DE102009031908B4 - Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 15-Hydroxyandrostendion - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 15-Hydroxyandrostendion Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD) durch – Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung, – Eliminierung der Pivaloyloxygruppe mit nachfolgender Methylenaddition an die Positionen 15/16 des Steroidgerüstes in einem Verfahrensschritt ohne Aufarbeitung der Reaktionsprodukte.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Drospirenon sowie neue Ausgangs- oder Zwischenprodukte dafür, 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion und 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion.
    Figure DE102009031908B4_0002
    Drospirenon
  • Drospirenon ist ein synthetisches Gestagen mit antiandrogener Wirkung. Es wird als Bestandteil von hormonellen Empfängnisverhütungsmitteln verwendet und ist medizinisch und kommerziell ein sehr erfolgreicher Wirkstoff.
  • Zahlreiche Syntheserouten zur Darstellung von Drospirenon sind im Stand der Technik bekannt.
  • Bekannte Synthesestrategien gehen von Edukten mit Androstangerüst aus. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Abfolge der Einführung der beiden Methylengruppen zum Aufbau der Cyclopropanringe am B- und D-Ring des Steroidgerüstes, sowie des Spirolactonringes an Position 17. Dabei gehen die bekannten Synthesen den Weg über die Einführung des Cyclopropanringes zunächst in 15,16-Position (D-Ring) und anschließender Einführung der zweiten Methylengruppe an Position 6,7 (B-Ring).
  • Die bekannten Reaktionsbedingungen der Einführung des Cyclopropans am B-Ring sind dabei nicht diastereoselektiv, so dass als Reaktionsprodukt ein Diastereomerengemisch erhalten wird. Da das aktive Diastereomer des Drospirenon die Methylengruppe am B-Ring in β-Stellung trägt, werden die Diastereomeren nach der Reaktion sinnvoller Weise getrennt, um in den folgenden Syntheseschritten nur das Diastereoisomer zu verarbeiten, welches zum wirksamen Endprodukt umsetzbar ist. Aus dem selben Grund ist es wünschenswert, die Einführung des Cyclopropanringes in 6,7-Position so früh wie möglich im Syntheseweg anzulegen. Eine späte Position dieser Reaktion im Syntheseweg bedeutet eine erhebliche Minderung der Gesamtausbeute der Synthese.
  • Von den Synthesewegen des Stands der Technik beschreiben die EP1571153A2 und die EP2019114A1 die Einführung beider Methylengruppen vor der Einführung der nachfolgend den Spirolactonring konstituierenden Gruppe an Position 17. Keine Synthese beschreibt die Einführung der Methylengruppe am B-Ring vor der analogen Reaktion am D-Ring des Steroidgerüstes.
  • EP1903051A2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), wobei zunächst am C17 eine Epoxidierung durchgeführt wird.
  • WO2006059167A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon, wobei zur Erzeugung der Spirogruppe am C17 zunächst die C17-Ketogruppe mit einem Halogenpropionaldehydacetal umgesetzt wird.
  • Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel und Verfahren zur Verfügung zu stellen, welche die ökonomische Darstellung von Drospirenon unter Vermeidung der Nachteile des Stands der Technik ermöglichen.
  • Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände der Ansprüche 1–8 gelöst.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (Dimethylendion, DMED)
    Figure DE102009031908B4_0003
    DMED durch Umsetzung des Dimethylendions mit einem 3-Halo-propionaldehydacetal der Formel X-CH2-CH2-CH(OCH3)2 zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dimethoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK),
    Figure DE102009031908B4_0004
    DMEK wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat bedeutet, nachfolgende Reaktion des DMEK zum 17-Spiro-5'-tetrahydrofuran-2'ol-6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3-on (SPIR)
    Figure DE102009031908B4_0005
    SPIR und anschließende Oxidation des SPIR zu Drospirenon.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion zum DMEK durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und Brompropandimethylacetal in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen erfolgen. Das Reaktionsprodukt dieses Schrittes ist das Methylacetal:
    Figure DE102009031908B4_0006
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion vom DMEK zum SPIR durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Oxidation des SPIR zu Drospirenon durch Umsetzung mit NaOCl in Anwesenheit von katalytischen Mengen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl und KBr erfolgen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Umsetzung des DMED mit einem Propionsäureorthoester-1-halogenid der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-C(OCH3)3 zum 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE),
    Figure DE102009031908B4_0007
    DMOE wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat bedeutet, und nachfolgende Reaktion des 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE) zu Drospirenon.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion zum DMOE durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und Brompropionsäuremethylorthoester in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen erfolgen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion vom DMOE zu Drospirenon durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
  • Beide erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Drospirenon profitieren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform davon, dass das im Wesentlichen reine Diastereomer 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion eingesetzt wird. Dieses kann nach bekannten Verfahren aus Diastereomerengemischen z.B. durch Chromatographie aufgetrennt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD)
    Figure DE102009031908B4_0008
    PIDD durch Methylenaddition an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung, Eliminierung der Pivaloyloxygruppe mit nachfolgender Methylenaddition an die Positionen 15/16 des Steroidgerüstes in einem Verfahrensschritt ohne Aufarbeitung der Reaktionsprodukte.
