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Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Drospirenon sowie neue Ausgangs- oder Zwischenprodukte dafür, 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion und 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15(16)-dien-3,17-dion.
Drospirenon
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Drospirenon ist ein synthetisches Gestagen mit antiandrogener Wirkung. Es wird als Bestandteil von hormonellen Empfängnisverhütungsmitteln verwendet und ist medizinisch und kommerziell ein sehr erfolgreicher Wirkstoff.
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Zahlreiche Syntheserouten zur Darstellung von Drospirenon sind im Stand der Technik bekannt.
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Bekannte Synthesestrategien gehen von Edukten mit Androstangerüst aus. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Abfolge der Einführung der beiden Methylengruppen zum Aufbau der Cyclopropanringe am B- und D-Ring des Steroidgerüstes, sowie des Spirolactonringes an Position 17. Dabei gehen die bekannten Synthesen den Weg über die Einführung des Cyclopropanringes zunächst in 15,16-Position (D-Ring) und anschließender Einführung der zweiten Methylengruppe an Position 6,7 (B-Ring).
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Die bekannten Reaktionsbedingungen der Einführung des Cyclopropans am B-Ring sind dabei nicht diastereoselektiv, so dass als Reaktionsprodukt ein Diastereomerengemisch erhalten wird. Da das aktive Diastereomer des Drospirenon die Methylengruppe am B-Ring in ß-Stellung trägt, werden die Diastereomeren nach der Reaktion sinnvoller Weise getrennt, um in den folgenden Syntheseschritten nur das Diastereoisomer zu verarbeiten, welches zum wirksamen Endprodukt umsetzbar ist. Aus dem selben Grund ist es wünschenswert, die Einführung des Cyclopropanringes in 6,7-Position so früh wie möglich im Syntheseweg anzulegen. Eine späte Position dieser Reaktion im Syntheseweg bedeutet eine erhebliche Minderung der Gesamtausbeute der Synthese.
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Von den Synthesewegen des Stands der Technik beschreiben die
EP1571153A2 und die
EP2019114A1 die Einführung beider Methylengruppen vor der Einführung der nachfolgend den Spirolactonring konstituierenden Gruppe an Position 17. Keine Synthese beschreibt die Einführung der Methylengruppe am B-Ring vor der analogen Reaktion am D-Ring des Steroidgerüstes.
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Die
WO2009059765 zeigt die Synthese von Drospirenon ausgehend vom Androstendion über die Einführung des Cyclopropanrings am D-Ring, nachfolgender gleichzeitiger Methylenierung des B-Rings und der 17-Carbonylverbindung zum Oxiran und davon ausgehendem Aufbau des Spirolactonrings.
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EP1903051A2 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), wobei zunächst am C17 eine Epoxidierung durchgeführt wird.
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WO2006059167A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon, wobei zur Erzeugung der Spirogruppe am C17 zunächst die C17-Ketogruppe mit einem Halogenpropionaldehydacetal umgesetzt wird.
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Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel und Verfahren zur Verfügung zu stellen, welche die ökonomische Darstellung von Drospirenon unter Vermeidung der Nachteile des Stands der Technik ermöglichen. Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände der Ansprüche 1–11 gelöst.
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Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (Dimethylendion, DMED)
DMED durch Umsetzung des Dimethylendions mit einem 3-Halo-propionaldehydacetal der allgemeinen Formel X-CH
2-CH
2-CH(OCH
3)
2 zum 6,7,15,16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-(3,3-dimethoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK),
DMEK wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat bedeutet, nachfolgende Reaktion des Dimethylen-17-(propan-3-acetals) (DMEK) zum 17-Spiro-5'-tetrahydrofuran-2'ol-6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3-on (SPIR)
SPIR und anschließende Oxidation des SPIR zu Drospirenon.
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Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion zum DMEK durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und Brompropandimethylacetal in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen erfolgen.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion vom DMEK zum SPIR durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Oxidation des SPIR zu Drospirenon durch Umsetzung mit NaOCl in Anwesenheit von katalytischen Mengen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl und KBr erfolgen.
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Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Umsetzung des DMED mit einem Propionsäureorthoester-1-halogenid der allgemeinen Formel X-CH
2-CH
2-C(OCH
3)
3 zum 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17ß-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE),
DMOE wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat bedeutet, und nachfolgende Reaktion des 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17ß-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE) zu Drospirenon.
