WO2011000535A2 - Verfahren zur herstellung von drospirenon - Google Patents

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WO2011000535A2
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hydroxy
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Thomas Döhler
Uwe Kaden
Dirk Walther
Michael Werner
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Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. K
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    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Definitions

  • the present invention relates to the synthesis of drospirenone.
  • Drospirenone is a synthetic progestin with antiandrogenic
  • One aspect of the invention relates to a process for the preparation of drospirenone starting from 6, 7, 15, 16-dimethylene-androst-4-ene-3,13-dione (dimethylendione, DMED).
  • Leaving group such as mesylate, triflate or tosylate, preferably bromine
  • R is alkyl, benzyl, acyl or organosilyl, preferably 1-tetrahydropyranyl or trialkylsilyl, in
  • Acyl in the present case is an acid radical of the general formula CO-R ', where R 1 may be alkyl, aryl or benzyl.
  • the reaction is preferably carried out with 1-bromo-3-trimethylsilyloxypropane X- (CH 2 ) 3 -OSi (CH 3 ) 3 to give 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (3'-trimethylsilyloxypropyl) - androst-4-ene-3-one (DMSP).
  • the DMPP or DMSP becomes the 6,7,15,16-dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (3'-hydroxypropyl) -androst-4-ene-3 with the release of the protecting group of the 3'-oxypropyl function -one (DMHP) implemented.
  • the 6, 7, 15, 16-dimethylene-androst-4-ene-3, 17-dione is reacted with a 3-halo-propionaldehyde acetal of the general formula X-CH 2 -CH 2 -CH (OR '') 2 to give 6,7,15,16-dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17a (3,3-dialkoxypropyl) -androst-4-en-3-one (DMEK).
  • X is chlorine, bromine, iodine or a suitable leaving group such as mesylate, triflate or tosylate and R 1 is 1 alkyl, aryl or benzyl.
  • DMEK 16-dimethylene-17- ⁇ -hydroxy-androst-4-en-3-one-17 ⁇ -propane-3-acetal
  • SPIR 16-dimethylene-androst-4-en-3-one-17-spirol
  • the reaction to the DMEK can be carried out by reaction with tert-butyllithium and Brompropandimethylacetal in the presence of LDA at low temperatures.
  • the reaction product of this step is thus the methyl acetal:
  • reaction from DMEK to spirol may be by reaction with an organic acid, preferably p-toluenesulfonic acid.
  • the oxidation of 6,7,15,16-dimethyne-androst-4-en-3-one-17-spirol (SPIR) to drospirenone may be accomplished by reaction with NaOCl in the presence of catalytic amounts of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl and KBr occur.
  • DMOE (shown is the preferred 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -diastereomer) where X is as defined above and R 1 "is alkyl, preferably 1-3 C-atoms, and subsequent reaction of the 17a (3,3 , 3-Trialkoxypropyl) -17 ⁇ -hydroxy-6, 7,15,16-dimethylene-androst-4-en-3-one (DMOE) to drospirenone.
  • the reaction to the DMOE may be by reaction with tert-butyllithium and
  • the reaction may be from DMOE to drospirenone by reaction with an organic acid,
  • the dimethylendione DMED is reacted with 2- (1-ethoxyethoxy) -but-3-enenitrile (1- (1'-cyano-2'-propenoxy) -! - ethoxyethane) in the presence of a strong base to give 6,7,15,16-dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (prop-2-en-3-cyano- (1-ethoxyethoxy) -androst-4-en-3-one (DMCE) and subsequent reaction of the 6,7,15,16-dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (prop-2-en-3-cyano- (1-ethoxyethoxy) -androst-4-en-3-one ( DMCE) converted to drospirenone.
  • 2- (1-ethoxyethoxy) -but-3-enenitrile (1- (1'-cyano-2'-propenoxy) -! - ethoxyethane
  • DMCE 6,7,15,16-dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇
  • LDA lithium diisopropylamide
  • drospirenone is preferably carried out in the presence of lithium bromide and
  • the process according to the invention benefits from the use of the pure diastereomer 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,17-dione.
  • This may be prepared by known methods from mixtures of diastereomers, e.g. be separated by chromatography.
  • the 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,17-dione is prepared by reacting 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4,6. diene-3,17-dione (15,16-MDD; the 15 ⁇ , 16 ⁇ diastereomer is preferred)
  • cyclopropanation or introduction of a cyclopropane ring by addition of the methylene group to the Double bond
  • the cyclopropanation is here and in all others disclosed in the present specification
  • Trimethylsulfoxonium iodide in the presence of KOH in DMSO.
  • the 15,16-MDD is prepared from 3-methoxy-15,16-methylenedrostan-3,5 (6) -dien-17-one (MOMA).
  • the 3-methoxy-15, 16-methylenandrostan-3, 5 (6) -dien-17-one is prepared by reacting 15, 16-methylenandrost-4-en-3, 17- dion (MADO)
  • 15, 16-methylene-androst-4-ene-3,17-dione is prepared from 15, 16-methylene-prasterone (MEP).
  • TEMPO tetramethylpiperidinoxyl
  • KBr tetramethylpiperidinoxyl
  • 15-16-methylene-prasterone (MEP) is obtained by introducing a methylene group into the 15 (16) double bond of prasterone-15 (16) -ene (PREN).
  • Prasteron-15-ene is made from Prasteron (dehydroepiandrosterone)
  • Prasteron-15-en obtained by heating in aprotic solvent, optionally with the addition of a base.
  • 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,17-dione is prepared by reacting 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-androst-4,15-diene -3,17-dione (6,7-MDD)
  • (6,7-MDD) obtained by cyclopropanation to the existing between positions 15 and 16 of the steroid skeleton double bond.
  • the 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-androst-4,15-diene-3,17-dione (6,7-MDD) is separated from the diastereomeric mixture and dispersed in
  • the 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-androst-4,15-diene-3,17-dione may be prepared from 15-phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-ene-3, 17-dion (SMAD)
  • the 15-phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-ene-3,17-dione may be prepared by cyclopropanation of 15-phenylsulfinylandrostane-4,6-diene-3,17-dione (PSAD ).
  • the 15-phenylsulfinylandrostan-4,6-diene-3,17-dione can be prepared by reacting 3-methoxy-15-phenylsulfinylandrostan-3, 5 (6) -dien-17-one ( MPSA)
  • 3-methoxyandrostenedione is from androstenedione (AD)
  • catalytic amounts of an acid preferably p-toluenesulfonic acid, available.
  • the starting product may be 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,13-dione (DMED) starting from 15-pivaloyl-androstane-4,6-diene -3,17-dione (PIDD)
  • DMED 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,13-dione
  • a further advantage of the second alternative of this aspect of the invention is that the construction of the cyclopropane ring on the B-ring in one-pot reaction together with the construction of the analogous function on the D-ring signifies a considerable economization of the reaction regime.
  • the 15-pivaloyl-androstan-4,6-diene-3,17-dione can be prepared by reacting 15-pivaloyl-3-methoxyandrost-4,6-diene-17- on (PIMA)
  • a mild oxidizing agent preferably chloranil.