  • Vorteil dieser Synthesestrategie ist, dass der Aufbau des Cyclopropanrings am B-Ring in Eintopfreaktion zusammen mit dem Aufbau der analogen Funktion am D-Ring erfolgt, was schon für sich eine erhebliche Ökonomisierung der Reaktionsführung bedeutet. Die Einführung der Cyclopropanfunktionen vor dem Aufbau des Spirolactons erlaubt, den stereochemisch sensitivsten Schritt sehr früh zu machen. Wenn auf der Stufe des Dimethylendions die Diastereomeren aus dem entstehenden α,β-Diastereomerengemisch getrennt werden, werden in den weiteren Reaktionen erheblich Reagenzien gespart, so dass die Synthese als Ganzes erheblich ökonomischer wird.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann das 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD) durch Umsetzung von 15-Pivaloyloxy-3-methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (PIMA)
    Figure DE102009031908B4_0009
    PIMA mit Chloranil, einem milden Oxidationsmittel, erhalten werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann 15-Pivaloyloxy-3-methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (PIMA) durch Umsetzung von 15-Pivaloyloxy-androst-4-en-3,17-dion (PAD)
    Figure DE102009031908B4_0010
    PAD mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. PAD wiederum wird durch Umsetzung von 15-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (OAD)
    Figure DE102009031908B4_0011
    OAD mit Pivalinsäurechlorid erhalten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsprodukt 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) der vorstehenden Verfahren durch Diastereomerentrennung aufgereinigt. Dies kann durch Chromatographie auf geeigneten Medien oder fraktionierte Umkristallisierung erfolgen.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung können beide Synthesewege vom 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) zum Drospirenon, sowohl über Acetal und Spirol als auch über Orthoester und direkte Cyclisierung, mit jeder vor dem Zwischenprodukt DMED liegenden und bei DMED endenden Folge der Schritte des Synthesewegs vom 15-Hydroxyandrostendion (OAD) zum 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) so kombiniert werden, dass sich ein zum Endprodukt Drospirenon führender Syntheseweg ergibt. Dabei kann vom Ausgangspunkt 15-Hydroxyandrostendion (OAD) ausgegangen werden, oder einem der zwischen 15-Hydroxyandrostendion und dem 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) liegenden Zwischenprodukt.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden als Ausgangs- und/oder Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindungen 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) und 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD) zur Verfügung gestellt. Bevorzugt wird die Verbindung 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) als reines Diastereoisomer.
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt in der Übersicht den Syntheseweg vom 15-Hydroxyandrostendion zum Dimethylendion (DMED);
  • 2 zeigt in der Übersicht die Synthesewege vom Dimethylendion (DMED) zum Drospirenon (R = Methyl).
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 15-Pivaloyloxy-androst-4-en-3,17-dion (PAD)
  • Eine Lösung von 15-Hydroxyandrostendion (OAD, 10 g, 33 mmol) in THF (250 ml) wird bei 0°C mit Pivaloylchlorid (4.2 g, 35 mmol) versetzt. Zum Ansatz wird langsam Pyridin (50 ml) gegeben 60 Minuten gerührt und per DC verfolgt. Bei vollständigem Umsatz wird der Ansatz auf Eiswasser und Essigsäure geschüttet und 15 Minuten gerührt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11.7 g, 90 % der Theorie Gehalt: 95 %
  • Beispiel 2: 15-Pivaloyloxy-3-methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (PIMA)
  • Eine Suspension von 15-Pivaloyloxy-androst-4-en-3,17-dion (PAD, Beispiel 1; 10.0 g, 26 mmol) in THF (100 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trimethylorthoformiat (1.6 g, 15 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (0.40 g, 0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz (ca. 5 h) wird der Ansatz auf 500ml Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute:9.7 g; 95 % der Theorie
    Gehalt:90 %
  • Beispiel 3: 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD)
  • Eine Lösung von 15-Pivaloyloxy-3-methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (PIMA, Beispiel 2; 8 g, 20 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 150 ml) wird mit Chloranil (5.3 g, 24 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (250 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1M Natronlauge (3 × 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
    Ausbeute: 6.7 g, 90% der Theorie
    Gehalt: 90 %
  • Beispiel 4: Dimethylendion (DMED)
  • Eine Suspension von Kaliumhydroxid (3.0 g, 54 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (11.8 g, 54 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD, Beispiel 3; 2.0 g, 5.4 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 1.2 g, 70 % der Theorie
    Gehalt: 75 %
  • Beispiel 5: Diastereomerentrennung von Dimethylendion
  • Das in Beispiel 4 angefallene Diastereomeren-Gemisch wurde durch HPLC getrennt. Stationäre Phase: sphärisches Kieselgel 10nm, Porengröße 6nm (YMC SL06S11); mobile Phase: Cyclohexan:Ethylacetat:Aceton 65:15::20 oder 55:35:10.
