CN110128246B - 一种羟基酪醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其是涉及一种羟基酪醇的制备方法。所述羟基酪醇的制备方法，包括如下步骤：以醇和/或醚为溶剂，3,4‑二羟基苯乙酸甲酯在还原剂和路易斯酸的作用下，反应得到羟基酪醇。本发明的羟基酪醇的制备方法，通过还原剂和路易斯酸配合，催化还原，提高反应活性，产品收率及纯度高；并且使用溶剂单一，方便后处理，溶剂的回收利用方便，降低了能耗和物料损失，大大节约了生产成本。

Description

一种羟基酪醇的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其是涉及一种羟基酪醇的制备方法。

背景技术

羟基酪醇，其化学名为3,4-二羟基苯乙醇(3,4-Dihydroxyphenylethanol)，是一种羟基芳族(Hydroxyaromatic)化合物。自然界中天然的羟基酪醇很少以游离的形式存在，仅发现在橄榄果的成熟过程中由β-糖苷酶和酯酶酶解橄榄苦苷得到。羟基酪醇是一种多酚类天然产物，其邻二酚羟基的强抗氧性和清除自由基能力，使之具有一些有益于人体健康的生物活性，如抗肿瘤、抑菌、抗炎，以及对心脑血管和糖、脂代谢疾病的预防作用。并且，研究人员近年发现，羟基酪醇能够与gp41蛋白结合，或可用于艾滋病的防治。由于羟基酪醇无明显毒性反应，因而，其在医药、食品等行业的应用前景近年受到广泛关注。

鉴于羟基酪醇优越的药用价值和生理活性，关于羟基酪醇的化学合成一直以来都是化学家研究的热点。目前羟基酪醇的化学合成方法具有起始原料价格不菲、合成方法繁琐、步骤较长和操作要求高的缺点。申请号为201110357075.1的发明专利申请中，以3,4-二甲氧基苯乙酸甲酯为原料，金属钠做催化剂，得到淡黄色的羟基酪醇，虽然此方法步骤短，但收率低，最高为50％，且需要色谱柱纯化，不适合工业化生产。申请号为201210342015.7的发明专利申请中，以邻苯二酚为原料，经过5步反应制得羟基酪醇，该方法虽然所用原料廉价易得，但反应步骤较长，收率只有23％，而且使用水合肼、氢化铝锂和三溴化硼等危险化学品，放大生产危险性高，且氢化铝锂价格昂贵。目前可用于工业生产的帝斯曼公司发表的一条合成路线,其中使用氢化铝锂作为还原剂，该试剂价格昂贵，对水分敏感，且反应会产生氢气气体，产生生产安全隐患，温度难以控制，且蒸馏温度过高，导致收率降低。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟基酪醇的制备方法，以解决现有技术中存在的收率低、成本高的问题。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种羟基酪醇的制备方法，包括如下步骤：

以醇和/或醚为溶剂，3,4-二羟基苯乙酸甲酯在还原剂和路易斯酸的作用下，反应得到羟基酪醇。

本发明的羟基酪醇的制备方法，通过还原剂和路易斯酸配合，催化还原，提高反应活性，产品收率及纯度高；并且使用溶剂单一，方便后处理，溶剂的回收利用方便，降低了能耗和物料损失，大大节约了生产成本。

优选的，所述还原剂包括硼氢化盐。如可选硼氢化钠和硼氢化钾中的任一种或两种混合，优选为硼氢化钾。

在本发明的优选实施方式中，所述还原剂中硼氢化盐的含量不低于50wt％，或不低于60wt％，或不低于70wt％，或不低于90wt％，或不低于90wt％，或不低于99wt％。