  • PIMA 15-pivaloyl-3-methoxyandrost-4-en-17-one
  • PAD 15-pivaloylandrostenedione
  • PAD 15-hydroxyandrostenedione
  • the starting product may be 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,13-dione (DMED) starting from 3,5-hydroxy-6,7,15 , 16-dimethylenedrostan-17-one (DHDH)
  • DMED 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-androst-4-ene-3,13-dione
  • DHDH 3,5-hydroxy-6,7,15 , 16-dimethylenedrostan-17-one
  • DMPP -17 ⁇ - (3'-alkoxypropyl) -androst-4-en-3-one
  • R is alkyl, benzyl, acyl or organosilyl, preferably 1-6 Tetrahydropyranyl or trialkylsilyl
  • Trimethylsulfoxonium iodide (11.5 g, 52.5 mmol) in DMSO (100 mL) is stirred at room temperature for 60 minutes. Subsequently, Prasteron-15-ene (MEP, Example 2, 5.0 g, 17.5 mmol) is added. The approach becomes Stirred for 90 minutes at room temperature and then poured onto ice-water (IL). The suspension obtained is neutralized with 1 N acetic acid. The resulting solid is filtered off, washed with water (250 ml) and dried in vacuo.
  • MEP Prasteron-15-ene
  • Trimethylorthoformiat (2 g, 18 mmol) and para-toluenesulfonic acid (30 mg, 0.2 mmol) and stirred at room temperature. The conversion is monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • Trimethylsulfoxonium iodide (22.0 g, 0.1 mol) in DMSO (250 ml) is stirred at room temperature for 60 minutes. Then, 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-4,6-diene-3,17-dione (15,16-MDD, Example 6, 5.0 g, 16.8 mmol) is added. The batch is stirred for 48 hours at room temperature and then poured into ice-water (2 L). The suspension obtained is neutralized with 1 N acetic acid. The resulting solid is filtered off, washed thoroughly with water (500 ml) and dried in vacuo.
  • Example 8 3-Methoxyandrost-4-en-3-one (MAP) A suspension of androstenedione (AD, 50.0 g, 0.17 mol) in THF (250 ml) at room temperature with trimethyl orthoformate (100 g, 0.91 mol) and para-toluenesulfonic acid (4.0 g, 2.1 mmol) was added. The mixture is stirred at room temperature and the conversion per
  • Example 10 16-phenylsulfinylandrosta-4,6-diene-3,17-dione (PSAD) A solution of methoxyphenylsulfinylandrostane-3,5 (6) -dien-17-one (MPSA, Example 9, 25 g, 59 mmol) In acetone / water (9/1, 400 ml) is added chloranil (2, 3, 5, 6-tetrachloro-parabenzoquinone, 16.4 g, 68 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours.
  • PSAD 16-phenylsulfinylandrosta-4,6-diene-3,17-dione
  • Trimethylsulfoxonium iodide (33.0 g, 0.15 mol) in DMSO (250 ml) is stirred at room temperature for 60 minutes. Subsequently, will
  • a suspension of phenylsulfinylmethylene androstenedione (SMAD, Example 11, 5.0 g, 12 mmol) in xylene (120 ml) is heated to 130 ° C. with stirring after addition of N, N-dimethylaniline (1.8 g, 15 mmol). After complete conversion (monitored by TLC, about 5-6 h hours), the mixture is concentrated in vacuo. The residual oil is purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane 2/8).
  • Example 13 6 ⁇ , 7 ⁇ ; 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethyl-dione (DMED) from 6,7-MDD
  • Trimethylsulfoxonium iodide (1.45 g, 6.6 mmol) in DMSO (25 mL) is stirred at room temperature for 60 minutes. Subsequently, 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylenedienedione (6,7-MDD, Example 12, 1.0 g, 3.3 mmol) is added. The batch is stirred for 90 minutes at room temperature and
  • Example 14 15 ⁇ -Pivaloylandrost-4-ene-3,17-dione (PAP) A solution of 15 ⁇ -hydroxyandrostendione (OAD, 10 g, 33 mmol) in THF (250 ml) at 0 ° C with pivaloyl chloride (4.2 g, 35 mmol). Pyridine (50 ml) is slowly added to the mixture, stirred for 60 minutes and monitored by TLC. At complete conversion, the batch is poured onto ice water and acetic acid and stirred for 15 minutes. The product formed is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • OAD 15 ⁇ -hydroxyandrostendione
  • Example 14 10.0 g, 26 mmol) in THF (100 ml) is added
  • Example 17 6 ⁇ , 7 ⁇ ; 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethyl-dione (DMED) from PIDD
  • Trimethylsulfoxonium iodide (11.8 g, 54 mmol) in DMSO (100 mL) is stirred at room temperature for 60 minutes. Subsequently, will Pivaloyldienedione (PIDD, Example 16, 2.0 g, 5.4 mmol). The reaction is stirred for 48 hours at room temperature and then poured into ice-water (500 ml). The suspension obtained is neutralized with 1 N acetic acid. The formed solid becomes
  • Example 19 6 ⁇ , 7 ⁇ ; 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethyl-dione (DMED) from DMHD a) 40 g of 5-hydroxy-6 ⁇ , 7 ⁇ ; 15 ⁇ , 16 ⁇ -Dimethylene-androstane-3,17-dione (DMHD, Example 18) are dissolved in THF and methanesulfonic acid (0.5 ml) added. The solution is refluxed for 6h. The reaction mixture is poured into water and the resulting suspension is stirred for 30 min, the precipitate filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • DMED methyl-dione
  • Example 7 The obtained in Example 7, 13, 17 or 19 diastereomer mixture is separated by HPLC.
  • Stationary phase spherical silica gel 10 nm, pore size 6 nm (YMC SL06S11); mobile phase:
  • Example 21 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -Dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (3'-trimethylsilyloxypropyl) -androst-4-en-3-one (DMSP)
  • the batch is added to 100 ml of saturated ammonium chloride solution and stirred for 15 minutes at room temperature.
  • the phases are separated, the aqueous phase is extracted with methylene chloride and the combined org. Extracts dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo. The resulting oil is used directly in the next reaction.
  • Example 22 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -Dimethylene-17 ⁇ -hydroxy, -17 ⁇ - (3'-hydroxypropyl) -androst-4-en-3-one (DMHP)
  • Example 22 The solid obtained from the reaction shown in Example 22 is dissolved in DMF (100 ml) and treated with pyridinium dichromate (4.2 g, 11.2 mmol). The batch is stirred for 24 h at room temperature. Then 50 ml of saturated sodium bisulfite solution are added, stirred for 15 minutes and the mixture extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate.
  • Dimethylene orthoester (DMOE, Example 12, 5.0 g, 11.3 mmol) is dissolved in acetone / water (9/1, 100 ml) and para-toluenesulfonic acid (0.2 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and the reaction is monitored by TLC. At complete conversion, reduce the volume of the reaction to 1/3 in vacuo and add water (100 ml). The resulting solid is filtered off, washed with water (200 ml) and dried in vacuo.
