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Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Drospirenon aus 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion.
Drospirenon
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Drospirenon ist ein synthetisches Gestagen mit antiandrogener Wirkung. Es wird als Bestandteil von hormonellen Empfängnisverhütungsmitteln verwendet und ist medizinisch und kommerziell ein sehr erfolgreicher Wirkstoff.
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Zahlreiche Syntheserouten zur Darstellung von Drospirenon sind im Stand der Technik bekannt.
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Ein wesentliches Element jeder Synthesestrategie zum Aufbau des Drospirenons ist der Aufbau des Spirolactonringes an Position 17. Dieser kann je nach gewähltem Weg vor oder nach Aufbau der Cyclopropanringe am B- und D-Ring erfolgen.
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Die
WO 2009059765 zeigt die Reaktion eines in 17 ein Spirooxiran tragenden Gerüsts, in welchem beide Cyclopropanringe bereits angelegt sind, mit Diethylmalonat zum Carboxy-Spirolacton.
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Die
WO 2009012955 zeigt die bereits aus älteren Synthesen bekannte Funktionalisierung der Position 17 durch ein Propinylderivat, mit anschließender Oxidierung und Ringschluss zum Lacton.
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Die
EP 2019114 A1 zeigt die Einführung des den Spirolactonring bildenden Kohlenstoffrestes durch Reaktion eines halogenierten Propionaldehyd-Acetals mit dem Carbonyl in Position 17.
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Diese und weitere Synthesestrategien des Stands der Technik leiden unter nicht zufriedenstellenden Ausbeuten oder der Schwierigkeit des Zugriffs auf die verwendeten Ausgangsprodukte.
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Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel und Verfahren zur Verfügung zu stellen, welche die ökonomische Synthese von Drospirenon unter Vermeidung der Nachteile des Stands der Technik ermöglichen.
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Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst.
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Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (Dimethylendion, DMED)
DMED (gezeigt ist das 6β,7β,15β,16β-Stereoisomer) durch Umsetzung des Dimethylendions DMED mit 1-Halogenpropan-3-oxyverbindungen der allgemeinen Formel
X-(CH2)3-OR wobei X Halogen, bevorzugt Brom, sowie R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1-Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl bedeutet, in Anwesenheit von Butyllithium zum in der 3'-oxy-Funktion mit einer Schutzgruppe versehenen 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3'-oxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMPP).
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Acyl ist vorliegend ein Säurerest der allgemeinen Formel CO-R', wobei R' Alkyl, Aryl oder Benzyl bedeuten kann.
DMPP (gezeigt ist das 6β,7β,15β,16β-Stereoisomer)
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Bevorzugt erfolgt die Umsetzung mit 1-Brom-3-trimethylsilyloxypropan X-(CH
2)
3-OSi(CH
3)
3 zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3'-trimethylsilyloxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMSP).
DMSP (gezeigt ist das 6β,7β,15β,16β-Stereoisomer)
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Nachfolgend wird das DMPP bzw. DMSP unter Freisetzung der Schutzgruppe der 3'-Oxypropylfunktion zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3'-hydroxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMHP) umgesetzt.
DMHP (gezeigt ist das 6β,7β,15β,16β-Stereoisomer)
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Daraus entsteht bei Umsetzung unter oxidativen Bedingungen unter Ringschluss Drospirenon.
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Das erfindungsgemäße Verfahren profitiert gemäß einer bevorzugten Ausführungsform davon, dass das im Wesentlichen reine Diastereomer 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion eingesetzt wird. Dieses kann nach bekannten Verfahren aus Diastereomerengemischen z. B. durch Chromatographie aufgetrennt werden.
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Syntheseweg vom Prasteron ausgehend
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangsprodukt der erfindungsgemäßen Synthese, 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), durch Umsetzung von 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD)
15,16-MDD mittels Methylenaddition (Cyclopropanierung oder Einführung eines Cyclopropanringes durch Addition der Methylengruppe an die Doppelbindung) an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes des Eduktes der Stufe bestehende Doppelbindung gewonnen. Vorzugsweise erfolgt die Cyclopropanierung hier und in allen anderen in der vorliegenden Beschreibung offenbarten Reaktionen durch Reaktion mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO.
