CN103467458B

CN103467458B - 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103467458B
Application number: CN201210187129.9A
Authority: CN
Inventors: 李金亮; 赵楠; 熊毅
Original assignee: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-06-07
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2032-06-07
Also published as: CN103467458A

Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。具体地，本发明公开了可用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物：式V所示化合物或式VI所示化合物，及其制备方法。本发明还公开了瑞舒伐他汀或其盐的制备方法，所述方法基于前述的两个中间体化合物及其制备方法，操作简便、安全，且生产成本低，适合工业化生产。

Description

瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(RosuvastatinCalcium)由日本盐野义公司研制开发，化学名为：[S-[R,S-(E)]]-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)胺基]-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钙(酸与钙离子的摩尔比为2：1)，结构如下：

瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。

目前，关于瑞舒伐他汀钙的合成方法有很多种，其中：

方法一、最早由EP0521471报道的路线如下：

该方法以对氟苯甲醛为原料，需经过13步反应才能得到瑞舒伐他丁钙。且侧链化合物10市售价格十分昂贵；若自行合成，很难得到高光学纯度的侧链化合物10。此外，该路线中多步反应的后处理均需要柱层析，不适合工业化应用。

方法二、WO0049014公开了以下合成路线：

该方法所用的侧链化合物20(即本发明所用的式IV化合物)，虽然可通过现有的制备方法(如Tetrahedron:Asymmetry,18(20),2454-2461,2007)制得高纯度的侧链化合物20。然而该路线中，第六步的Wittig反应条件苛刻(如反应温度为-75℃，需要深冷设备)，且后处理极其繁琐，因此也不适合工业化应用。

方法三、CN101376647A报道了以下合成路线：

该方法同样使用了侧链化合物20，虽然Wittig反应的温度有所提升高(可采用-25~-40℃)，但是仍然需要冷冻设备，且反应中还需要大量的2,2,6,6-四甲基哌啶(其摩尔量是该反应底物的4-5倍)，以及正丁基锂，而正丁基锂的运输、保存、使用和后处理都很危险，因此也不适合工业化应用。

因此，仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

发明内容

本发明一个目的是提供一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

本发明另一个目的是提供一种制备简便、生产成本低的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

在本发明第一方面中，提供了一种结构如式V所示的中间体；

在本发明第二方面中，提供了一种式V所示中间体的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，将式III化合物与三苯基膦进行反应，不经处理，直接与式IV化合物继续进行反应，从而形成式V化合物。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或其组合；优选四氢呋喃或二甲亚砜。

在另一优选例中，式III化合物与三苯基膦、式IV化合物的摩尔比为1：1~3：1~3；优选1：1~1.5：1~1.5。

在另一优选例中，所述与式IV化合物的反应是在碱的存在下进行。较佳地，所述的碱选自下组：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；更佳地为碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠。

在另一优选例中，式III化合物通过如下方法制得，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，将式I化合物进行还原反应，从而形成式II化合物；

(2)在惰性溶剂中，在溴化试剂存在下，将式II化合物进行溴化反应，从而形成式III化合物。

在另一优选例中，在步骤(1)中，所述的还原剂选自下组：二异丁基氢化铝、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、或其组合；优选二异丁基氢化铝；和/或所述的惰性溶剂为C_1～6的醚类溶剂；优选自下组：四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、乙醚、或其组合；更优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的惰性溶剂可选自卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷等；和/或，式II化合物和溴化试剂摩尔比为1：0.5～5(更优选1：0.6～2)。

在本发明第三方面中，提供了一种结构如式VI所示的中间体；

在本发明第四方面中，提供了式VI所示的中间体的制备方法，包括步骤：于惰性溶剂(如醇类溶剂，包括甲醇、乙醇等)中，将式V化合物与甲胺进行反应，从而形成式VI化合物。

在另一优选例中，所述的式V化合物按本发明第二方面所述的制备方法制得。

在本发明第五方面中，提供了一种瑞舒伐他汀的制备方法，包括步骤：

(a)于惰性溶剂中，将式VI化合物与甲磺酰氯进行反应，然后加入酸的水溶液，从而得到式VII化合物；和

(b)在碱性条件下，将式VII化合物进行水解反应，从而形成瑞舒伐他汀。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述的酸选自下组：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、醋酸、或其组合；优选盐酸或醋酸；所述的惰性溶剂选自卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷等；优选二氯甲烷；和/或

在步骤(b)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或其组合；优选氢氧化锂或氢氧化钠。

在另一优选例中，所述的式VI化合物按本发明第四方面所述的制备方法制得。

在另一优选例中，所述步骤之后，还包括成盐步骤：将瑞舒伐他汀成盐，从而形成瑞舒伐他汀盐。

在另一优选例中，所述成盐步骤为：将瑞舒伐他汀和碱反应，从而形成瑞舒伐他汀盐。较佳地，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、或其组合。