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Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung erfolgt die Reaktion zum DMOE durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und Brompropionsäuremethylorthoester in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung erfolgt die Reaktion vom DMOE zu Drospirenon durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure.
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Beide erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Drospirenon profitieren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform davon, dass das im Wesentlichen reine Diastereomer 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion eingesetzt wird. Dieses kann nach bekannten Verfahren aus Diastereomerengemischen z.B. durch Chromatographie aufgetrennt werden.
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Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD)
(6,7-MDD) durch Cyclopropanierung (Einführung eines Cyclopropanringes durch Addition der Methylengruppe an die Doppelbindung) an die zwischen den Positionen 15 und 16 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung.
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Bevorzugt ist in dieser wie allen weiteren Ausführungsformen der Erfindung die Methylenaddition (Cyclopropanierung) durch Reaktion mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO.
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Vorteil dieser Synthesestrategie ist, dass der Aufbau des Cyclopropanrings am B-Ring vor Aufbau der analogen Funktion am D-Ring und Einführung des Spirolactons erlaubt, den stereochemisch sensitivsten Schritt sehr früh zu machen. Wenn an dieser Stelle die Diastereomeren aus dem entstehenden a,ß-Gemisch getrennt werden, werden in den weiteren Reaktionen erheblich Reagenzien gespart, so dass die Synthese als Ganzes erheblich ökonomischer wird.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann das 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD) aus 16-Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD)
SMAD durch Umsetzung in hochsiedenen Aromaten, vorzugsweise im Basischen, besonders bevorzugt mit Dimethylanilin in Xylol, gewonnen werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann das 16-Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD) durch Umsetzung von 16-Phenylsulfinylandrost-4,6-dien-3,17-dion (PSAD)
PSAD mit einem Methylenierungsreagenz, vorzugsweise durch Reaktion mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO, erhalten werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann das 16-Phenylsulfinylandrost-4,6-dien-3,17-dion (PSAD) durch Umsetzung von 3-Methoxy-16-phenylsulfinylandrost-3,5(6)-dien-17-on (MPSA)
MPSA durch Umsetzung mit Chloranil, einem milden Oxidationsmittel, gewonnen werden.
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MPSA wiederum kann gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung aus 3-Methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (MAD)
MAD durch Umsetzung mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-tert-butylat und Phenylmethylsulfinat gewonnen werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung ist 3-Methoxyandrost-3,5(6)dien-17-on (MAD) aus Androstendion (AD)
AD durch Umsetzung mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhältlich.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsprodukt 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) der vorstehenden Verfahren durch Diastereomerentrennung aufgereinigt. Dies kann durch Chromatographie auf geeigneten Medien oder fraktionierte Umkristallisierung erfolgen.
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Gemäß einem Aspekt der Erfindung können beide Synthesewege vom 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) zum Drospirenon, sowohl über Acetal und Spirol als auch über Orthoester und direkte Cyclisierung, mit jeder vor dem Zwischenprodukt DMED liegenden und bei DMED endenden Folge der Schritte des Synthesewegs vom Androstendion (AD) zum 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) so kombiniert werden, dass sich ein zum Endprodukt Drospirenon führender Syntheseweg ergibt. Dabei kann vom Ausgangspunkt Androstendion ausgegangen werden, oder einem der zwischen Androstendion und dem 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) liegenden Zwischenprodukt.
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Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden als Ausgangs- und/oder Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindungen 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) und 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD). Bevorzugt sind die Verbindungen 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) und 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD) als reine Diastereomere.
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Beschreibung der Zeichnungen
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1 zeigt in der Übersicht den Syntheseweg vom Androstendion zum Dimethylendion (DMED);
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2 zeigt in der Übersicht die Synthesewege vom Dimethylendion (DMED) zum Drospirenon (R = Methyl).
