CN102875396A - 盐酸沙格雷酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸沙格雷酯的制备方法。盐酸沙格雷酯如式I所示：
所述方法包括以下步骤：1)将式VI所示的沙格雷酯中间体在酸性脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应，得到式VII所示的化合物：
Description
技术领域
本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种盐酸沙格雷酯的制备方法。
背景技术
盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride，其化学结构式如I所示)，化学名为：丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，CAS编号：135159-51-2。此药是日本Mitsubishi Tanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。
现有的关于盐酸沙格雷酯的文献主要有：1)美国专利US4485258；2)中国专利申请公开CN101239920A；3)中国专利申请公开CN1824647A；4)王生和陈国华，“盐酸沙格雷酯的合成”，中国医药工业杂志，2008年39卷12期；5)Kikumoto等人，“Synthesesand platelet aggregation inhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823；6)张发香，“经Weinreb酰胺的盐酸沙格雷酯的新合成方法”，沈阳药科大学2005年硕士学位论文，分类号TQ463.2。
其中，文献1(US4485258)直接采用了下式所示的中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚为起始原料，而未提及此关键中间体的合成方法。
文献5(Kikumoto等人，“Syntheses and platelet aggregationinhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823)和文献2(CN101239920A)都是利用Wittig反应合成中间体2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚，再通过加氢制得中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚，都不可避免地要先接上三苯基膦做为活性基团进行Wittig反应，从而产生污染大难以除去的副产物三苯基氧膦。尽管文献2对产生的三苯基氧膦进行了后处理改进，但仍无法避免污染大的三苯基氧膦产生。其中，文献5中所披露的路线如下：
而文献6(张发香，“经Weinreb酰胺的盐酸沙格雷酯的新合成方法”，沈阳药科大学2005年硕士学位论文，分类号TQ463.2)中介绍了用2-[2-(苄氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，通过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原、催化脱苄制取中间体2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚，反应式如下：
本发明人经过实验发现，尽管该方法也避开了三苯基氧膦的产生，但其工艺过程中的还原步骤对反应温度要求高，在高温条件下反应结束后，所得的产品杂质较多，难以最终得到高纯度的盐酸沙格雷酯。另外，高温反应条件导致工业化能耗高，不能满足大规模生产需求。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种盐酸沙格雷酯的制备方法。
具体而言，本发明提供：
(1)一种制备盐酸沙格雷酯的方法，其中，所述的盐酸沙格雷酯如式I所示：
所述方法包括以下步骤：
1)将式VI所示的沙格雷酯中间体在酸性脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应，得到式VII所示的化合物：
2)由式VII所示的化合物进一步制备所述的盐酸沙格雷酯。
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的酸性脱水剂选自：50重量％-98重量％的硫酸水溶液、或30重量％-45重量％的磷酸水溶液。
(3)根据(2)所述的方法，其中，所述的酸性脱水剂为80重量％-90重量％的硫酸水溶液。
(4)根据(1)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为20℃-100℃。
(5)根据(1)或(4)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为70℃-80℃。