在另一优选例中，所述的瑞舒伐他汀盐为瑞舒伐他汀钙盐。

在另一优选例中，所述的瑞舒伐他汀钙盐按如下方法制得：

所述方法包括步骤：将瑞舒伐他汀和含钙的碱反应，从而形成瑞舒伐他汀钙盐；或

所述方法包括步骤：

首先，将瑞舒伐他汀和不含钙的碱反应，从而形成含瑞舒伐他汀不含钙的盐的反应混合物；然后，在前一步骤得到的反应混合物中加入钙源，从而形成瑞舒伐他汀钙盐。

在另一优选例中，所述的含钙的碱包括氢氧化钙。

在另一优选例中，所述的不含钙的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或其组合；优选氢氧化钠。

在另一优选例中，所述的钙源为无机钙盐，优选自下组：氯化钙、溴化钙、醋酸钙、或其组合；更优选为氯化钙。

与现有技术相比，本发明主要具有以下优点：

1.提供了两个结构新颖的用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物，包括式V化合物和式VI化合物。

2.还提供了上述两个中间体化合物的制备方法，其中式V化合物的制备过程中，以式III化合物为原料，反应所用原料和试剂均便宜易得且安全，反应条件温和，无需特殊的冷冻或深冷设备，且可通过一锅法制得式V化合物，操作简便，安全，生产成本低，适合工业化生产。

3.还提供了一种瑞舒伐他汀或其钙盐的制备方法，该方法结合了上述两种中间体及其制备方法，有利于缩短合成路线，避免使用特殊设备(如深冷设备)和危险试剂(如正丁基锂)，显著降低瑞舒伐他汀钙的生产成本，提高了生产安全性，非常适合工业化生产。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了结构新颖的用于制备瑞舒伐他汀或其钙盐的中间体化合物：式V化合物或式IV化合物。其中式V化合物的制备方法，原料便宜易得且安全，反应条件温和，无需特殊的冷冻或深冷设备，且可通过一锅法制得，操作简便，安全，生产成本低，适合工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。

本发明所用“C_1~6的醚类溶剂”是指含有1～6个碳原子的含有醚键的试剂，例如四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醚、异丙醚、乙醚等；优选地可选自下组：四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚、乙醚、或其组合；更优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

本发明所用的原料或试剂，若无特别说明，均按常规方法制得或市售可得。优选地，原料式I化合物可参考CN101376647A制备得到。侧链式IV化合物可参考Tetrahedron:Asymmetry,18(20),2454-2461,2007制备得到。

实施例1

1.1式II化合物的制备

在反应瓶中加入式I化合物(29.0g，0.10mol)、四氢呋喃400mL，搅拌并且降温至-10℃，缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的四氢呋喃溶液120mL，滴完继续反应3小时。TLC检测反应完，将反应混合物缓慢倒入约1N的稀盐酸溶液中，再加入乙酸乙酯萃取，分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水溶液各洗涤一次，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得到白色固体24.1g，收率91.9%。MS(ESI)m/z：(M+H)=263.3，(M+Na)=285.3。

1.2式III化合物的制备

在反应瓶中，加入式II化合物(24.1g，0.092mol)、二氯甲烷200mL，在室温下，滴加三溴化磷(24.0g，0.089mol)，滴完再继续搅拌1小时。TLC检测反应完，将反应混合物倒入冰水中，分层后，有机相用水洗涤一次，无水MgSO₄干燥，浓缩，得到白色固体33.8g，收率94.8%。MS(ESI)m/z：(M+H)=389.1，(M+Na)=411.1。

1.3式V化合物的制备

在反应瓶中加入式III化合物(19.4g，0.050mol)、二甲基亚砜100mL，降温至-5℃后，加入三苯基磷(13.1g，0.050mol)，保温反应12小时。

TLC检测反应完后，加入式IV化合物(12.9g，0.050mol)、无水碳酸钾(6.2g，0.045mol)，升温至40℃反应24小时。反应完，反应混合物冷却至室温后，将其倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩至干，浓缩物用乙醇和水重结晶，得到标题化合物21.4g，收率77.9%。MS(ESI)m/z：(M+H)=550.5，(M+Na)=572.5。

1.4式VI化合物的制备

在反应瓶中加入式V化合物(13.7g，0.025mol)、33%的甲胺乙醇溶液60mL，密闭在高压釜中，升温至70℃，反应5小时。反应完毕，除去甲胺乙醇，得到12.8g标题化合物。无需精制直接投下一步反应。MS(ESI)m/z：(M+H)=500.5，(M+Na)=522.5。

1.5式VII化合物的制备

在反应瓶中加入式VI化合物12.8g、二氯甲烷100mL、三乙胺(4.0mL，0.029mol)，降温至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(3.1g，0.027mol)。滴加完后升温至室温，继续反应2小时。TLC检测反应完后，用2N盐酸水溶液调节pH至3，再继续搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，加入100mL乙酸乙酯，分层后，有机相依次用饱和碳酸氢纳水溶液、饱和食盐水各洗涤一次，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体12.4g，两步收率92.3%。MS(ESI)m/z：(M+H)=538.6。