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Beispiele
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Beispiel 1: 3-Methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (MAD)
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Eine Suspension von Androstendion (AD, 50.0 g, 0.17 mol) in THF (250 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trimethylorthoformiat (100 g, 0.91 mol) und para-Toluolsulfonsäure (4.0 g, 2.1 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz (ca. 5 h) wird der Ansatz auf 1L Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 49.5 g; 95 % der Theorie
Gehalt: 95 %
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Beispiel 2: 3-Methoxy-16-phenylsulfinylandrost-3,5(6)-dien-17-on (MPSA)
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Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (33.6 g, 0.3 mmol) in DMSO (150 ml) wird bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 3-Methoxyandrost-3,5(6)-dien-17-on (MAD, Beispiel 1; 49 g, 0.16 mol) in THF (300 ml) getropft. Der Ansatz wird 30 Minuten nachgerührt. Zur erhaltenen Lösung wird langsam Phenylsulfinsäuremethylester {PhS(O)OMe}(37.8 g, 0.27 mmol) getropft. Nach weiteren 60 Minuten Nachrührzeit wird der Ansatz auf Wasser (1L) gegossen und mit 1N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 65 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90 %
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Beispiel 3: 16-Phenylsulfinylandrost-4,6-dien-3,17-dion (PSAD)
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Eine Lösung von 3-Methoxy-16-phenylsulfinylandrost-3,5(6)-dien-17-on (MPSA, Beispiel 2; 25 g, 59 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 400 ml) wird mit Chloranil (2,3,5,6-Tetrachloroparabenzochinon, 16.4 g, 68 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1M Natronlauge (3 × 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 19.6 g, 80% der Theorie
Gehalt: 90 %
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Beispiel 4: 16-Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD)
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (8.4 g, 0.15 mol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (33.0 g, 0.15 mol) in DMSO (250 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Phenylsulfinylandrostadiendion (PSAD, Beispiel 3; 10.0 g, 24 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (2L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.1 g, 90% der Theorie
Gehalt: 85 %
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Beispiel 5: 6,7-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD)
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Eine Suspension von 16-Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3-17-dion (SMAD, Beispiel 4; 5.0 g, 12 mmol) in Xylol (120 ml) wird nach Zusatz von N,N-Dimethylanilin (1.8 g, 15 mmol) unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 5–6 h Stunden) wird der Ansatz im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2/8).
Ausbeute: 0.6 g, 15% der Theorie
Gehalt: 90 %
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Beispiel 6: Dimethylendion (DMED) aus 6,7-MDD
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (0.37 g, 6.6 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (1.45 g, 6.6 mmol) in DMSO (25 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 6,7-Methylendiendion (6,7-MDD, Beispiel 5; 1.0 g, 3.3 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (250ml) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.97 g, 95 % der Theorie
Gehalt: 90 %
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Beispiel 7: Diastereomerentrennung von Dimethylendion
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Das in Beispiel 6 angefallene Diastereomeren-Gemisch wurde durch HPLC getrennt. Stationäre Phase: sphärisches Kieselgel 10nm, Porengröße 6nm (YMC SL06S11); mobile Phase: Cyclohexan:Ethylacetat:Aceton 65:15:20 oder 55:35:10.
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Beispiel 8: 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dimethoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK)
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Zu Diethylether (100 ml) wird bei –50 °C tert-Butyllithium in n-Pentan (1.5 mol/l, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam 3-Brompropan-1,1-dimethylacetal (8.8 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt. Eine Lösung von Dimethylendion (DMED, Beispiel 6; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei –50°C mit LDA in Hexan (2mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3-Brompropan-1,1-dimethylacetal langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei –50 °C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 5.3 g, 80 % der Theorie
Gehalt: 90 %
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Beispiel 9: 17-Spiro-5'-tetrahydrofuran-2'ol-6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3-on (SPIR)
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DMEK (Beispiel 8; 5.3 g, 12.8 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.5 g, 95 % der Theorie
Gehalt: 90 %
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Beispiel 10: Drospirenon aus SPIR
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Eine Lösung von SPIR (Beispiel 9; 2.5 g, 6.8 mmol) und TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl; 0.07 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (0.12 g, 1 mmol in 10 ml) und auf –15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine 1M NaOCl Lösung in Wasser (8 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10 °C steigen. Nach weiteren 5 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml) und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 1.9 g, 76 % der Theorie
Gehalt: 80 %
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Beispiel 11: 17α-(3,3,3-Trimethoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE)
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Zu Diethylether (100 ml) wird bei –50 °C tert-Butyllithium in n-Pentan (1.5 mol/l, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam 3-Brompropionsäuremethylorthoester (10.2 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt. Eine Lösung von Dimethylendion (DMED, Beispiel 6; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei –50°C mit LDA (Lithiumdiisopropylamid) in Hexan (2mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3-Brompropionsäuremethylorthoester langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei –50 °C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 5.2 g, 75 % der Theorie
Gehalt: 85 %
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Beispiel 12: Drospirenon aus DMOE
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DMOE (Beispiel 11; 5.0 g, 11.3 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure (0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.8 g, 90 % der Theorie
Gehalt: 80 %