优选的，所述还原剂中基本不含有氢化铝锂(一般理解为氢化铝锂含量少于0.01wt％)。

本发明通过采用硼氢化盐与路易斯酸复配，能够有效提高羟基酪醇的收率，并简化后处理，无需分子蒸馏，提高反应的安全性。同时，硼氢化盐相对廉价、安全，配合路易斯酸，可采用单一溶剂，后处理简单。还原步骤避免了使用氢化铝锂等化学试剂，使得工艺生产的安全性大大提高；同时相较于采用氢化铝锂，采用硼氢化盐的反应温度容易控制，且无需蒸馏。

优选的，所述路易斯酸包括氯化钙、氯化铝、氯化锌和氯化铁中的任一种或多种，优选为氯化钙。氯化钙成本低，污染小，对反应的后处理无影响，且能够有效提高硼氢化盐的催化活性，此复合催化剂在质子溶剂中的还原能力最强。同时反应不使用水，进一步提高氯化钙的活性。

优选的，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚和异丙醚中的任一种或多种，优选为甲醇。

本发明的制备方法，无需采用水作为溶剂，反应后不会产生废水，更环保；同时避免了水的存在对溶剂回收及产品提纯造成的干扰。通过本发明的制备方法，终产品无需进行分子蒸馏等，简化了后处理步骤，同时提高收率。

优选的，所述还原剂和路易斯酸的质量比为(3-7)﹕1，优选为(4-6)﹕1，更优选为(4.5-5.5)﹕1。

如在具体实施方式中，还原剂和路易斯酸的质量比可以为3﹕1、3.5﹕1、4﹕1、4.5﹕1、5﹕1、5.5﹕1、6﹕1、6.5﹕1、7﹕1等等。

还原剂和路易斯酸的质量比在上述范围内，能够最大限度的提高硼氢化盐的催化活性。

优选的，所述还原剂与3,4-二羟基苯乙酸甲酯的摩尔比为1﹕(0.8-1.5)，优选为1﹕(0.9-1.2)，更优选为1﹕1。

如在具体实施方式中，还原剂与3,4-二羟基苯乙酸甲酯的摩尔比可以为1﹕0.8、1﹕0.85、1﹕0.9、1﹕0.95、1﹕1、1﹕1.05、1﹕1.1、1﹕1.05、1﹕1.1、1﹕1.15、1﹕1.2、1﹕1.25、1﹕1.3、1﹕1.35、1﹕1.4、1﹕1.45、1﹕1.5等等。

通过还原剂和路易斯酸的配合，极大的提高了还原剂的活性，同时在较少还原剂的用量下即可使反应顺利进行，降低成本的同时，增加反应的安全性。

在本发明的具体实施方式中，溶剂的用量与3,4-二羟基苯乙酸甲酯的比例为(1-4)mL﹕1g，优选为(1-3)mL﹕1g，更优选为(1.2-2)mL﹕1g。

优选的，所述反应的温度为25±5℃。本发明可在室温下反应，无需过低或过高温度等复杂工艺条件造成的损耗。本发明的反应时间可根据实际HPLC等监测进行选择，当原料反应完全，即可停止反应。如，反应时间可以为1-5h，优选为1-3h，更优选为2-3h，进一步优选为2-2.5h。

优选的，反应结束后，回收所述溶剂，对回收后的剩余物质进行萃取分离，得到羟基酪醇粗品。更优选的，萃取分离的方法包括：向所述剩余物质中加入水，采用甲基叔丁基醚或者乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩至干得到羟基酪醇粗品。

为了进一步提高羟基酪醇粗品的纯度，可进行重结晶提纯，优选将羟基酪醇粗品采用二氯甲烷和石油醚进行重结晶。如可采用的二氯甲烷溶解粗品，滴加石油醚直至有少量白色固体析出，放置于低温条件下过夜，过滤收集固体，采用石油醚洗涤，干燥得到羟基酪醇纯品。