  • DMOE Dimethylene orthoester
  • Example 29 6, 7, 15, 16-Dimethylene-17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (prop-2-en-3-cyano- (1-ethoxyethoxy) -androst-4-en-3-one (DMCE)
  • reaction mixture is extracted with chloroform (2 ⁇ 100 ml), the organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated to dryness in vacuo.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon über 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion durch Alkylierung mit in 3'-Position durch Sauerstoff funktionalisierten Propanylderivaten oder 2-(1-Ethoxyethoxy)-but-3-ennitril, sowie Verfahren zur Darstellung des 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4-en- 3,17-dions und dazu verwendbare Zwischenprodukte.

Description

Verfahren zur Herstellung von Drospirenon
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Drospirenon.
Drospirenon ist ein synthetisches Gestagen mit antiandrogener
Wirkung. Es wird als Bestandteil von hormonellen
Empfängnisverhütungsmitteln verwendet. Zahlreiche Syntheserouten zur Darstellung von Drospirenon sind bekannt. Diese leiden unter nicht zufriedenstellenden Ausbeuten oder der Schwierigkeit des Zugriffs auf die verwendeten Ausgangsprodukte. Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel und Verfahren zur
Verfügung zu stellen, welche die ökonomische Synthese von
Drospirenon ermöglichen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6, 7 , 15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3 , 17- dion (Dimethylendion, DMED).
Figure imgf000002_0001
DMED (gezeigt ist das bevorzugte 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Diastereomer)
Dabei wird gemäß einer ersten Alternative dieses Aspekts der
Erfindung DMED mit l-Halogenpropan-3-oxyverbindungen der allgemeinen Formel X-(CH2)3-OR, wobei Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete
Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat, bevorzugt Brom, sowie R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1-Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl bedeutet, in
Anwesenheit von Butyllithium zum in der 3 ' -Oxy-Funktion mit einer Schutzgruppe versehenen 6,7,15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- ( 3 ' - oxypropyl ) -androst-4-en-3-on ( DMPP )
Figure imgf000003_0001
umgesetzt. Acyl ist vorliegend ein Säurerest der allgemeinen Formel CO-R' , wobei R1 Alkyl, Aryl oder Benzyl bedeuten kann.
Bevorzugt erfolgt die Umsetzung mit l-Brom-3-trimethylsilyloxypropan X- (CH2) 3-OSi (CH3) 3 zum 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- ( 3 ' - trimethylsilyloxypropyl )-androst-4-en-3-on (DMSP) .
Figure imgf000003_0002
Nachfolgend wird gemäß dieser Alternative das DMPP bzw. DMSP unter Freisetzung der Schutzgruppe der 3' -Oxypropylfunktion zum 6,7,15,16- Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-( 3 ' -hydroxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMHP) umgesetzt.
Figure imgf000003_0003
Daraus entsteht bei Umsetzung unter oxidativen Bedingungen unter Ringschluss Drospirenon.
Gemäß einer zweiten Alternative dieses Aspektes der Erfindung wird das 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion (DMED) mit einem 3- Halo-propionaldehydacetal der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-CH(OR' ' )2 zum 6,7,15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17a-( 3 , 3-dialkoxypropyl)- androst-4-en-3-on (DMEK) umgesetzt.
Figure imgf000004_0001
Dabei bedeutet X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat und R1 1 Alkyl, Aryl oder Benzyl. Die nachfolgende Reaktion des 6, 7, 15, 16-Dimethylen-17- ß-hydroxy-androst-4-en-3-on-17a-(propan-3-acetals ) (DMEK) liefert zunächst 6,7,15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3-on-17-spirol (SPIR) .
Figure imgf000004_0002
Durch anschließende Oxidation des Dimethylen-17-spirols (SPIR) wird Drospirenon erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Reaktion zum DMEK durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und Brompropandimethylacetal in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen erfolgen. Das Reaktionsprodukt dieses Schrittes ist damit das Methylacetal:
Figure imgf000004_0003
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der zweiten Alternative kann die Reaktion vom DMEK zum Spirol (SPIR) durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Oxidation des 6,7, 15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3-on-17-spirol (SPIR) zu Drospirenon durch Umsetzung mit NaOCl in Anwesenheit von katalytischen Mengen 2,2 , 6, 6-Tetramethylpiperidin-l-oxyl und KBr erfolgen.
Gemäß noch einer dritten Alternative dieses Aspektes der Erfindung erfolgt die Umsetzung von DMED zum Drospirenon durch Umsetzung des Dimethylendions (DMED) mit einem Propionsäureorthoester-1-halogenid der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-C(OR1 1 1J3 zum 17α-(3,3,3- Trialkoxypropyl)-17ß-hydroxy-6, 7,15, 16-dimethylen-androst-4-en-3-on ( DMOE ) ,
Figure imgf000005_0001
DMOE (gezeigt ist das bevorzugte 6ß,7ß, 15ß, 16ß-Diastereomer ) wobei X die vorstehend genannten Bedeutung hat und R1 ' ' Alkyl, bevorzugt 1-3 C-Atome, bedeutet, und nachfolgende Reaktion des 17a- (3,3, 3-Trialkoxypropyl ) -17ß-hydroxy-6 ,7,15, 16-dimethylen-androst-4- en-3-on (DMOE) zu Drospirenon.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion zum DMOE durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und
Brompropionsäuremethylorthoester in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen erfolgen. Das Reaktionsprodukt ist der Methylorthoester :
Figure imgf000005_0002
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Reaktion vom DMOE zu Drospirenon durch Reaktion mit einer organischen Säure,
vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
Gemäß einer vierten Alternative wird das Dimethylendion DMED mit 2- ( l-Ethoxyethoxy)-but-3-ennitril ( 1- ( 1 ' -Cyano-2 ' -propenoxy)-!- ethoxyethan) in Anwesenheit einer starken Base zum 6,7,15,16- Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-(prop-2-en-3-cyano-( 1-ethoxyethoxy)- androst-4-en-3-on (DMCE) und nachfolgende Reaktion des 6,7,15,16- Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-(prop-2-en-3-cyano-( 1-ethoxyethoxy)- androst-4-en-3-on (DMCE) zu Drospirenon umgesetzt.
Figure imgf000006_0001
Als starke Base wird bevorzugt LDA (Lithiumdiisopropylamid) oder eine gleichwertige kinetische Base verwendet. Die Umsetzung des entstandenen Zwischenproduktes DMCE (siehe Fig. 1) zum Drospirenon erfolgt bevorzugt in Anwesenheit von Lithiumbromid und
Lithiumcarbonat .
Das erfindungsgemäße Verfahren profitiert gemäß einer bevorzugten Ausführungsform aller Alternativen davon, dass das reine Diastereo- mer 6ß,7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion eingesetzt wird. Dieses kann nach bekannten Verfahren aus Diastereomerengemischen z.B. durch Chromatographie aufgetrennt werden.