1.6瑞舒伐他汀钙的制备

在反应瓶中加入式VII化合物(12.4g，0.023mol)、乙醇100mL、1N氢氧化锂25mL，升温至60℃反应8小时。

反应完，去除反应混合物中的乙醇后，用乙酸乙酯萃取，往水相中缓慢滴加0.5mol/L的氯化钙水溶液46mL。加完，再搅拌30分钟。然后过滤，收集固体，固体用少量水洗涤，干燥，得到白色固体10.0g，收率90.4%。MS(ESI)m/z：(M+H)=482.1。

实施例2

2.1式II化合物的制备

在反应瓶中加入式I化合物(14.5g，0.05mol)、1,4-二氧六环200mL，搅拌并且降温至-5℃，缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的四氢呋喃溶液75mL，滴完继续反应2小时。TLC检测反应完，将反应混合物缓慢倒入约1N的稀盐酸溶液中，再加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水溶液各洗涤一次，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，得到白色固体11.7g，收率89.2%。MS(ESI)m/z：(M+H)=263.3，(M+Na)=285.3。

2.2式III化合物的制备

在反应瓶中，加入式II化合物(11.7g，0.045mol)、二氯甲烷120mL，在室温下滴加三溴化磷(14.6g，0.054mol)，滴完再继续搅拌1小时。TLC检测反应完，将反应混合物倒入冰水中，分层后，有机相用水洗一次，无水MgSO₄干燥，浓缩，得到白色固体16.4g，收率93.9%。MS(ESI)m/z：(M+H)=389.1，(M+Na)=411.1。

2.3式V化合物的制备

在反应瓶中加入式III化合物(16.4g，0.042mol)、四氢呋喃150mL，降温至-5℃，加入三苯基磷(15.7g，0.060mol)，保温反应12小时。

TLC检测反应完后，加入式IV化合物(20.6g，0.080mol)、三乙胺(6.3mL，0.045mol)，升温至40℃反应24小时。反应完，反应混合物冷却至室温后，将其倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，浓缩物用乙醇和水重结晶，得到标题化合物19.2g，收率83.2%。MS(ESI)m/z：(M+H)=550.5，(M+Na)=572.5。

2.4式VI化合物的制备

在反应瓶中加入式V化合物(13.7g，0.025mol)、33%的甲胺乙醇溶液40mL，密闭在高压釜中，升温至90℃，反应3小时。反应完毕，除去甲胺乙醇，得到13.0g标题化合物。无需精制直接投下一步反应。MS(ESI)m/z：(M+H)=500.5，(M+Na)=522.5。

2.5式VII化合物的制备

在反应瓶中加入式VI化合物13.0g、二氯甲烷100mL、吡啶(4.9g，0.050mol)，降温至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(3.7g，0.033mol)。滴加完后升温至室温，继续反应2小时。TLC检测反应完后，用醋酸调节pH至4-5，再继续搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，加入100mL乙酸乙酯，分层后，有机相依次用饱和碳酸氢纳水溶液、饱和食盐水各洗涤一次，无水MgSO₄干燥，减压浓缩至干，浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体11.5g，两步收率85.4%。MS(ESI)m/z：(M+H)=538.6。

2.6瑞舒伐他汀钙的制备

在反应瓶中加入式VII化合物(11.5g，0.021mol)、乙醇100mL、1N氢氧化锂23mL，升温至60℃反应8小时。

反应完，去除反应混合物的乙醇后，用乙酸乙酯萃取，往水相中缓慢滴加0.5mol/L的氯化钙水溶液42mL。加完，再搅拌30分钟。然后过滤，收集固体，固体用少量水洗涤，干燥，得到白色固体9.2g，收率91.1%。MS(ESI)m/z：(M+H)=482.1。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种结构如式V所示的中间体；

2.一种式V所示中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，将式III化合物与三苯基膦进行反应，不经处理，直接与式IV化合物继续进行反应，从而形成式V化合物

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式III化合物通过如下方法制得，包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，在溴化试剂存在下，将式II化合物进行溴化反应，从而形成式III化合物

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或其组合。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂为四氢呋喃或二甲亚砜。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式III化合物与三苯基膦、式IV化合物的摩尔比为1：1～3：1～3。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式III化合物与三苯基膦、式IV化合物的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5。

8.一种瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)于惰性溶剂中，将式V化合物与甲胺进行反应，从而形成式VI化合物。

(b)于惰性溶剂中，将式VI化合物与甲磺酰氯进行反应，然后加入酸的水溶液，从而得到式VII化合物；

(c)在碱性条件下，将式VII化合物进行水解反应，从而形成瑞舒伐他汀。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述的酸选自下组：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、醋酸、或其组合；和/或

在步骤(c)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或其组合。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤之后，还包括成盐步骤：将瑞舒伐他汀成盐，从而形成瑞舒伐他汀盐。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的瑞舒伐他汀盐为瑞舒伐他汀钙盐。