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Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das 15,16-MDD aus 3-Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MOMA)
MOMA durch Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise mit Chloranil, gewonnen.
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Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das 3-Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MOMA) durch Umsetzung von 15,16-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (MADO)
MADO mit Trimethylorthoformiat, vorzugsweise in Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure, erhalten.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird 15,16-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (MADO) aus 15,16-Methylenprasteron (MEP)
MEP durch oxidative Umsetzung nach Oppenauer oder mit NaOCl in Anwesenheit von Tetramethylpiperidinoxyl (TEMPO) und KBr erhalten.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann 15,16-Methylenprasteron (MEP) durch Einführung einer Methylengruppe in die 15(16)-Doppelbindung von Prasteron-15(16)-en (PREN)
PREN zur Konstitution eines Cyclopropanringes am D-Ring des Steroidgerüstes verwendet werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird Prasteron-15-en (PREN) aus Prasteron
Prasteron durch Umsetzung mit starker Base und Phenylsulfinsäuremethylester zum Prasteron-16-sulfoxid PSO,
PSO und anschließender Eliminierung des Phenylsulfinylrestes zum Prasteron-15-en durch Erhitzen in aprotischem Lösungsmittel, ggf. unter Zugabe einer Base, erhalten.
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Syntheseweg vom Androstendion ausgehend
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Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangsprodukt der erfindungsgemäßen Synthese, 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), durch Umsetzung von 6β,7β-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD)
(6,7-MDD) durch Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 15 und 16 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung.
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Vorteil dieser Synthesestrategie ist, dass der Aufbau des Cyclopropanrings am B-Ring vor Aufbau der analogen Funktion am D-Ring und Einführung des Spirolactons erlaubt, den stereochemisch sensitivsten Schritt sehr früh zu machen. Wenn an dieser Stelle die Diastereomeren aus dem entstehenden α,β-Gemisch getrennt werden, werden in den weiteren Reaktionen erheblich Reagenzien gespart, so dass die Synthese als Ganzes erheblich ökonomischer wird.
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Demgemäß wird in einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung das 6β,7β-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD) aus dem Diastereomerengemisch abgetrennt und in diastereomerenreiner Form zur Verfügung gestellt.
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Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das 6β,7β-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD) aus 15-Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD)
SMAD durch Umsetzung in hoch siedenden Aromaten, vorzugsweise im Basischen, besonders bevorzugt mit Dimethylanilin in Xylol, gewonnen werden.
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Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das 15-Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD) durch Umsetzung von 15-Phenylsulfinylandrostan-4,6-dien-3,17-dion (PSAD)
PSAD mit einem Methylenierungsreagenz, vorzugsweise durch Reaktion mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO, erhalten werden. Diese Umsetzung wird im Weiteren auch als Cyclopropanierung bezeichnet.
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Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das 15-Phenylsulfinylandrostan-4,6-dien-3,17-dion (PSAD) durch Umsetzung von 3-Methoxy-15-phenylsulfinylandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MPSA)
MPSA durch Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise mit Chloranil, gewonnen werden.
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MPSA wiederum kann gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung aus 3-Methoxyandrostendion (MAD)
MAD durch Umsetzung mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-tert-butylat und Phenylmethylsulfinat gewonnen werden.
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Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist 3-Methoxyandrostendion (MAD) aus Androstendion (AD)
AD durch Umsetzung mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhältlich.
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Syntheseweg vom 15-Hydroxyandrostendion ausgehend
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das Ausgangsprodukt 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 15-Pivaloyl-androstan-4,6-dien-3,17-dion (PIDD)
PIDD durch Methylenaddition an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung, Eliminierung der Pivaloylgruppe mit nachfolgender Methylenaddition an die Positionen 15/16 des Steroidgerüstes in einem Verfahrensschritt ohne Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erhalten werden.