Gemäß eines zweiten Aspektes der Erfindung werden Verfahren zur Synthese des Ausgangsstoffes des ersten Aspektes der Erfindung, des Dimethylendions DMED, zur Verfügung gestellt.
Synthese des DMED ausgehend vom Prasteron
Gemäß einer ersten Alternative dieses zweiten Aspektes der Erfindung wird das 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion (DMED) durch Umsetzung von 15ß, 16ß-Methylen-androst-4, 6-dien-3, 17-dion (15,16-MDD; das 15ß,16ß Diastereomer ist bevorzugt)
Figure imgf000006_0002
mittels Methylenaddition (Cyclopropanierung oder Einführung eines Cyclopropanringes durch Addition der Methylengruppe an die Doppelbindung) an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes des Eduktes der Stufe bestehende Doppelbindung gewonnen. Vorzugsweise erfolgt die Cyclopropanierung hier und in allen anderen in der vorliegenden Beschreibung offenbarten
Cyclopropanierungsreaktionen durch Reaktion mit
Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das 15,16-MDD aus 3- Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6) -dien-17-on (MOMA)
Figure imgf000007_0001
durch Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise mit Chloranil, gewonnen.
Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform wird das 3- Methoxy-15, 16-methylenandrostan-3, 5 ( 6 )-dien-17-on (MOMA) durch Umsetzung von 15, 16-Methylenandrost-4-en-3, 17-dion (MADO)
Figure imgf000007_0002
mit Trimethylorthoformiat , vorzugsweise in Anwesenheit von
katalytischen Mengen einer Säure, erhalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird 15, 16-Methylenandrost-4- en-3,17-dion (MADO) aus 15, 16-Methylenprasteron (MEP)
Figure imgf000007_0003
durch oxidative Umsetzung nach Oppenauer oder mit NaOCl in
Anwesenheit von Tetramethylpiperidinoxyl (TEMPO) und KBr erhalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird 15, 16-Methylenprasteron (MEP) durch Einführung einer Methylengruppe in die 15(16)- Doppelbindung von Prasteron-15 ( 16 )-en (PREN) erhalten.
Figure imgf000008_0001
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird Prasteron-15-en (PREN) aus Prasteron ( Dehydroepiandrosteron )
Figure imgf000008_0002
Prasteron
durch Umsetzung mit starker Base und Phenylsulfinsäuremethylester zum Prasteron-16-sulfoxid PSO,
Figure imgf000008_0003
und anschließender Eliminierung des Phenylsulfinylrestes zum
Prasteron-15-en durch Erhitzen in aprotischem Lösungsmittel, ggf. unter Zugabe einer Base, erhalten.
Synthese des DMED ausgehend vom Androstendion
Gemäß einer zweiten Alternative des zweiten Aspektes der Erfindung wird 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Umsetzung von 6ß, 7ß-Methylen-androst-4 , 15-dien-3 , 17-dion (6,7-MDD)
Figure imgf000008_0004
(6,7-MDD) durch Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 15 und 16 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung erhalten.
Vorteil dieser Synthesestrategie ist, dass der Aufbau des
Cyclopropanrings am B-Ring vor Aufbau der analogen Funktion am D- Ring und Einführung des Spirolactons erlaubt, den stereochemisch sensitivsten Schritt sehr früh zu machen. Wenn an dieser Stelle die Diastereomeren aus dem entstehenden a,ß-Gemisch getrennt werden, wird die Synthese als Ganzes erheblich ökonomischer.
Demgemäß wird in einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung das 6ß, 7ß-Methylen-androst-4 , 15-dien-3, 17-dion (6,7- MDD) aus dem Diastereomerengemisch abgetrennt und in
diastereomerenreiner Form zur Verfügung gestellt.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform kann das 6ß,7ß- Methylen-androst-4,15-dien-3, 17-dion (6,7-MDD) aus 15- Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD)
Figure imgf000009_0001
durch Umsetzung in hoch siedenden Aromaten, vorzugsweise im
Basischen, besonders bevorzugt mit Dimethylanilin in Xylol, gewonnen werden.
Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform kann das 15- Phenylsulfinyl-6,7-methylenandrost-4-en-3,17-dion (SMAD) durch Cyclopropanierung von 15-Phenylsulfinylandrostan-4 , 6-dien-3 , 17-dion (PSAD) erhalten werden.
Figure imgf000009_0002
Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform kann das 15- Phenylsulfinylandrostan-4, 6-dien-3, 17-dion (PSAD) durch Umsetzung von 3-Methoxy-15-phenylsulfinylandrostan-3 ,5(6) -dien-17-on (MPSA)
Figure imgf000010_0001
durch Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise mit Chloranil, gewonnen werden.
MPSA wiederum kann gemäß einer weiteren Ausführungsform aus 3- Methoxyandrostendion (MAD)
Figure imgf000010_0002
durch Umsetzung mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-tert- butylat und Phenylmethylsulfinat gewonnen werden.
Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform ist 3- Methoxyandrostendion (MAD) aus Androstendion (AD)
Figure imgf000010_0003
durch Umsetzung mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit
katalytischer Mengen einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhältlich.
Synthese des DMED ausgehend vom 15-Hydroxyandrostendion
Gemäß einer dritten Alternative des zweiten Aspektes der Erfindung kann das Ausgangsprodukt 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-androst-4-en-3, 17- dion (DMED), ausgehend von 15-Pivaloyl-androstan-4, 6-dien-3, 17-dion (PIDD)
Figure imgf000011_0001
durch Methylenaddition an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung, Eliminierung der
Pivaloylgruppe mit nachfolgender Methylenaddition an die Positionen 15/16 des Steroidgerüstes in einem Verfahrensschritt ohne
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erhalten werden.
Dabei ist die Verwendung von 15α-substituiertem PIDD vorteilhaft. Auf den Vorteil, den die Einführung der Cyclopropanfunktionen vor dem Aufbau des Spirolactons bringt, wurde vorstehend schon
hingewiesen; die Einführung des 15α-ständigen Substituenten verschiebt dabei das Verhältnis der entstehenden Diastereomeren deutlich zugunsten der 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Diastereomere.
Ein weiterer Vorteil der zweiten Alternative dieses Aspektes der Erfindung ist, dass der Aufbau des Cyclopropanrings am B-Ring in Eintopfreaktion zusammen mit dem Aufbau der analogen Funktion am D- Ring eine erhebliche Ökonomisierung der Reaktionsführung bedeutet.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann das 15-Pivaloyl-androstan-4, 6-dien-3, 17-dion (PIDD) durch Umsetzung von 15-Pivaloyl-3-methoxyandrost-4, 6-dien-17-on (PIMA)
Figure imgf000011_0002
mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise Chloranil erhalten werden.
