CN103113356A - 一种罗苏伐他汀钙的中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及罗苏伐他汀钙的中间体式（Ⅰ）的制备方法技术领域。本发明式（Ⅰ）化合物制备方法，是将下式2化合物、下式5化合物和式6化合物在碱性条件下反应得到，R2为C1-C4的烷基。本发明方法操作简单，条件温和（无需低温），且后处理简单，收率较高，具有很大的进步和优势。

Description

一种罗苏伐他汀钙的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及罗苏伐他汀钙的中间体(E)-6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧杂-4-基）乙酸叔丁酯的制备方法技术领域。
背景技术
罗苏伐他汀钙（rosuvastatin calcium），化学名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，作为HMG-CoA还原酶抑制剂用于降血脂，由日本盐野义公司研制，2003年2月首次在加拿大上市，目前已在多个国家上市。罗苏伐他汀钙的制备已描述在中国专利CN00803704.3的说明书中。在上述说明书中，如下式（Ⅰ）化合物，即(E)-6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧杂-4-基）乙酸叔丁酯是合成罗苏伐他汀钙的重要中间体。其公开的制备方法是化合物2与二苯基乙氧基膦（化合物3）反应制备化合物4后，再与化合物5反应而得，路线如下：
Figure BDA00002892830900011
该路线中，需要分离化合物4，第二步缩合反应中，为获得较好的收率需要低温（-78℃），尽管在实验室中可以实现，但工业化生产存在较大的难度，对设备要求较高。
发明内容
本发明目的就是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种新的式（Ⅰ）化合物的制备方法，该方法简单，反应条件温和，适于工业化生产。
为达到上述目的，本发明采取的技术方案如下：
下述式（Ⅰ）化合物(E)-6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R,6S)-2,2-二甲基[1,3]二氧杂-4-基）乙酸叔丁酯的制备方法，该方法是将下式2化合物、下式5化合物和式6化合物在碱性条件下反应，得目标产物式（Ⅰ）：
Figure BDA00002892830900021
R为C1-C4的烷基。式6P(NR2）3中的2表示两个分子的R。
上述式(I)化合物的制备方法，R最优选为甲基。
上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，进一步的操作步骤如下：式2化合物与式6化合物在有机溶剂中于0-100℃下搅拌30min-10h，于碱性条件下与式5化合物反应，反应结束后，蒸除有机溶剂，向残余物中加水或水与醇类的混合溶剂结晶，制得式（Ⅰ）化合物。
上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，反应中使用的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈等，优选四氢呋喃。
上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，所说的碱选自氨基钠、丁基锂、叔丁醇钾、二（三甲基硅烷基）氨基钠和二异丙基氨基锂（LDA），优选氨基钠。
上述式（Ⅰ）化合物的制备方法，每当量化合物2优选使用1.05-1.5当量的化合物6，最优选1.3当量；每当量化合物2优选使用1.05-1.3当量的碱，最优选1.2当量；每当量化合物2优选使用1.0-1.3当量的化合物5，特别优选1.0-1.15当量。
本发明的有益效果：本发明方法操作简单，条件温和（无需低温），且后处理简单，收率较高，具有很大的进步和优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明但不限于此。
实施例1
500ml反应瓶内投入化合物2（40g，96mmol）,三（二甲氨基）膦（20.4g，125mmol），200ml四氢呋喃，25-45℃之间反应5小时，加入氨基钠（4.5g，115mmol），继续保温24小时，滴加化合物5（25.6g，99mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液，滴加时间为1.5-2小时，滴毕继续保温4小时。于45℃减压蒸除溶剂，加入200ml乙醇和20ml水加热溶解至清，再用冰乙酸调节ph值至7，约5ml左右，室温自然冷却，机械搅拌，析出固体，冰冷1小时，抽滤得固体，60℃鼓风干燥至干，得到式（Ⅰ）化合物37g，收率66%。
实施例2
500ml反应瓶内投入化合物2（20g，48mmol）,三（二乙氨基）膦（17.8g，72mmol），100ml四氢呋喃，25-45℃之间反应5小时，加入氨基钠（2.25g，57.7mmol），继续保温24小时，滴加化合物5（13g，50mmol）的四氢呋喃（30mL）溶液，滴加时间为1.5-2小时，滴毕继续保温4小时。于45℃减压蒸除溶剂，加入80ml水自然冷却，析出固体，抽滤得固体，60℃鼓风干燥至干，得到式（Ⅰ）化合物12.9g，收率46%。
实施例3
500ml反应瓶内投入化合物2（40g，96mmol）,三（二甲氨基）膦（17.2g，106mmol），200ml四氢呋喃，25-45℃之间反应5小时，加入二异丙基胺基锂（2M的四氢呋喃溶液57.5mL，115mmol），继续保温24小时，滴加化合物5（25.6g，99mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液，滴加时间为1.5-2小时，滴毕继续保温4小时。于45℃减压蒸除溶剂，加入200ml乙醇和20ml水加热溶解至清，再用冰乙酸调节ph值至7，约5ml左右，室温自然冷却，机械搅拌，析出固体，冰冷1小时，抽滤得固体，60℃鼓风干燥至干，得到式（Ⅰ）化合物30.2g，收率54%。实施例4
500ml反应瓶内投入化合物2（20g，48mmol）,三（二乙氨基）膦（17.8g，72mmol），400ml甲苯，25-45℃之间反应3小时，加入氨基钠（1.96g，49mmol），继续保温24小时，滴加化合物5（13g，50mmol）的甲苯（30mL）溶液，滴加时间为1.5-2小时，滴毕继续保温4小时。于45℃减压蒸除溶剂，加入80ml水自然冷却，析出固体，抽滤得固体，60℃鼓风干燥至干，得到式（Ⅰ）化合物12.9g，收率62%。
对比实施例1（参考CN00803704.3）
100g化合物2,83g二苯基乙氧基膦，450ml甲苯反应3小时，经后处理得125g化合物4。
氮气保护下，在500mL反应瓶内投入化合物4（40g，74.4mmol）、四氢呋喃120mL，冷却内温至-65℃～-80℃，缓慢滴加二异丙基胺基锂（2M的四氢呋喃溶液）40mL，反应放热，滴毕在-65℃～-78℃保温1小时，开始滴加化合物5（14.44g，56mmol）的四氢呋喃（70mL）溶液，滴毕保温1小时，然后自然升温至室温，慢慢抽入氯化铵溶液（5.4g氯化铵+136g水），滴毕加入乙酸乙酯170mL，分层，水层再用70mL乙酸乙酯提取一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液50℃减压浓缩至干，加入甲苯75mL，加热溶清，冰浴冷却1小时，过滤，母液于减压旋干，加入75mL乙醇，加热回流溶解，自然冷却至室温后冰浴冷却1小时，过滤，少许乙醇洗涤，鼓风干燥得到13.8g。收率45%。

