodukts werden In 30 ml Pyridln-Acetanhydrld-(l : 1)-Gemlsch gelöst, 6 Stunden bei Zimmertemperatur belassen und schließlich im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das anfallende rohe Äcetyilerungsprodukt Chromatographien man an der 50fachen Menge neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II), wobei mit Toluol reines 3/S-Acetoxy-androsta-5,9(ll)-dlen-17-on elulert wird, das ohne weitere Charakterisierung In 18 rn! Sprozenüger rr.ethanclischer Kalilauge während 1 Stunde am Rückfluß hydrolysiert wird. Durch anschließende Zugabe von 25 ml Wasser wird das Hydrolyseprodukt in reiner Form aus der Reaktionslösung ausgefällt. Dann filtriert man das KristalIIsat ab, wäscht mit viel Wasser nach;· trocknet Im Vakuum und kristallisiert einmal aus ,Methylenchlorid-Methanol um, wodurch 3/}-Hydroxy-androsta-5,9(ll)-dlen-17-on vom Smp. 160-161° resultiert.

Ausgehend vom Identischen Aus°angsmaterial gelangt man auch durch Qblichen NaBlCVAbbau (In Eisessig) ebenfalls zu demselben Endprodukt.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1,69 g 17a-()>-Dlmethylamlnopropyl)-androsta-5,9(ll)-dien-30,17-diol In 18 ml Methanol gibt man 3 ml Methyljodld zu und belaßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, und 2 Stunden bei -10°, engt etwas ein und filtriert das auskristallisierte ΠΟίγ-Trimethylammonlumpropyl)-androsta-5,9(ll)-dlen-3/?, 17/3-diol-jodId ab. Dies wird im Vakuum bei 60° getnjcknet. Smp. 279-284° unter Zersetzung.

Beispiel 15 ' Eine warme Lösung von 1,5 g 17ct-(y-Trimethylam-

13

monlumpropyl)-androsta-5,9(ll)-aien-3ß,17^-dlol-jodld In 15 ml Methanol wird mit 15 ml Wasser und mit 3 ml 1 N wäßriger Natronlauge versetzt und auf ca. 60° erwärmt bis eine klare Lösung resultiert. Dem Reaktlonsgemlsch werden 30 ml Aethylenglykol zugegeben *■ und die Lösungsmittel langsam abdestilliert bis die Innentemperatur ca. 185° erreicht, worauf 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-splro-17 [androsta-5,9(ll)-dlen-3/J-ol] über Nacht aus der Reak- '« tlonslösung aus. Die Kristalle werden abgenutscht, mit wenig Aethylenglykol und mit viel Wasser gewaschen und bei 70° im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Snip. 154-157°.

Beispiel 16 (Weiterverarbeitung)

Eine I.Asung von 2.8 g 2'.3'-or-Tetrahydrofuran-2'-splro-17[and;osta-5,9(ll)Kilen-3/?-ol] In MO ml Toluol wird mit 75 ml Cyclohexanon und 3,5 g Aluminium- M lsopropylat analog zu Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Das resultierende Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel auf einer Stufensäule Chromatographien. Dabei elulert man mit Toluol-Esslgester-(9 : 1)-Gemlsch 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-splro-17[androsta-4,9(ll)-dlen- » 3-on], das nach Kristallisation aus Aether-Pentan bei 172-174° schmilzt.

Beispiel 17 (Weiterverarbeitung)

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Eine Lösung von 1,5 g 2',3'-ar-Tetrahydrofuran-2'-splro-17[androsta-4,9(ll)-dlen-3-on] In 37,5 ml Methanol wird mit 1,05 g Chloranll analog zu Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Das anfallende Rohprodukt wird vorerst an der lOfachen Menge neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) In Toluol filtriert und die Eluate an 200 g Kieselgel an einer Stufensäule Chromatographien. Dabei elulert man mit Hexan-Aceton--(95 : 5)-Gem!sch reines 2',3'-a-Tetrahydrofuran-2'-splro-17[androsta-4,6,9(ll)-trlen-3-on], das nach Kristalllsa- -to tion aus Aether-Pentan bei 117-118° schmilzt.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung der 17-Splro-(2'-oxacyclopentan)-Verbindungen der allgemeinen For- mel

in

R₁O