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Vorteil dieser Synthesestrategie ist, dass der Aufbau des Cyclopropanrings am B-Ring in Eintopfreaktion zusammen mit dem Aufbau der analogen Funktion am D-Ring erfolgt, was schon für sich eine erhebliche Ökonomisierung der Reaktionsführung bedeutet. Die Einführung der Cyclopropanfunktionen vor dem Aufbau des Spirolactons erlaubt, den stereochemisch sensitivsten Schritt sehr früh zu machen. Wenn auf der Stufe des Dimethylendions die Diastereomeren aus dem entstehenden α,β-Diastereomerengemisch getrennt werden, werden in den weiteren Reaktionen erheblich Reagenzien gespart, so dass die Synthese als Ganzes erheblich ökonomischer wird.
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Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann das 15-Pivaloyl-androstan-4,6-dien-3,17-dion (PIDD) durch Umsetzung von 15-Pivaloyl-3-methoxyandrost-4-en-17-on (PIMA)
PIMA mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise Chloranil erhalten werden.
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Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann 15-Pivaloyl-3-methoxyandrost-4-en-17-on (PIMA) durch Umsetzung von 15-Pivaloylandrostendion (PAD)
PAD mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. PAD wiederum wird durch Umsetzung von 15-Hydroxyandrostendion (OAD)
OAD mit Pivalinsäurechlorid erhalten.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Diastereomerentrennung aufgereinigt. Dies kann durch Chromatographie auf geeigneten Medien oder fraktionierte Umkristallisierung erfolgen.
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Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die folgenden Verbindungen als Zwischenprodukte zur Synthese von Drospirenon zur Verfügung gestellt, bevorzugt in diastereomerenreiner Form:
- – 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-17β-hydroxy,-17α-(3'-oxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMPP), wobei R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1-Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl, bedeutet,
- – 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3'-trimethylsilyloxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMSP)
- – 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-17β-hydroxy,-17α-(3'-hydroxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMHP)
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Beispiele
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Beispiel 1: Prasteronsulfoxid (PSO)
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Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (12.4 g, 110 mmol) in DMSO (75 ml) wird bei Raumtemperatur langsam Prasteron (15 g, 52 mmol) gelöst in DMSO (50 ml) getropft. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird bei 20°C Phenylmethylsulfinat (12.5 g, 80 mmol) zugetropft. Der Ansatz wird 60 Minuten nachgerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Suspension wird mit 1 N Essigsäure auf neutral gebracht und der ausgefallene weiße Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 19.4 g, 90% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 2: Prasteron-15-en (PREN)
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- a) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (PSO, Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Xylol (250 ml) wird unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 5–6 h) wird der Ansatz im Vakuum auf 1/5 des Ausgangsvolumens eingeengt. Bei 0°C wird Hexan (100 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.5 g, 80% der Theorie
Gehalt: 80%
- b) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (PSO, Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Xylol (250 ml) wird nach Zusatz von N,N-Dimethylanilin (4.0 g, 33 mmol) unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 2–3 h Stunden) wird der Ansatz im Vakuum auf 1/5 des Ausgangsvolumens eingeengt. Bei 0°C wird Hexan (100 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.1 g, 75% der Theorie
Gehalt: 85
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Beispiel 3: 15,16-Methylenprasteron (MEP)
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (2.9 g, 52.5 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (11.5 g, 52.5 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Prasteron-15-en (MEP, Beispiel 2; 5.0 g, 17.5 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (1 L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.8 g, 90% d. Theorie
Gehalt: 80%
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Beispiel 4: Methylenandrostendion (MADO)
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a) Oppenauer Oxidation
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Zu einer Lösung von 15,16-Methylenprasteron (MEP, Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) in Cyclohexanon (15 ml) und Toluol (15 ml) wird Aluminiumtri-isopropylat (3.0 g, 6 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten am Rückfluss erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in heißem Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen auf 0°C bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen (2 × 10 ml) und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 4.0 g, 80% der Theorie