  • Beispiel 6: 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dimethoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK)
  • Zu Diethylether (100 ml) wird bei –50 °C tert-Butyllithium in n-Pentan (1.5 mol/l, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam 3-Brompropan-1,1-dimethylacetal (8.8 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt. Eine Lösung von Dimethylendion (DMED, Beispiel 4; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei –50°C mit LDA in Hexan (2mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3-Brompropan-1,1-dimethylacetal langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei –50 °C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wird aus Methanol kristallisiert.
    Ausbeute: 5.3 g, 80 % der Theorie
    Gehalt: 90 %
  • Beispiel 7: 17-Spiro-5'-tetrahydrofuran]-2'ol-6β,7β,15β,16β-dimethylen-androst-4-en-3-on (SPIR)
  • Dimethylenketal (DMEK, Beispiel 6; 5.3 g, 12.8 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 4.5 g, 95 % der Theorie
    Gehalt: 90 %
  • Beispiel 8: Drospirenon aus SPIR
  • Eine Lösung von SPIR (Beispiel 7; 2.5 g, 6.8 mmol) und TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl; 0.07 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (0.12 g, 1 mmol in 10 ml) und auf –15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine 1M NaOCl Lösung in Wasser (8 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10 °C steigen. Nach weiteren 5 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml) und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Ethylacetat kristallisiert.
    Ausbeute: 1.9 g, 76 % der Theorie
    Gehalt: 80 %
  • Beispiel 9: 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE)
  • Zu Diethylether (100 ml) wird bei –50 °C tert-Butyllithium in n-Pentan (1.5 mol/l, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam 3-Brompropionsäuremethylorthoester (10.2 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt. Eine Lösung von Dimethylendion (DMED, Beispiel 4; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei –50°C mit LDA (Lithiumdiisopropylamid) in Hexan (2mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3-Brompropionsäuremethylorthoester langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei –50 °C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 5.2 g, 75 % der Theorie
    Gehalt: 85 %
  • Beispiel 10: Drospirenon aus DMOE
  • DMOE (Beispiel 9; 5.0 g, 11.3 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure (0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 3.8 g, 90 % der Theorie
    Gehalt: 80 %

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD) durch – Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung, – Eliminierung der Pivaloyloxygruppe mit nachfolgender Methylenaddition an die Positionen 15/16 des Steroidgerüstes in einem Verfahrensschritt ohne Aufarbeitung der Reaktionsprodukte.
  2. Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), gemäß Anspruch 1, wobei das 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion (PIDD) durch Umsetzung von 15-Pivaloyloxy-3-methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (PIMA) mit Chloranil erhalten wird.
  3. Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), gemäß Anspruch 2, wobei das 15-Pivaloyloxy-3-methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (PIMA) durch Umsetzung von 15-Pivaloyloxy-androst-4-en-3,17-dion (PAD) mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Säure erhalten wird.
  4. Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), gemäß Anspruch 3, wobei 15-Pivaloyloxy-androst-4-en-3,17-dion (PAD) durch Umsetzung von 15-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (OAD) mit Pivaloylchlorid erhalten wird.
  5. Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Reaktionsprodukt 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Diastereoisomerentrennung aufgereinigt wird.
  6. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon umfassend a) ein Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß mindestens einem der Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und b) ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) i) durch Umsetzung des DMED mit einem Propionsäureorthoesterhalogenid der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-C(OCH3)3 zum 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE), wobei X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, und nachfolgende Reaktion des 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE) zu Drospirenon, oder ii) durch Umsetzung des DMED mit einem Halogenpropionaldehydacetal der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-CH(OCH3)2 zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dimethoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK), wobei X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, nachfolgende Reaktion des 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dimethoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK) zum 17-Spiro-5'-tetrahydrofuran-2'ol-6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3-on (SPIR) und anschließende Oxidation des 17-Spiro-5'-tetrahydrofuran-2'ol-6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3-on (SPIR) zu Drospirenon.
  7. 15-Pivaloyloxy-androst-4,6-dien-3,17-dion.
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