(6)根据(1)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为2-15小时。
(7)根据(1)或(6)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为5-8小时。
(8)根据(1)所述的方法，其进一步包括：
在进行所述的步骤2)之前，将由所述的步骤1)制得的式VII所示的化合物用溶剂进一步纯化，所述溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯或异丙醇。
(9)根据(8)所述的方法，其中，所述溶剂为乙醇。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明避免了利用Wittig反应进行合成，从而避免了产生污染大且难以除去的三苯基氧膦副产物，反应条件温和、能耗低、污染小。
2.本发明提供了一种经过中间体1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)合成盐酸沙格雷酯的新方法，其中利用格氏试剂(IV)与醛(V)进行格氏反应，得到了关键中间体1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)，再经过脱水得到中间体1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)，然后经氢化等反应，得到产品盐酸沙格雷酯。该工艺转化率较高，原料成本低，所得盐酸沙格雷酯纯度高，HPLC检测纯度在99％以上，适合大生产转化。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本发明的一个实施方式中，提供一种新的沙格雷酯中间体，其化学名称为1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇，其结构式如式VI所示：
本发明中所用的格氏试剂可以通过如下方法进行制备：
具体而言，可以将3-甲氧基苯甲醛和硼氢化钠反应，制得3-甲氧基苯甲醇(II)；将3-甲氧基苯甲醇与氢卤酸反应，制得3-甲氧基卤苄(III)；在非质子性溶剂中，氮气保护下，利用引发剂，使3-甲氧基卤苄(III)与活性金属反应，从而制得格氏试剂(IV)。其中，3-甲氧基卤苄可以为3-甲氧基氯苄、3-甲氧基溴苄或3-甲氧基碘苄，优选为3-甲氧基氯苄或3-甲氧基溴苄。活性金属可以为镁或锌，优选为镁。引发剂可以为碘、1，2-二溴乙烷或碘甲烷，优选为碘。在式IV中，M为镁或锌，优选为镁；X为卤素，例如：氯、溴、碘，优选为氯或溴。
在本发明的另一个实施方式中，提供一种合成沙格雷酯中间体(VI)的方法，其中通过保护酚羟基后的水杨醛(V)和格氏试剂(IV)进行格氏反应，合成中间体1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)。在本发明的另一个实施方式中，提供一种合成高纯度盐酸沙格雷酯的新方法，其中，通过将中间体1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)在酸性条件下进行脱水反应得到中间体1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)，再通过加氢反应以及与环氧氯丙烷、二甲胺、丁二酸酐的一系列反应(包括成盐反应)，最终得到盐酸沙格雷酯。反应过程可为如下所示的反应过程：
根据以上反应式，本发明的方法可具体包括以下步骤：
1.-20℃到60℃时，在醇溶剂中，3-甲氧基苯甲醛和硼氢化钠反应，制得3-甲氧基苯甲醇(II)：
上述反应时间为3-20小时，优选为4-10小时；反应温度为-20℃到60℃，优选为0到50℃；3-甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔数比值为1∶(0.8-2.5)，优选为1∶1.1；上述反应中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇；提取产品所用溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷，优选为乙酸乙酯。
2.-20℃到80℃时，将3-甲氧基苯甲醇(II)加到氢卤酸中剧烈搅拌反应，制取3-甲氧基卤苄(III)：
上述卤化反应中氢卤酸选自浓盐酸、氢溴酸、氢碘酸，优选为浓盐酸和氢溴酸；反应温度为-20℃到80℃，优选为0℃到55℃；3-甲氧基苯甲醇与氢卤酸中所含卤化氢的摩尔比为1∶(3-30)，优选为1∶15；
上述卤化反应的反应时间可以为5-30小时，优选为8-15小时。提取产品所用溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷，优选为乙酸乙酯。
3.在非质子性溶剂中，氮气保护下，利用少量引发剂，与镁屑反应制备格氏试剂(IV)：
上述反应温度在0℃到60℃，优选为10℃到55℃；反应时间在1-1 5小时，优选为2-7小时；非质子性溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，优选为四氢呋喃；引发剂选自碘、1，2-二溴乙烷、碘甲烷，优选为碘。