Gehalt: 85%
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b) Tempo Oxidation
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Eine Lösung von Methylenprasteron (MEP, Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) und TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl; 0.17 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (1.2 g, 10 mmol in 20 ml) und auf –15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine 1M NaOCl Lösung in Wasser (18 mmol) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10°C steigen. Nach weiteren 15 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml), anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 3.8 g, 75% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 5: Methoxymethylenandrostenon (MOMA)
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Eine Lösung von Methylenandrostendion (MADO, Beispiel 4; 5.0 g, 16.7 mmol) in THF (100 ml) wird mit Trimethylorthoformiat (2 g, 18 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (30 mg, 0.2 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wird per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz (ca. 2–3 h) wird der Ansatz auf Eiswasser (500 ml) gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.0 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 6: 15,16-Methylendiendion (15,16-MDD)
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Eine Lösung von Methoxymethylenandrostenon (MOMA, Beispiel 5; 5.0 g, 16 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) wird mit Chloranil (4.5 g, 18 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1M Natronlauge (3 × 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 4.3 g, 90% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 7: Dimethylendion (DMED) aus 15,16-MDD
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (5.6 g, 0.1 mol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (22.0 g, 0.1 mol) in DMSO (250 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 15,16-Methylendiendion (15,16-MDD, Beispiel 6; 5.0 g, 16.8 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (2 L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.7 g, 90% der Theorie
Gehalt: 85%
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Beispiel 8: Methoxyandrostenon (MAD)
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Eine Suspension von Androstendion (AD, 50.0 g, 0.17 mol) in THF (250 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trimethylorthoformiat (100 g, 0.91 mol) und para-Toluolsulfonsäure (4.0 g, 2.1 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz (ca. 5 h) wird der Ansatz auf 1 L Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 49.5 g; 95% der Theorie
Gehalt: 95%
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Beispiel 9: Methoxyphenylsulfinylandrostendion (MPSA)
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Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (33.6 g, 0.3 mmol) in DMSO (150 ml) wird bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von Methoxyandrostenon (MAD, Beispiel 8; 49 g, 0.16 mol) in THF (300 ml) getropft. Der Ansatz wird 30 Minuten nachgerührt. Zur erhaltenen Lösung wird langsam Phenylsulfinsäuremethylester {PhS(O)OMe}(37.8 g, 0.27 mmol) getropft. Nach weiteren 60 Minuten Nachrührzeit wird der Ansatz auf Wasser (1 L) gegossen und mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 65 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 10: Phenylsulfinylandrostadiendion (PSAD)
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Eine Lösung von Methoxyphenylsulfinylandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MPSA, Beispiel 9; 25 g, 59 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 400 ml) wird mit Chloranil (2,3,5,6-Tetrachloroparabenzochinon, 16.4 g, 68 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1M Natronlauge (3 × 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 19.6 g, 80% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 11: Phenylsulfinylmethylenandrostendion (SMAD)
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (8.4 g, 0.15 mol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (33.0 g, 0.15 mol) in DMSO (250 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Phenylsulfinylandrostadiendion (PSAD, Beispiel 10; 10.0 g, 24 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (2 L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.1 g, 90% der Theorie
Gehalt: 85%
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Beispiel 12: 6,7-Methylendiendion (6,7-MDD)
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Eine Suspension von Phenylsulfinylmethylenandrostendion (SMAD, Beispiel 11; 5.0 g, 12 mmol) in Xylol (120 ml) wird nach Zusatz von N,N-Dimethylanilin (1.8 g, 15 mmol) unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 5–6 h Stunden) wird der Ansatz im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2/8).
