CN102964411B - 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式（Ⅰ）所示的雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法，该方法以结构如式（Ⅱ）所示的去氢表雄酮醋酸酯为起始原料，经过格氏加成、氧化和脱氢两步反应以“一锅法”得到产品雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮。本发明减少了反应步骤和产物损失，缩短反应周期，降低能耗和生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法。
背景技术
雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）的结构式为：
雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮为激素类原料药的重要中间体。
现有技术多以去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）为起始原料，经过格氏加成、沃氏氧化的常规方法得到甲睾酮后，再经过对甲睾酮的3-位酮基醚化保护、上溴、脱溴三步反应得到雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）。化合物6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ）和甲睾酮的制备，均已为常规生产方法。但是由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅰ）后续工艺步骤复杂，反应控制条件较为苛刻。
美国专利US4311646中公开了一种4，6-二烯-3-酮甾体的合成方法，该方法以甲睾酮为起始原料，包括醚化、上溴、脱溴三步得到含4，6-二烯-3-酮结构的甾体化合物。其中起始原料甲睾酮是由去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）先通过格氏加成反应得到化合物（Ⅲ），再由化合物（Ⅲ）通过沃氏氧化反应得到，该过程见《全国原料药工艺汇编》。
主要工艺路线如下：
上述合成路线工艺步骤冗长，并且由于存在着醚化反应要求严格忌水；上溴、脱溴两步反应需要用到大量昂贵原料N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、溴化锂、碳酸锂等无法回收；脱溴反应需要用惰性气体保护等限制因素。上述因素致使该工艺路线需要对多步中间体进行分离提纯，操作条件相对苛刻，环境污染大，生产周期长，收率较低。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的制备方法，本发明方法具有合成路线简短、总收率较高、不使用昂贵的辅料，生产成本较低的优点。
本发明较好的的技术方案是：其工艺路线如下，
一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法，以去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）为起始原料，经格氏加成反应得到6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ），再经过氧化和脱氢两步反应以“一锅法”得到产品雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）。
本发明具体包括如下的步骤：
⑴称取去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）1重量份，进行格氏加成反应，得到6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ）；
⑵按下列重量份称取甲苯、环己酮、异丙醇铝、四氯苯醌：
甲苯30～35重量份、环己酮2.8～9.5重量份、异丙醇铝0.2～0.5重量份、四氯苯醌0.9～1.5重量份；
⑶将步骤⑴得到的化合物（Ⅲ）、甲苯、环己酮、四氯苯醌、异丙醇铝投入反应罐，回流脱尽水份后，于110-115℃反应0.5-2小时；
⑷将反应物进行后处理，得到雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.同样以去氢表雄酮醋酸酯为原料，本发明的工艺步骤简短，不需要使用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、溴化锂、碳酸锂等昂贵且无法回收的原料，减少了对环境造成的污染；
2.采用氧化和脱氢两步反应“一锅法”进行制备，不需要对中间体进行分离和精制，减少了操作步骤和产物损失，缩短了生产周期，有效地保证了本发明工艺路线的收率水平。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
本发明所述的“一锅法”是指在氧化和脱氢反应中，将参与反应的原料同时或先后加入到反应器中反应，且在获得目标产物前无需进行分离和纯化的制备方法。
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例1：
去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）30g，经过格氏加成反应，得到6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ）21g。依次将甲苯760ml、化合物（Ⅲ）21g、环己酮200ml投入反应瓶中，升温回流分水1小时至分净水份。稍降温，停搅拌，再依次加入四氯苯醌25g、异丙醇铝9.5g，继续升温至113℃反应1小时。降温至50-60℃，过滤，滤液用质量百分比浓度1%～2%的氢氧化钠水溶液200ml×4洗，水洗中性，有机层再以质量百分比浓度2%～3%的硫酸水溶液200ml×2洗，水洗中性。有机层水汽冲馏，降温，所得油状物料用纯苯200ml×2萃取，萃取液分水后，无水硫酸钠干燥，脱色，减压浓缩至粘稠，加少量无水乙醚浸泡，所得粗品再用丙酮脱色精制得到雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）12.3g，HPLC纯度98.5%。
实施例2：
去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）30g，经过格氏加成反应，得到6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ）21g。依次将甲苯800ml、化合物（Ⅲ）21g、环己酮100ml投入反应瓶中，升温回流分水1小时至分净水份。稍降温，停搅拌，再依次加入四氯苯醌21g、异丙醇铝4.2g，继续升温至113℃反应2小时。降温至50-60℃，过滤，滤液用质量百分比浓度1%～2%的氢氧化钠水溶液200ml×4洗，水洗中性，有机层再以质量百分比浓度2%～3%的硫酸水溶液200ml×2洗，水洗中性。有机层水汽冲馏，降温，所得油状物料用纯苯200ml×2萃取，萃取液分水后，无水硫酸钠干燥，脱色，减压浓缩至粘稠，加少量无水乙醚浸泡，所得粗品再用丙酮脱色精制得到雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）11.9g，HPLC纯度98.2%。
实施例3：
去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）30g，经过格氏加成反应，得到6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ）21g。依次将甲苯760ml、化合物（Ⅲ）21g、环己酮70ml投入反应瓶中，升温回流分水1小时至分净水份。稍降温，停搅拌，再依次加入四氯苯醌23g、异丙醇铝8.4g，继续升温至113℃反应1.5小时。降温至50-60℃，过滤，滤液用质量百分比浓度1%～2%的氢氧化钠水溶液200ml×4洗，水洗中性，有机层再以质量百分比浓度2%～3%的硫酸水溶液200ml×2洗，水洗中性。有机层水汽冲馏，降温，所得油状物料用二氯甲烷200ml×2萃取，萃取液分水后，无水硫酸钠干燥，脱色，减压浓缩至粘稠，加少量异丙醚浸泡，所得粗品再用丙酮脱色精制得到雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）12.6g， HPLC纯度98.6 %。
Claims (1)
1.一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮（Ⅰ）的合成方法，以去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）为起始原料，经过格氏加成反应、氧化反应、脱氢反应制备得到，其中氧化和脱氢两步反应采用一锅法完成，工艺路线为：
该工艺路线由以下步骤构成：
⑴称取去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）1重量份，进行格氏加成反应，得到6-雄甾烯-17α-甲基-3，17β-二醇（Ⅲ）；
⑵按下列重量份称取甲苯、环己酮、异丙醇铝、四氯苯醌：
甲苯30～35重量份、环己酮2.8～9.5重量份、异丙醇铝0.2～0.5重量份、四氯苯醌0.9～1.5重量份；
⑶将步骤⑴得到的化合物（Ⅲ）、甲苯、环己酮、四氯苯醌、异丙醇铝投入反应罐，回流脱尽水份后，于110-115℃反应0.5-2小时；
⑷将反应物进行后处理，得到雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮。
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