4.水杨醛与氯苄在反应溶剂中无机碱条件下合成2-苄氧基苯甲醛(V)：
上述反应温度在-5℃到130℃，优选为0℃到110℃；反应时间3-20小时，优选为5-10小时；水杨醛与氯苄的摩尔比为1∶(1-1.5)，优选为1∶1。
上述反应中所用无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾；优选为碳酸钾。
上述反应溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯；优选为N，N-二甲基甲酰胺。
5.2-苄氧基苯甲醛(V)与自制格氏试剂(IV)在无水非质子性溶剂中进行格氏反应，然后用质子性试剂进行淬灭得到1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)：
上述反应温度为-15℃到30℃之间，优选为-5℃到5℃；反应时间在2-15小时之内，优选为4-10小时。所用溶剂可以为四氢呋喃、乙醚、苯，优选为四氢呋喃。
上述反应所用淬灭试剂可以为5％稀盐酸、1％稀硫酸、10％的氯化铵水溶液，优选为5％的盐酸；其中各浓度为质量百分浓度。
上述反应中间体V与中间体IV的摩尔比为1∶(1-3)，优选为1∶1。
6.酸性条件下对1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)进行脱水，制取中间体1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)
上述反应所用脱水剂可以为50％-98％硫酸或30％-45％磷酸，优选为80％-90％硫酸；其中各浓度为质量百分浓度。反应温度可以为20℃到100℃，优选为70℃-80℃。反应时间可以为2-15小时，优选为5-8小时。反应结束后对产物中间体VII所用的纯化溶剂可以为乙醇、甲醇、异丙醇，优选为乙醇。
7.在有机溶剂中，对中间体1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)在催化剂催化下高压加氢还原烯键，同时脱去苄基，得2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(VIII)。
上述反应所用有机溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲酸乙酯、乙酯甲酯，优选为乙酸乙酯；上述反应所用的加氢催化剂可以为5％Pd、10％Pd、雷尼镍，优选为5％Pd；上述反应的反应压力可以为2个大气压以上，优选为5个大气压；上述反应的反应时间可以为2-15小时，优选为3-8小时。
8.参照文献5(Kikumoto等人，“Syntheses and platelet aggregationinhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823)报道的反应条件将2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(VIII)依次与环氧氯丙烷、二甲胺、丁二酸酐反应，最后与HCl成盐，得到最终产品盐酸沙格雷酯。
9.盐酸沙格雷酯的精制
精制所用溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯，优选为甲醇，所得产品纯度在99％-99.5％左右。
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
其中，在以下实施例中，HPLC检测所用仪器为ShimadzuLC-20A。
在以下实施例中，3-甲氧基苯甲醛可得自日照力德士化工有限公司；水杨醛可得自张家港飞航实业有限公司；氯化苄可得自上海金锦乐实业有限公司；镁可得自鹤壁格兰达镁业有限公司；5％Pd/C可得自上海金锦乐实业有限公司；硫酸可得自天津市化轻贸易有限公司。
实施例1：3-甲氧基苯甲醇(II)的制备：
将447.6g(3.29mol)的3-甲氧基苯甲醛、170ml甲醇和2g氢氧化钠加入到反应瓶中，冰浴降温至0℃左右，机械搅拌下，分批加入硼氢化钠粉末34.3g(0.91mol)，控制加入速度，使温度保持在50℃以下，加毕，置于25℃下反应4小时，TLC(乙酯乙酯∶正己烷＝1∶8)反应完全，再在冰浴下，向黄色反应液中加冰醋酸将pH值调至4到5；减压蒸除去甲醇，加入300ml水，分液，水层用300ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层用200ml饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除去溶剂，得到标题产物，为淡黄色液体440.6g，HPLC纯度为97％。
实施例2：3-甲氧基氯苄(III)制备：