Claims (13)

1.下述式（Ⅰ）化合物的制备方法，该方法是将下式2化合物、下式5化合物和式6化合物在碱性条件下反应得到：
Figure FDA00002892830800011
R为C1-C4的烷基。
2.如权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于R为甲基。
3.如权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：式2化合物与式6化合物在有机溶剂中于0-100℃下搅拌30min-10h，于碱性条件下与式5化合物反应，反应结束后，蒸除有机溶剂，向残余物中加水或水与醇类的混合溶剂结晶，制得式（Ⅰ）化合物。
4.如权利要求1或3所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷和乙腈。
5.如权利要求4所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：有机溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求1或3所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：碱选自氨基钠、丁基锂、叔丁醇钾、二（三甲基硅烷基）氨基钠和二异丙基氨基锂。
7.如权利要求6所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：碱为氨基钠。
8.如权利要求1或3所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：每当量化合物2使用1.05-1.5当量的化合物6。
9.如权利要求8所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：每当量化合物2使用1.3当量的化合物6。
10.如权利要求1或3所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：每当量化合物2使用1.05-1.3当量的碱。
11.如权利要求10所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：每当量化合物2使用1.2当量的碱。
12.如权利要求1或3所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：每当量化合物2使用1.0-1.3当量的化合物5。
13.如权利要求12所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：每当量化合物2使用1.0-1.15当量的化合物5。
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