Ausbeute: 0.6 g, 15% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 13: Dimethylendion (DMED) aus 6,7-MDD
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (0.37 g, 6.6 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (1.45 g, 6.6 mmol) in DMSO (25 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 6,7-Methylendiendion (6,7-MDD, Beispiel 12; 1.0 g, 3.3 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (250 ml) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.97 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 14: Pivaloylandrostendion (PAD)
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Eine Lösung von 15-Hydroxyandrostendion (OAD, 10 g, 33 mmol) in THF (250 ml) wird bei 0°C mit Pivaloylchlorid (4.2 g, 35 mmol) versetzt. Zum Ansatz wird langsam Pyridin (50 ml) gegeben 60 Minuten gerührt und per DC verfolgt. Bei vollständigem Umsatz wird der Ansatz auf Eiswasser und Essigsäure geschüttet und 15 Minuten gerührt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11.7 g, 90% der Theorie
Gehalt: 95%
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Beispiel 15: Pivaloylmethoxyandrostenon (PIMA)
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Eine Suspension von Pivaloylandrostendion (PAD, Beispiel 14; 10.0 g, 26 mmol) in THF (100 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trimethylorthoformiat (1.6 g, 15 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (0.40 g, 0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz (ca. 5 h) wird der Ansatz auf 500 ml Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.7 g; 95% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 16: Pivaloyldiendion (PIDD)
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Eine Lösung von Pivaloylmethoxyandrostenon (PIMA, Beispiel 15; 8 g, 20 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 150 ml) wird mit Chloranil (5.3 g, 24 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (250 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1M Natronlauge (3 × 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 6.7 g, 90% der Theorie
Gehalt: 90%
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Beispiel 17: Dimethylendion (DMED)
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Eine Suspension von Kaliumhydroxid (3.0 g, 54 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (11.8 g, 54 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Pivaloyldiendion (PIDD, Beispiel 16; 2.0 g, 5.4 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g, 70% der Theorie
Gehalt: 75%
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Beispiel 18: Diastereomerentrennung von Dimethylendion
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Das in Beispiel 7, 13 oder 17 angefallene Diastereomeren-Gemisch wurde durch HPLC getrennt. Stationäre Phase: sphärisches Kieselgel 10 nm, Porengröße 6 nm (YMC SL06S11); mobile Phase: Cyclohexan:Ethylacetat:Aceton 65:15::20 oder 55:35:10.
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Beispiel 19: DMSP
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6β,7β,15β,16β-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3'-trimethylsilyloxypropyl)-androst-4-en-3-on
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Bei –60°C wird zu einer Lösung von t-BuLi (30 ml, 15% in Pentan, 50 mmol) in 100 ml Diethylether langsam Brompropyltrimethylsilylether (4.2 g; 20 mmol) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Min bei –60°C gerührt.
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Währenddessen wird zu 30 ml THF bei –40°C LDA (4 ml, ca. 2M, 8 mmol) gegeben. Anschließend wird eine Lösung von DMED (Beispiel 7, 13, 17; 1.1 g 3,5 mmol) zur LDA/THF-Lösung gegeben. Nach 10 Minuten bei –40°C wird die t-BuLi/Brompropyltrimethylsilylether-Lösung zur DMED-Lösung gegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 25 ml Wasser gequencht.
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Der Ansatz wird auf 100 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden separiert, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Öl wird direkt in die nächste Umsetzung eingesetzt.
Ausbeute: 1,6 g
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Beispiel 20: DMHP
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6β,7β,15β,16β-Dimethylen-17β-hydroxy,-17α-(3'-hydroxypropyl)-androst-4-en-3-on
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Zu einer Lösung des aus der in Beispiel 19 gezeigten Umsetzung erhaltenen Öls (DMSP) in 50 ml THF wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (3.15 g, 10 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zu 250 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 15 ml heißem Methanol aufgenommen und langsam auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,8 g (60% der Theorie, bezogen auf DMED-Einsatz)
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Beispiel 21: Drospirenon
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Der aus der in Beispiel 20 gezeigten Umsetzung erhaltene Feststoff wird in DMF (100 ml) gelöst und mit Pyridiniumdichromat (4.2 g, 11.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 50 ml gesättigter Natriumbisulfit-Lösung zugegeben, 15 Minuten gerührt und der Ansatz mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
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Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,6 g
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2009059765 [0005]
- WO 2009012955 [0006]
- EP 2019114 A1 [0007]