将440.6g(3.19mol)中间体II加入到1000ml反应瓶中，冰浴降至0℃，剧烈搅拌下加入420ml浓盐酸(37％)，加毕，在30℃下反应2小时，然后升温到50℃反应7小时，TLC(乙酯乙酯∶正己烷＝1∶8)显示反应完全。再次冰水浴冷却至0℃，反应液中加入400ml水，搅拌30分钟，分液，保存下层橙色的有机层，水层用350ml乙酸乙酯提取两次，与上步分出的橙色保存有机层合并，用400ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到淡黄色液体，油泵减压(85℃到90℃馏分，1-5mmHg)蒸馏，得到标题产物，为无色液体458.5g，HPLC纯度99％，从3-甲氧基苯甲醛计算摩尔收率为89％。
实施例3：3-甲氧基溴苄(III)制备：
将440.6g(3.19mol)中间体II加入到2000ml反应瓶中，冰浴降至0℃，剧烈搅拌下加入700ml氢溴酸(40％)，加毕，在30℃下反应2小时，然后升温到45℃反应6小时，TLC(乙酯乙酯∶正己烷＝1∶8)显示反应完全。再次冰水浴冷却至0℃，反应液中加入400ml水，搅拌30分钟，分液，保存下层橙色的有机层，水层用350ml乙酸乙酯提取2次，与上步分出的橙色保存有机层合并，再用400ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，分液，无水硫酸钠干燥，避光保存，过滤，减压蒸干溶剂得到淡黄色液体，油泵减压(90℃到95℃馏分，1-3mmHg)蒸馏，得到标题产物，为无色液体575.3g，HPLC纯度97％，从3-甲氧基苯甲醛计算摩尔收率为87％。
实施例4：格氏试剂(IV)的制备：
在氮气保护、40℃下，向2000ml反应瓶中加入300ml THF、经预处理后的镁屑85.4g(3.51mol)、碘8.92g(0.07mol)，搅拌1小时，升温到50℃，同时缓慢滴加溶于300ml THF的458.5g(2.93mol)3-甲氧基氯苄(III)和6.7g(0.053mol)碘的混合物，滴毕，保温反应3小时，冷却到20℃，待用。
镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例5：格氏试剂(IV)的制备：
在氮气保护、40℃下，向2000ml反应瓶中加入300ml THF、经预处理后的镁屑83.5g(3.43mol)、碘8.7g(0.069mol)，搅拌1小时，升温到55℃，同时缓慢滴加溶于300ml THF的575.3g(2.86mol)3-甲氧基溴苄(III)和6.6g(0.052mol)碘的混合物，滴毕，保温反应4小时，冷却到20℃，待用。
镁屑预处理方法：用5％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例6：格氏试剂(IV)的制备：
在氮气保护、30℃下，向2000ml反应瓶中加入300ml甲基叔丁基醚、经预处理后的镁屑83.5g(3.43mol)、碘8.7g(0.069mol)，搅拌1小时，升温到45℃，同时缓慢滴加溶于300ml甲基叔丁基醚的575.3g(2.86mol)3-甲氧基溴苄(III)和6.6g(0.052mol)碘的混合物，滴毕，保温反应4小时，冷却到20℃，待用。
镁屑预处理方法：用5％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例7：2-苄氧基苯甲醛(V)的制备：
在2000ml的反应瓶中加入491.4g(4mol)水杨醛，冰浴降至0℃，机械搅拌下加入无水碳酸钾粉末330.2g(2.39mol)，反应液中固体增加，加入500ml的DMF，搅拌10分钟，再加入氯化苄508.4g(4mol)。升温到100℃反应7小时，冷却至室温(25℃)，加入300ml水，搅拌10分钟，再用300ml二氯甲烷提取产品3次，合并有机相，100ml饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到标题产物，为暗红色液体793.5g，HPLC纯度为98.9％，收率93.5％。
实施例8：格氏反应制备1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)：
反应瓶中加入518.1g(2.44mol)2-苄氧基苯甲醛(V)和300mlTHF，降温至-5℃，机械搅拌下，滴加实施例4所制取的格氏试剂，温度控制在-5℃到0℃，约4小时滴加完毕，继续保温反应2小时，升温至25℃，再反应1小时。减压蒸除THF，再加入300ml甲苯，冰水浴(0℃)机械搅拌下加入5％的盐酸，调至pH约为2-3左右。分液，有机层用100ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，蒸除有机溶剂，得标题产物，为油状物788.5g，HPLC纯度96.2％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ＝6.93-7.55(m，7H)，6.72(s，1H)，5.37-6.65(m，5H)，5.01(s，2H)，4.68(m，1H)，3.51(s，3H)，3.02(d，1H)，2.80-2.98(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝159.1，155.5，142.3，135.7，129.3，129.4，128.2，127.1，126.8，125.3，123.9，120.8，118.3，112.6，110.1，109.5，108.2，106.3，69.9，65.3，50.7，45.1；HR-MS(ESI)：m/z＝335.1623，C22H22O3[M+H]+计算值：335.1623。