Gemäß einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann 15-Pivaloyl-3-methoxyandrost-4-en-17-on (PIMA) durch Umsetzung von 15-Pivaloylandrostendion (PAD)
Figure imgf000012_0001
mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit katalytischer Mengen einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. PAD wiederum wird durch Umsetzung von 15-Hydroxyandrostendion (OAD)
Figure imgf000012_0002
mit Pivalinsäurechlorid erhalten.
Synthese des Dimethylendions ausgehend von 3,5-Hydroxy-6, 7, 15, 16- dimethylenandrostan-17-on
Gemäß einer vierten Alternative des zweiten Aspektes der Erfindung kann das Ausgangsprodukt 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-androst-4-en-3, 17- dion (DMED), ausgehend von 3 , 5-Hydroxy-6, 7 , 15 , 16- dimethylenandrostan-17-on (DHDH)
DHDH
durch oxidative Umsetzung zum 5-Hydroxy-6, 7 , 15, 16- dimethylenandrostan-3, 17-dion (DMHD)
DMHD
und anschließende Eliminierung der 5-Hydroxygruppe im sauren oder basischen Millieu erhalten werden.
Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung können alle Alternativen zur Herstellung des Dimethylendions gemäß dem zweiten Aspekt der
Erfindung mit allen Alternativen zur Gewinnung des Drospirenons aus Dimethylendion gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung kombiniert werden. Aus technischer und ökonomischer Hinsicht ist dabei die Herstellung des Dimethylendions aus 3,5ß-Hydroxy-6ß,7ß, 15ß, 16ß- dimethylenandrostan-17-on (DHDH) und Umsetzung durch Reaktion eines geschützten Propanolderivats (erste Alternative des ersten Aspektes der Erfindung) bevorzugt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die folgenden Verbindungen als Zwischenprodukte zur Synthese von Drospirenon zur Verfügung gestellt, bevorzugt in diastereomerenreiner Form:
- 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15-dien-3,17-dion (6,7-MDD)
Figure imgf000013_0001
6ß,7ß, 15ß,16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy,-17α-(3'-alkoxypropyl)- androst-4-en-3-on (DMPP), wobei R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1-Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl, bedeutet,
Figure imgf000013_0002
6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- ( 3 ' - trimethylsilyloxypropyl ) -androst-4-en-3-on ( DMSP )
Figure imgf000013_0003
6ß,7ß, 15ß,16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy,-17α-(3'-hydroxypropyl)- androst-4-en-3-on (DMHP)
Figure imgf000013_0004
Beispiele
Beispiel 1; Prasteronsulfoxid (PSO)
Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (12.4 g, 110 mmol) in DMSO (75 ml) wird bei Raumtemperatur langsam Prasteron (15 g, 52 mmol) gelöst in DMSO (50 ml) getropft. Die erhaltene Lösung wird 30
Minuten nachgerührt. Anschließend wird bei 20 0C Phenylmethylsulfinat (12.5 g, 80 mmol) zugetropft. Der Ansatz wird 60 Minuten nachgerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Suspension wird mit 1 N Essigsäure auf neutral gebracht und der ausgefallene weiße Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 19.4 g, 90 % der Theorie
Gehalt: 90% Beispiel 2: Prasteron-15-en (PREN)
a) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (PSO, Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Xylol (250 ml) wird unter Rühren auf 1300C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 5-6 h) wird der Ansatz im Vakuum auf 1/5 des Ausgangsvolumens eingeengt. Bei O0C wird Hexan (100 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.5 g, 80% der Theorie
Gehalt: 80 % b) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (PSO, Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Xylol (250 ml) wird nach Zusatz von N,N-Dimethylanilin (4.0 g, 33 mmol) unter Rühren auf 13O0C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 2-3 h Stunden) wird der Ansatz im Vakuum auf 1/5 des Ausgangsvolumens eingeengt. Bei 00C wird Hexan (100 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.1 g, 75% der Theorie
Gehalt: 85 % Beispiel 3: 15 , 16-Methylenprasteron (MEP)
Eine Suspension von Kaliumhydroxid (2.9 g, 52.5 mmol) und
Trimethylsulfoxoniumiodid (11.5 g, 52.5 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Prasteron- 15-en (MEP, Beispiel 2; 5.0 g, 17.5 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (IL) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.8 g, 90 % d. Theorie
Gehalt: 80 %
Beispiel 4: 15, 16-Methylenandrost-4-en-3, 17-dion (MADO)
a) Oppenauer Oxidation
Zu einer Lösung von 15ß, 16ß-Methylenprasteron (MEP, Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) in Cyclohexanon (15 ml) und Toluol (15 ml) wird
Aluminiumtri-isopropylat (3.0 g, 6 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten am Rückfluss erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in heißem Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen auf 00C bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen (2x10 ml) und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 4.0 g,80 % der Theorie
Gehalt: 85 % b) Tempo Oxidation
Eine Lösung von 15ß, 16ß-Methylenprasteron (MEP, Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) und TEMPO ( 2 , 2 , 6, 6-Tetramethylpiperidin-l-oxyl; 0.17 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird unter Rühren mit einer
wässrigen Lösung von KBr (1.2 g, 10 mmol in 20 ml) und auf -15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine IM NaOCl Lösung in Wasser (18 mmol) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die
Innentemperatur darf dabei nicht über 10 0C steigen. Nach weiteren 15 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml), anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das
Produkt aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 3.8 g, 75 % der Theorie
Gehalt: 90 %
Beispiel 5: 3-Methoxy-15 , 16-methylenandrost-3, 5 ( 6 )-dien-17-on (MOMA) Eine Lösung von 15ß, 16ß-Methylenandrost-4-en-3, 17-dion (MADO,
Beispiel 4; 5.0 g, 16.7 mmol) in THF (100 ml) wird mit
Trimethylorthoformiat (2 g, 18 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (30 mg, 0.2 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wird per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Nach
vollständigem Umsatz (ca. 2-3h) wird der Ansatz auf Eiswasser (500 ml) gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird
abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.0 g, 95 % der Theorie
Gehalt: 90 %
Beispiel 6: 15, lβ-Methylen-4 ,6-dien-3, 17-dion (15,16-MDD)
Eine Lösung von 3-Methoxy-15ß, 16ß-methylenandrost-3, 5 (6 )-dien-17-on
(MOMA, Beispiel 5; 5.0 g, 16 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) wird mit Chloranil (4.5 g, 18 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit
Methylenchlorid (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit IM Natronlauge (3 x 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute:4.3 g, 90 % der Theorie
Gehalt: 90 % Beispiel 7: Dimethylendion (DMED) aus 15,16-MDD
Eine Suspension von Kaliumhydroxid (5.6 g, 0.1 mol) und
Trimethylsulfoxoniumiodid (22.0 g, 0.1 mol) in DMSO (250 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 15ß,16ß- Methylen-4,6-dien-3, 17-dion (15,16-MDD, Beispiel 6; 5.0 g, 16.8 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (2L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.7 g, 90% der Theorie
Gehalt: 85 %
Beispiel 8: 3-Methoxyandrost-4-en-3-on (MAP) Eine Suspension von Androstendion (AD, 50.0 g, 0.17 mol) in THF (250 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trimethylorthoformiat (100 g, 0.91 mol) und para-Toluolsulfonsäure (4.0 g, 2.1 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz per
Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem
Umsatz (ca. 5 h) wird der Ansatz auf IL Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 49.5 g; 95 % der Theorie
Gehalt: 95 %
Beispiel 9 : 3-Methoxy-16-phenylsulfinylandrost-3 ,5(6) -dien-17-on
(MPSA)
Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (33.6 g, 0.3 mmol) in DMSO (150 ml) wird bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von _3^
Methoxyandrost-4-en-3-on (MAD, Beispiel 8; 49 g,0.16 mol) in THF (300 ml) getropft. Der Ansatz wird 30 Minuten nachgerührt. Zur erhaltenen Lösung wird langsam Phenylsulfinsäuremethylester
{PhS(O)OMe} (37.8 g, 0.27 mmol) getropft. Nach weiteren 60 Minuten Nachrührzeit wird der Ansatz auf Wasser (IL) gegossen und mit IN Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird
abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet.