本发明的制备方法，后处理简单，无需柱层析、分子蒸馏等复杂提纯步骤，只需萃取，如需进一步提高纯度，进一步进行重结晶处理即可。

本发明的3,4-二羟基苯乙酸甲酯可采用如下方法制备得到，进一步降低生产成本，同时提高收率。

3,4-二羟基苯乙酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：

以甲醇为溶剂，3,4-二羟基苯乙酸在酸催化下发生酯化反应得到3,4-二羟基苯乙酸甲酯。

在3,4-二羟基苯乙酸甲酯的制备过程中，优选反应温度为50-60℃，更优选为56℃；反应时间可根据HPLC监测进行选择，当原料反应完全，即可停止反应，优选反应时间为1-3h。

优选的，酯化反应后，除去甲醇，将剩余物质进行萃取分离。更优选的，所述萃取分离的方法包括：将剩余物质加入水中，采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，除溶干燥得到3,4-二羟基苯乙酸甲酯。

在本发明的一些具体实施方式中，所述酸为浓盐酸。

优选的，所述酸的用量为3,4-二羟基苯乙酸的质量的2-10％，优选为4-7％。

如在具体的实施方式中，酸的用量为3,4-二羟基苯乙酸的质量的2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等等。

在本发明的具体实施方式中，甲醇的用量与3,4-二羟基苯乙酸的比例为(0.5-4)mL﹕1g，优选为(0.8-2)mL﹕1g，更优选为(1-1.5)mL﹕1g。

本发明的3,4-二羟基苯乙酸可采用如下方法制备得到，进一步降低生产成本，同时提高收率。

3,4-二羟基苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：

以稀盐酸为溶剂，3,4-二甲氧基苯乙酸在乙酸的作用下，反应得到3,4-二羟基苯乙酸。

在3,4-二羟基苯乙酸的制备过程中，优选反应温度为75-85℃，更优选为80℃；反应时间可根据HPLC监测进行选择，当原料反应完全，即可停止反应，优选反应时间为3-12h，更优选为4-8h，如6h。

优选的，反应结束后，除去水，将剩余油状物中加入异丙醚，冷冻过夜，收集固体，干燥得到3,4-二羟基苯乙酸。

在本发明的一些具体实施方式中，稀盐酸的质量分数为5-15％，优选为8-12％，更优选为10％。

在本发明的具体实施方式中，稀盐酸的用量与3,4-二甲氧基苯乙酸的比例为(2-7)mL﹕1g，优选为(3-6)mL﹕1g，更优选为(4-6)mL﹕1g。

优选的，所述冰醋酸的用量为3,4-二甲氧基苯乙酸的质量的0.5-5％，优选为1-3％。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的羟基酪醇的制备方法，通过还原剂和路易斯酸配合，催化还原，提高反应活性，产品收率及纯度高；并且使用溶剂单一(不含水)，方便后处理，溶剂的回收利用方便，降低了能耗和物料损失，大大节约了生产成本；

(2)本发明通过优化反应条件，使得羟基酪醇纯度＞99％，同时收率较高；

(3)通过本发明的制备方法，终产品无需进行分子蒸馏等，简化了后处理步骤，适合工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例提供制备得到的羟基酪醇的核磁谱图。

具体实施方式

下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本实施例涉及的几种化合物的结构式分别如下：

3,4-二甲氧基苯乙酸：

3,4-二羟基苯乙酸：

3,4-二羟基苯乙酸甲酯：

羟基酪醇：

实施例1

本实施例提供了一种羟基酪醇的制备方法，包括如下步骤：

(1)向反应容器中加入520g质量分数为10％的稀盐酸水溶液，室温搅拌下加入100g的3,4-二甲氧基苯乙酸和1.53g的冰醋酸；加料完毕，于80℃反应6h；取样，HPLC检测原料反应完全；将反应液降至60℃，减压蒸馏除去水，所得剩余油状物中加入200mL的异丙醚，然后放在冰箱中冷冻(0℃)过夜，析出白色固体，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，于55℃烘干得纯品3,4-二羟基苯乙酸，83.5g，收率为96.9％。