实施例9：格氏反应制备1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)：
反应瓶中加入505.7g(2.38mol)2-苄氧基苯甲醛(V)和300mlTHF，降温至-5℃，机械搅拌下，滴加实施例5所制取的格氏试剂，温度控制在-5℃到0℃，约4小时滴加完毕，继续保温反应2小时，升温至25℃，再反应1小时。减压蒸除THF，再加入300ml甲苯，冰水浴(0℃)机械搅拌下加入5％的盐酸，调至pH约为2-3左右。分液，有机层用100ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，蒸除有机溶剂，得标题产物，为油状物778.6g，HPLC纯度96.9％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ＝6.93-7.55(m，7H)，6.72(s，1H)，5.37-6.65(m，5H)，5.01(s，2H)，4.68(m，1H)，3.51(s，3H)，3.02(d，1H)，2.80-2.98(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝159.1，155.5，142.3，135.7，129.3，129.4，128.2，127.1，126.8，125.3，123.9，120.8，118.3，112.6，110.1，109.5，108.2，106.3，69.9，65.3，50.7，45.1；HR-MS(ESI)：m/z＝335.1623，C22H22O3[M+H]+计算值：335.1623。
实施例10：格氏反应制备1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)：
反应瓶中加入505.7g(2.38mol)2-苄氧基苯甲醛(V)和300ml乙醚，降温至-5℃，机械搅拌下，滴加实施例5所制取的格氏试剂，温度控制在-5℃到0℃，约4小时滴加完毕，继续保温反应2小时，升温至25℃，再反应1小时。蒸除乙醚，再加入300ml甲苯，冰水浴(0℃)机械搅拌下加入5％的盐酸，调至pH约为2-3左右。分液，有机层用100ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，蒸除有机溶剂，得标题产物，为油状物769.2g，HPLC纯度96.2％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ＝6.93-7.55(m，7H)，6.72(s，1H)，5.37-6.65(m，5H)，5.01(s，2H)，4.68(m，1H)，3.51(s，3H)，3.02(d，1H)，2.80-2.98(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝159.1，155.5，142.3，135.7，129.3，129.4，128.2，127.1，126.8，125.3，123.9，120.8，118.3，112.6，110.1，109.5，108.2，106.3，69.9，65.3，50.7，45.1；HR-MS(ESI)：m/z＝335.1623，C22H22O3[M+H]+计算值：335.1623。
实施例11：1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)的制备：
反应瓶中加入实施例8所得的油状物(按HPLC纯度折算含1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)约758.5g)和90％的硫酸500ml，升温至80℃，回流反应8小时，冰水浴降温至0℃，用200ml乙酸乙酯提取产品3次，分液，合并所有有机相，再用100ml饱和食盐水洗2次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，减压蒸除有机溶剂，20℃下加入400ml乙醇，析出大量白色固体，50℃下回流2小时，降温至0℃，抽滤，用50ml乙醇洗涤滤饼两次，得到标题产物，为白色固体684g，收率95.3％，HPLC纯度为99.1％。
实施例12：1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)的制备：
反应瓶中加入实施例9所得的油状物(按HPLC纯度折算含1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇(VI)约754.5g)和90％的硫酸500ml，升温至80℃，回流反应8小时，冰水浴降温至0℃，用200ml乙酸乙酯提取产品3次，分液，合并所有有机相，再用100ml饱和食盐水洗涤2次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，减压蒸除有机溶剂，20℃下加入400ml乙醇，析出大量白色固体，50℃下回流2小时，降温至0℃，抽滤，用50ml乙醇洗涤滤饼两次，得到标题产物，为白色固体678.6g，收率96.2％，HPLC纯度为99.3％。