Ausbeute: 65 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90 %
Beispiel 10: 16-Phenylsulfinylandrosta-4 , 6-dien-3 , 17-dion (PSAD) Eine Lösung von Methoxyphenylsulfinylandrostan-3,5( 6)-dien-17-on (MPSA, Beispiel 9; 25 g, 59 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 400 ml) wird mit Chloranil ( 2 , 3, 5, 6-Tetrachloro-parabenzochinon, 16.4 g, 68 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt.
Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit IM Natronlauge (3 x 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 19.6 g, 80% der Theorie
Gehalt: 90 % Beispiel 11: 16-Phenylsulfinylmethylenandrost-4-en-3 , 17-dion (SMAD) Eine Suspension von Kaliumhydroxid (8.4 g,0.15 mol) und
Trimethylsulfoxoniumiodid (33.0 g, 0.15 mol) in DMSO (250 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird
Phenylsulfinylandrostadiendion (PSAD, Beispiel 10; 10.0 g, 24 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (2L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 9.1 g, 90% der Theorie
Gehalt: 85 % Beispiel 12: 6 , 7-Methylen-4 , 6-dien-3 , 17-dion (6,7-MDD)
Eine Suspension von Phenylsulfinylmethylenandrostendion (SMAD, Beispiel 11; 5.0 g, 12 mmol) in Xylol (120 ml) wird nach Zusatz von N,N-Dimethylanilin (1.8 g, 15 mmol) unter Rühren auf 1300C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 5-6 h Stunden) wird der Ansatz im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan 2/8).
Ausbeute: 0.6 g, 15% der Theorie
Gehalt: 90 % Beispiel 13: 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-Dimethylendion (DMED) aus 6,7-MDD
Eine Suspension von Kaliumhydroxid (0.37 g, 6.6 mmol) und
Trimethylsulfoxoniumiodid (1.45 g, 6.6 mmol) in DMSO (25 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 6ß,7ß- Methylendiendion (6,7-MDD, Beispiel 12; 1.0 g, 3.3 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
anschließend auf Eiswasser (250ml) gegossen. Die erhaltene
Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 0.97 g, 95 % der Theorie
Gehalt: 90 %
Beispiel 14: 15α-Pivaloylandrost-4-en-3 , 17-dion (PAP) Eine Lösung von 15α-Hydroxyandrostendion (OAD, 10 g, 33 mmol) in THF (250 ml) wird bei 00C mit Pivaloylchlorid (4.2 g, 35 mmol )versetzt . Zum Ansatz wird langsam Pyridin (50 ml) gegeben 60 Minuten gerührt und per DC verfolgt. Bei vollständigem Umsatz wird der Ansatz auf Eiswasser und Essigsäure geschüttet und 15 Minuten gerührt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11.7 g, 90 % der Theorie
Gehalt: 95 %
Beispiel 15: 15α-Pivaloyl-3-methoxyandrost-3 , 5 ( 6 )dien-17-on (PIMA)
Eine Suspension von 15α-Pivaloylandrost-4-en-3, 17-dion (PAD,
Beispiel 14; 10.0 g, 26 mmol) in THF (100 ml) wird bei
Raumtemperatur mit Trimethylorthoformiat (1.6 g, 15 mmol) und para- Toluolsulfonsäure (0.40 g, 0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz (ca. 5 h) wird der Ansatz auf 500ml Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9.7 g; 95 % der Theorie
Gehalt: 90 %
Beispiel 16: 15α-Pivaloyl-4,6-dien-3, 17-dion (PIDD)
Eine Lösung von 15α-Pivaloyl-3-methoxyandrost-3,5 ( 6 )dien-17-on
(PIMA, Beispiel 15; 8 g, 20 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 150 ml) wird mit Chloranil (5.3 g, 24 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (250 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit
Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit IM Natronlauge (3 x 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 6.7 g, 90% der Theorie
Gehalt: 90 % Beispiel 17: 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-Dimethylendion (DMED) aus PIDD
Eine Suspension von Kaliumhydroxid (3.0 g, 54 mmol) und
Trimethylsulfoxoniumiodid (11.8 g, 54 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Pivaloyldiendion (PIDD, Beispiel 16; 2.0 g, 5.4 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird
abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.2 g, 70 % der Theorie
Gehalt: 75 %
Beispiel 18: 5-Hydroxy-β, 7 , 15 , lβ-dimethylenandrostan-3 , 17-dion
(DMHD)
Eine Lösung von 3 , 5-Dihydroxy-6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimethylen-androstan-17- on (DHDH; 50 g) in Dichloromethan (500 ml) wird auf -10 0C gekühlt. TEMPO wird hinzugefügt (500 mg). Eine wässrige Lösung von NaHCO3 (12,5 g) und NaOCl (140 ml, 14% aktives Chlor) wird langsam zugegeben. Die Reaktion wird für weitere 60 min gerührt, durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriummetabisulfit (15 g in 200 ml Wasser) gestoppt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der zurückbleibende Feststoff wird ohne weitere Aufarbeitung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 47 g (95%).
Beispiel 19: 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-Dimethylendion (DMED) aus DMHD a) 40 g 5-Hydroxy-6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimethylen-androstan-3 , 17-dion (DMHD, Beispiel 18) werden in THF gelöst und Methansulfonsäure (0,5 ml) zugegeben. Die Lösung wird für 6h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und die erhaltene Suspension wird für 30 min gerührt, der Niederschlag abgefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 30 g (80%)
b) Eine Lösung von 40 g 5-Hydroxy-6ß, 7ß; 15ß, 16ß-dimethylen- androstan-3, 17-dion (DMHD, Beispiel 18) in THF (750 ml) wird zu einer methanolischen Suspension von KOH (10 g in 100 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wird für 6h am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf RT werden 200 ml Essigsäure zugegeben, die erhaltene Suspension in 500 ml Eiswasser gegossen und das ausgefallene weisse Präzipitat wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 32 g ( 85 % )
Beispiel 20: Diastereomerentrennunq von Dimethylendion
Das in Beispiel 7, 13, 17 oder 19 angefallene Diastereomeren-Gemisch wird durch HPLC getrennt. Stationäre Phase: sphärisches Kieselgel lOnm, Porengröße 6nm (YMC SL06S11); mobile Phase:
Cyclohexan:Ethylacetat:Aceton 65:15: :20 oder 55:35:10.