(2)向一反应容器中加入100mL的甲醇，室温搅拌下加入83.5g的3,4-二羟基苯乙酸,待其完全溶解后，加入4.98g的浓盐酸(质量分数为36％)；加料完毕，于56℃下反应1h；取样，HPLC检测原料反应完全；将反应液降至室温，减压浓缩回收甲醇，向所得剩余油状物中加入100mL水，然后采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机层并对有机层进行干燥处理，浓缩至干得3,4-二羟基苯乙酸甲酯，89.5g，收率为98.4％。

(3)向一反应容器中加入150mL的甲醇，室温搅拌下加入89.5g的3,4-二羟基苯乙酸甲酯,待其完全溶解后，分批加入26.5g的硼氢化钾和5.5g氯化钙；加料完毕，于25℃下反2.5h；取样，HPLC检测原料反应完全；减压浓缩回收甲醇，向所得剩余物中加入100mL水，然后采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机层并对有机层进行干燥处理，浓缩至干得羟基酪醇粗品；将此粗品于二氯甲烷中溶清，然后滴加石油醚至有少量白色固体析出，放置冰箱冷冻过夜；将所得大量固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得羟基酪醇纯品，69.5g，收率为91.7％，纯度99.8％。

对制备得到的羟基酪醇结构进行表征，如图1所示，具体如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃OD),δ:6.70-6.57(m,2H)，6.55(dd,J＝10.0Hz,5.0Hz,1H)，3.69(t,J＝5.0Hz,2H)，2.68(t,J＝5.0Hz,2H)。

实施例2

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)如下：

向一反应容器中加入150mL的甲醇，室温搅拌下加入89.5g的3,4-二羟基苯乙酸甲酯,待其完全溶解后，分批加入22.3g的硼氢化钠和5.5g氯化钙；加料完毕，于25℃下反2.5h；取样，HPLC检测原料反应完全；减压浓缩回收甲醇，向所得剩余物中加入100mL水，然后采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机层并对有机层进行干燥处理，浓缩至干得羟基酪醇粗品；将此粗品于二氯甲烷中溶清，然后滴加石油醚至有少量白色固体析出，放置冰箱冷冻过夜；将所得大量固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得羟基酪醇纯品，68.3g，收率为90.2％，纯度99.2％。

实施例3

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)如下：

向一反应容器中加入150mL的甲醇，室温搅拌下加入89.5g的3,4-二羟基苯乙酸甲酯,待其完全溶解后，分批加入26.5g的硼氢化钾和5.5g氯化锌；加料完毕，于25℃下反2.5h；取样，HPLC检测原料反应完全；减压浓缩回收甲醇，向所得剩余物中加入100mL水，然后采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机层并对有机层进行干燥处理，浓缩至干得羟基酪醇粗品；将此粗品于二氯甲烷中溶清，然后滴加石油醚至有少量白色固体析出，放置冰箱冷冻过夜；将所得大量固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得羟基酪醇纯品，65.4g，收率为86.4％，纯度98.6％。

实施例4

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)如下：

向一反应容器中加入150mL的甲醇，室温搅拌下加入89.5g的3,4-二羟基苯乙酸甲酯,待其完全溶解后，分批加入26.5g的硼氢化钾和8.8g氯化钙；加料完毕，于25℃下反2.5h；取样，HPLC检测原料反应完全；减压浓缩回收甲醇，向所得剩余物中加入100mL水，然后采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机层并对有机层进行干燥处理，浓缩至干得羟基酪醇粗品；将此粗品于二氯甲烷中溶清，然后滴加石油醚至有少量白色固体析出，放置冰箱冷冻过夜；将所得大量固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得羟基酪醇纯品，67.5g，收率为89.1％，纯度97.3％。