实施例13：2-(3-甲氧基苯乙基)苯酚(VIII)的制备：
在不锈钢高压釜中加入1-(苄氧基)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯(VII)150g(0.474mol)，乙酸乙酯1000ml，5％的Pd/C 10.5g，乙醇100ml，冰乙酸2ml，在45℃，5个大气压下反应至不吸氢为止，用时约4小时。过滤回收Pd/C，滤液减压浓缩蒸干溶剂，加入300ml水洗，水层用200ml乙酸乙酯提取一次，合并有机层，300ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂，得到标题产物，为黄色液体105.8g，HPLC纯度为97.2％。
实施例14：中间体X的制备：
反应瓶中46.4g(0.2mol)2-(3-甲氧基苯乙基)苯酚(VIII)、DMF500ml，冰浴下(0℃)分批加入氢化钠7.2g(0.2mol)，控制温度在50℃以下，加毕，在25℃下搅拌2小时，滴加环氧氯丙烷82.8ml(1mol)，保持温度在23℃到27℃，反应5小时，TLC(乙酯乙酯∶正己烷＝1∶8)显示反应完全，加入冰水分解多余的氢化钠，100ml乙酸乙酯萃取3次，有机层用100ml饱和食盐水溶液洗涤2次。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色液体(直接用于下一步反应)。
在反应瓶中加入146ml(1mol)二甲胺水溶液(33％)，冰冷下，滴加上步所得的淡黄色液体，控制温度在20℃以下，滴毕，25℃下反应4小时。TLC(乙酯乙酯∶正己烷＝1∶8)显示反应完全，加入300ml水，用100ml乙酸乙酯萃取产品3次，有机层用100ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到标题产物，为淡黄色油状物61g，HPLC纯度为95.5％。
实施例15：盐酸沙格雷酯(I)粗品的制备：
在500ml反应瓶中，加入58.3g(0.177mol)中间体X、丙酮200ml，丁二酸酐2 1g(0.21mol)，25℃下搅拌反应3小时，然后回流1小时，TLC(氯仿∶甲醇＝3∶1)显示反应完全，冰浴下冷却到5℃，加入异丙醇饱和HCl溶液30ml，有固体析出，保温在5℃下搅拌析晶3小时，抽滤，得到标题产物，为白色固体75.9g，收率92％，HPLC纯度为97.3％。
实施例16：盐酸沙格雷酯(I)的精制：
在反应瓶子中加入75.9g盐酸沙格雷酯粗品(HPLC纯度为97.3％)，甲醇100ml，升温至60℃，澄清，自然降至室温后，冰水浴降至0℃，搅拌析晶5小时，抽滤，30℃下真空干燥1小时，得72.5g盐酸沙格雷酯，收率95.5％，HPLC纯度为99.7％。
Claims (9)
1.一种制备盐酸沙格雷酯的方法，其中，所述的盐酸沙格雷酯如式I所示：
所述方法包括以下步骤：
1)将式VI所示的沙格雷酯中间体在酸性脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应，得到式VII所示的化合物：
2)由式VII所示的化合物进一步制备所述的盐酸沙格雷酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的酸性脱水剂选自：50重量％-98重量％的硫酸水溶液、或30重量％-45重量％的磷酸水溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述的酸性脱水剂为80重量％-90重量％的硫酸水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为20℃-100℃。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为70℃-80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为2-15小时。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为5-8小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：
在进行所述的步骤2)之前，将由所述的步骤1)制得的式VII所示的化合物用溶剂进一步纯化，所述溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯或异丙醇。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂为乙醇。
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