Beispiel 21: 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- ( 3 ' - trimethylsilyloxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMSP)
Bei -600C wird zu einer Lösung von t-BuLi (30 ml, 15% in Pentan, 50 mmol) in 100 ml Diethylether langsam Brompropyltrimethylsilylether (4.2 g; 20 mmol) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Min bei -600C gerührt. Währenddessen wird zu 30 ml THF bei -400C LDA (4 ml, ca. 2M, 8 mmol) gegeben. Anschließend wird eine Lösung von DMED (Beispiel 7, 13, 17, 19; 1.1 g 3,5 mmol) zur LDA/THF-Lösung gegeben. Nach 10 Minuten bei -40 0C wird die t-BuLi/ Brompropyltrimethylsilylether- Lösung zur DMED-Lösung gegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion anschließend mit 25 ml Wasser abgebrochen.
Der Ansatz wird auf 100 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden separiert, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Öl wird direkt in die nächste Umsetzung eingesetzt.
Ausbeute: 1,6 g
Beispiel 22: 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy, -17α-( 3 ' - hydroxypropyl ) -androst-4-en-3-on ( DMHP )
Zu einer Lösung des aus der in Beispiel 22 gezeigten Umsetzung erhaltenen Öls (DMSP) in 50 ml THF wird Tetrabutylammoniumfluorid- trihydrat (3.15 g, 10 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zu 250 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 15 ml heißem Methanol aufgenommen und langsam auf 00C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,8 g (60 % der Theorie, bezogen auf DMED-Einsatz) Beispiel 23: Drospirenon
Der aus der in Beispiel 22 gezeigten Umsetzung erhaltene Feststoff wird in DMF (100 ml) gelöst und mit Pyridiniumdichromat (4.2 g, 11.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 50 ml gesättigter Natriumbisulfit-Lösung zugegeben, 15 Minuten gerührt und der Ansatz mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,6 g Beispiel 24: Dimethylenketal (DMEK)
Zu Diethylether (100 ml) wird bei -50 0C tert-Butyllithium in n- Pentan (1.5 mol/1, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam 3-Brompropionaldehyd-dimethylacetal (8.8 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt.
Eine Lösung von 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-Dimethylandrost-4-en-3 , 17-dion (DMED, Beispiel 7, 13, 17, 19; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei - 500C mit LDA in Hexan (2mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3- Brompropionaldehyd-dimethylacetal langsam zugegeben und die
resultierende Lösung 60 Minuten bei -50 0C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit
Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 5.3 g, 80 % der Theorie
Gehalt: 90 % Beispiel 25: Spirol (SPIR) Dimethylenketal (DMEK, Beispiel 24; 5.3 g, 12.8 mmol) wird in
Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.5 g, 95 % der Theorie
Gehalt: 90 %
Beispiel 26: Drospirenon aus Spirol
Eine Lösung von Spirol (SPIR, Beispiel 10; 2.5 g, 6.8 mmol) und
TEMPO (2 ,2 , 6, 6-Tetramethylpiperidin-l-oxyl; 0.07 mmol) in
Methylenchlorid (25 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (0.12 g, 1 mmol in 10 ml) und auf -15°C gekühlt. Zum
Reaktionsansatz wird langsam eine IM NaOCl Lösung in Wasser (8 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10 0C steigen. Nach weiteren 5 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%- Salzsäure (20 ml) und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 1.9 g, 76 % der Theorie
Gehalt: 80 %
Beispiel 27: Dimethylenorthoester (DMOE)
Zu Diethylether (100 ml) wird bei -50 0C tert-Butyllithium in n- Pentan (1.5 mol/1, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam ortho-(3-
Brompropionsäure)trimethylester (10.2 g, 48 mmol) getropft und 30
Minuten nachgerührt.
Eine Lösung von 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-Dimethylandrost-4-en-3, 17-dion (DMED, Beispiel 7, 13, 17, 19; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei -
500C mit LDA (Lithiumdiiso-propylamid) in Hexan (2mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete
Reaktionslösung tert-Butyllithium/3- ortho-(3-
Brompropionsäure)trimethylester langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei -50 0C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit
Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 5.2 g, 75 % der Theorie
Gehalt: 85 % Beispiel 28: Drospirenon aus Dimethylenorthoester
Dimethylenorthoester (DMOE, Beispiel 12; 5.0 g, 11.3 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure (0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.8 g, 90 % der Theorie
Gehalt: 80 %
Beispiel 29: 6, 7, 15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- (prop-2-en-3- cyano-( 1-ethoxyethoxy ) -androst-4-en-3-on ( DMCE)
Zu einer Lösung von 6ß, 7ß; 15ß, 16ß-Dimethylandrost-4-en-3, 17-dion (DMED, Beispiel 7, 13, 17, 19; 1.0 g, 3.2 mmol) in THF (100 ml) wird bei -40°C LDA in Cyclohexan (2mol/l, 10 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 30 Minuten bei -400C gerührt. Anschließend wird langsam 2-(l- Ethoxyethoxy)-but-3-ennitril (0.55 g, 3.5 mmol) zugegeben. Nach einer Stunde bei -400C wird der Ansatz auf Eiswasser (200 ml) gegossen und der pH-Wert wird mit IM Essigsäure auf neutral
gestellt. Der Reaktionsansatz wird mit Chloroform (2x100 ml) extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 80%
HPLC: 80%
Beispiel 30: Drospirenon, roh
Das aus der in Beispiel 29 gezeigten Umsetzung Feststoff erhaltene 6,7,15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-(prop-2-en-3-cyano-( 1- ethoxyethoxy)-androst-4-en-3-on (DMCE) wird in DMF (100 ml) gelöst und mit Lithiumbromid (0.6 g, 5 mmol) und Lithiumcarbonat (0.5 g, 7.2 mmol) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde auf 1000C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wird
filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 60%
HPLC: 75%

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 3,5- Hydroxy-6, 7, 15, 16-dimethylenandrostan-17-on (DHDH) durch
- oxidative Umsetzung des DHDH zum 5-Hydroxy-6, 7 , 15 , 16- dimethylenandrostan-3, 17-dion (DMHD) ,
anschließende Eliminierung der 5-Hydroxygruppe im sauren oder basischen Millieu zum 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3, 17- dion (DMED),
- Umsetzung des DMED mit einer l-Halogenpropan-3-oxyverbindung der allgemeinen Formel X-(CH2J3-OR, wobei X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat, bevorzugt Brom, sowie R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1-Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl bedeutet, zum 6, 7, 15, 16-Dimethylen-17ß- hydroxy,-17α-(3 ' -alkoxypropyl) -androst-4-en-3-on (DMPP) , nachfolgende Umsetzung zum 6, 7, 15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy- 17α-( 3 ' -hydroxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMHP) und
folgende Reaktion unter oxidativen Bedingungen zu Drospirenon.
2. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von
6,7,15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion (Dimethylendion, DMED) durch
a) Umsetzung mit einer l-Halogenpropan-3-oxyverbindung der
allgemeinen Formel X-(CH2J3-OR, wobei X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat, bevorzugt Brom, sowie R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1- Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl bedeutet, zum 6,7,15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy,-17α-(3 ' -alkoxypropyl )- androst-4-en-3-on (DMPP), nachfolgende Umsetzung zum 6,7,15, 16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-( 3 ' -hydroxypropyl ) - androst-4-en-3-on (DMHP) sowie folgende Reaktion unter oxidativen Bedingungen zu Drospirenon; oder
b) Umsetzung des Dimethylendions mit einem HaIo- propionaldehydacetal der allgemeinen Formel X-CH2-CH2- CH(OR1 ' )2 zum 6,7,15,16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-(3,3- dialkoxypropyl)-androst-4-en-3-on (DMEK), wobei X die unter a) genannte Bedeutung hat, nachfolgende Reaktion des
6,7, 15 , 16-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- ( 3 , 3-dialkoxypropyl ) - androst-4-en-3-on (DMEK) zum 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4- en-3-on-17-spirol (SPIR) und anschließende Umsetzung unter oxidativen Bedingungen zu Drospirenon; oder
c) Umsetzung des Dimethylendions (DMED) mit einem ortho-(3- Halogenpropionsäure)-trialkylester der allgemeinen Formel X- CH2-CH2-C(OR1 •' )3 zum 17α- ( 3 , 3 , 3-Trialkoxypropyl) -17ß- hydroxy-6, 7, 15, 16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE), wobei X die unter a) genannte Bedeutung hat, und nachfolgende Reaktion zu Drospirenon; oder
d) Umsetzung des Dimethylendions mit 2-( 1-Ethoxyethoxy )-but-3- ennitril in Anwesenheit einer starken Base zum 6,7,15,16- Dimethylen-17ß-hydroxy-17α- (prop-2-en-3-cyano- ( 1- ethoxyethoxy)-androst-4-en-3-on (DMCE)und nachfolgende Umsetzung zu Drospirenon.
3. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß Anspruch 1, wobei als Dimethylendion das Diastereomer 6ß, 7ß, 15ß, 16ß- Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion eingesetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4- en-3,17-dion (Dimethylendion, DMED) durch
a) Umsetzung von Prasteron durch Umsetzung mit starker Base und Phenylsulfinsäuremethylester zum Prasteron-16-sulfoxid PSO, Isolierung des Reaktionsprodukts und anschließendem Erhitzen in aprotischem Lösungsmittel zu Prasteron-15-en (PREN), weitere Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumiodid zu 15,16- Methylenprasteron (MEP), Oxidation
i ) nach Oppenauer oder
ii) durch Umsetzung mit NaOCl in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Tetramethylpiperidinoxyl
(TEMPO) und KBr
zu 5, 16-Methylenandrost-4-en-3, 17-dion (MADO), Umsetzung mit Trimethylorthoformiat zu 3-Methoxy-15, 16-methylenandrostan- 3, 5(6 )-dien-17-on (MOMA), Umsetzung mit einem milden
Oxidationmittel zu 15ß, 16ß-Methylen-androst-4, 6-dien-3, 17- dion (15,16-MDD) und anschließende Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes
bestehende Doppelbindung, oder
b) Umsetzung von Androstendion mit Trimethylorthoformiat zu 3- Methoxyandrost-3,5(6)-en-17-on (MAD), Umsetzung mit Kalium- tert-butylat und Phenylsulfinsäuremethylester zu 3-Methoxy- 16-phenylsulfinylandrostan-3,5(6 )-dien-17-on (MPSA) ,
Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel zu 16- Phenylsulfinylandrosta-4 , 6-dien-3, 17-dion (PSAD) ,
Methylenaddition an die 6, 7-Doppelbindung zu 16- Phenylsulfinyl-6, 7-methylenandrost-4-en-3, 17-dion (SMAD) , Eliminierung der Phenylsulfinylgruppe zu 6ß,7ß-Methylen- androst-4 , 15 ( 16 )-dien-3, 17-dion (6,7-MDD) und anschließende Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 15 und 16 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung, oder
c) Umsetzung von 15-Hydroxyandrost-4-en-3, 17-dion (OAD) mit Pivaloylchlorid zu 15-Pivaloylandrost-4-en-3, 17-dion (PAD), Umsetzung mit Trimethylorthoformiat in Anwesenheit
katalytischer Mengen einer Säure zu 15-Pivaloyl-3- methoxyandrost-4, 6-dien-17-on (PIMA), Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel zu 15-Pivaloyl-androstan-4, 6-dien- 3,17-dion (PIDD) und in einem letzten Verfahrensschritt anschließende
Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung,
Eliminierung der Pivaloylgruppe mit nachfolgender Methylenaddition an die Positionen 15/16 des
Steroidgerüstes in einem Verfahrensschritt ohne
Aufarbeitung der Zwischenprodukte
oder
d) Umsetzung von 3, 5-Hydroxy-6, 7, 15, 16-dimethylenandrostan-17- on (DHDH) durch oxidative Umsetzung zum 5-Hydroxy-6, 7, 15, 16- dimethylenandrostan-3 , 17-dion (DMHD) und anschließende Eliminierung der 5-Hydroxygruppe im sauren oder basischen Millieu.
5. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon umfassend ein
Syntheseverfahren zur Herstellung von 6, 7, 15, 16-Dimethylen- androst-4-en-3, 17-dion gemäß Anspruch 4 und ein Verfahren zur Umsetzung von 6, 7, 15, 16-Dimethylen-androst-4-en-3, 17-dion zu Drospirenon gemäß Anspruch 2.
6. Verbindungen als Zwischenverbindungen zur Herstellung von
Drospirenon: a ) 6ß, 7ß, 15ß, 16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy, -17α- ( 3 ' -oxypropy1 ) androst-4-en-3-on (DMPP), wobei R Alkyl, Benzyl, Acyl oder Organosilyl, bevorzugt 1-Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyl, bedeutet
Figure imgf000029_0001
b) 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy-17α-(3'- trimethylsilyloxypropyl ) -androst-4-en-3-on (DMSP)
Figure imgf000029_0002
c) 6ß,7ß,15ß,16ß-Dimethylen-17ß-hydroxy,-17α-(3''
hydroxypropyl ) -androst-4-en-3-on ( DMHP )
Figure imgf000029_0003
d) 6ß,7ß-Methylen-androst-4,15-dien-3, 17-dion (6,7-MDD)
Figure imgf000030_0001
e) 15-Pivaloyl-androstan-4 , 6-dien-3, 17-dion (PIDD)
Figure imgf000030_0002
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