实施例5

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)如下：

向一反应容器中加入150mL的甲醇，室温搅拌下加入89.5g的3,4-二羟基苯乙酸甲酯,待其完全溶解后，分批加入26.5g的硼氢化钾和3.8g氯化钙；加料完毕，于25℃下反2.5h；取样，HPLC检测原料反应完全；减压浓缩回收甲醇，向所得剩余物中加入100mL水，然后采用甲基叔丁基醚萃取，收集有机层并对有机层进行干燥处理，浓缩至干得羟基酪醇粗品；将此粗品于二氯甲烷中溶清，然后滴加石油醚至有少量白色固体析出，放置冰箱冷冻过夜；将所得大量固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，烘干得羟基酪醇纯品，63.2g，收率为83.4％，纯度98.1％。

实施例6

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)中：

采用26.5g的硼氢化钾和6.6g氯化钙；得羟基酪醇纯品64.8g，收率为85.5％，纯度97.6％。

实施例7

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)中：

采用26.5g的硼氢化钾和4.4g氯化钙；得羟基酪醇纯品65.9g，收率为87.0％，纯度99.3％。

实施例8

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)中：采用37g的硼氢化钾和7.7g氯化钙；得羟基酪醇纯品69.4g，收率为91.6％，纯度99.8％。

实施例9

本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于，步骤(3)中：采用18.5g的硼氢化钾和3.9g氯化钙；得羟基酪醇纯品45.6g，收率为60.2％，纯度91.3％。

比较例1

比较例1参考实施例1中的步骤(3)，区别在于：不加入氯化钙。得羟基酪醇纯品35.5g，收率为46.9％，纯度70.2％。

比较例2

比较例2提供了一种羟基酪醇的制备方法，参考申请号为201310199087.5的发明专利申请中的实施例1。收率为70％，纯度99.8％。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (6)

1.一种羟基酪醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

以醇和/或醚为溶剂，3,4-二羟基苯乙酸甲酯在还原剂和路易斯酸的作用下，反应得到羟基酪醇；

所述还原剂包括硼氢化盐；

所述硼氢化盐包括硼氢化钠和硼氢化钾中的任一种或两种混合；

所述路易斯酸为氯化钙；

所述还原剂和路易斯酸的质量比为(4-6)﹕1；

所述还原剂与3,4-二羟基苯乙酸甲酯的摩尔比为1﹕(0.8-1.5)；

所述反应的温度为25±5℃；

所述反应的时间为1-5h；

所述溶剂包括甲醇；

所述溶剂的用量与3,4-二羟基苯乙酸甲酯的比例为(1-4)mL﹕1g；

反应结束后，回收所述溶剂，对回收后的剩余物质进行萃取分离，得到羟基酪醇粗品；

采用二氯甲烷和石油醚对羟基酪醇粗品进行重结晶处理；

所述3,4-二羟基苯乙酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：

以甲醇为溶剂，3,4-二羟基苯乙酸在酸催化下发生酯化反应得到3,4-二羟基苯乙酸甲酯；

所述酸包括浓盐酸；

所述3,4-二羟基苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：

以稀盐酸为溶剂，3,4-二甲氧基苯乙酸在乙酸的作用下，反应得到3,4-二羟基苯乙酸。

2.根据权利要求1所述的羟基酪醇的制备方法，其特征在于，所述萃取分离的方法包括：向所述剩余物质中加入水，采用有机溶剂萃取，收集有机层；所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的羟基酪醇的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为50-60℃；

所述酯化反应的时间为1-3h。

4.根据权利要求1所述的羟基酪醇的制备方法，其特征在于，所述酯化反应完成后，除去甲醇，将剩余物质进行萃取分离，收集有机相，除溶干燥得到3,4-二羟基苯乙酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的羟基酪醇的制备方法，其特征在于，所述酸的用量为3,4-二羟基苯乙酸的质量的2-10％。

6.根据权利要求1所述的羟基酪醇的制备方法，其特征在于，制备3,4-二羟基苯乙酸的反应的温度为75-85℃；

制备3,4-二羟基苯乙酸的反应的时间为3-12h。

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