CN109651259B - 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体具有化合物4的结构，所述纯化方法包含如下步骤：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水，然后再加入醚类溶剂，降温析晶得到化合物4，所述化合物4具有以下结构：
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法，属于药物技术合成领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司，2003年8月在美国正式获准上市。商品名为CrestorTM。
瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在pH 7.4时测得的log D值为-0.33，与普伐他汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀化学名称：(+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6(E)-庚烯酸}钙，其结构式如下：
瑞舒伐他汀钙结构复杂，合成步骤较多，其中化合物2和化合物3为不稳定的中间体难以纯化；特别是在由化合物1合成化合物2过程中会有少量的非对映异构体生成，通过杂质传递生成瑞舒伐他汀甲胺盐非对映异构体，结构式如下4-1和4-2式所示。其结构和产物很接近，在后续过程难以除去，最终影响成品的质量。但我们在实验过程中发现该非对映异构体可以在化合物4(甲胺盐)中除去。因此通过控制化合物4(甲胺盐)的纯度对制备高纯度瑞舒伐他汀钙具有重要意义。
瑞舒伐他汀甲胺盐非对映异构体结构式：4-1和4-2
发明内容
本发明所要解决的技术难题是，提供一种制备高纯度瑞舒伐他汀甲胺盐(化合物4)的技术方法，得到的瑞舒伐他汀甲胺盐(化合物4)HPLC纯度高，结晶收率高。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体具有化合物4的结构，所述纯化方法包含如下步骤：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水，然后再加入醚类溶剂，降温析晶得到化合物4，所述化合物4具有以下结构：
进一步的，所述的醇类溶剂为C1-6醇类溶剂，优选为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，更优选乙醇。
进一步的，所述的醚类溶剂选自R-O-R’中的一种或多种，其中R和R’分别独立的选自C1-6烷基或C6-10芳基，所述C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基，优选的，所述C1-6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种，所述C6-10芳基包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基；优选的，所述醚类溶剂为选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种，更优选为甲基叔丁基醚。
进一步的，所述醇类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为2.0～10.0，优选为3.0～6.0。
进一步的，所述醚类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为2.0～10.0，优选3.0～6.0。
进一步的，所述水与含有化合物4的粗品的质量比为1:1-20，优选为1:2-10。
进一步的，向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水,加热升温到30-60℃，优选为45-50℃，保温0.5-5小时，然后再加入醚类溶剂。
进一步的，所述降温析晶温度为0～30℃，优选0～10℃。
进一步的，所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
(1)将化合物1溶于有机溶剂，滴加质子酸，反应得到化合物2的溶液；
(2)向上述化合物2的溶液中加入氢氧化钠溶液，反应得到化合物3的钠盐溶液；
(3)将上述化合物3的钠盐溶液酸化，静置分层，得到化合物3的有机相；
(4)向上述化合物3的有机相中加入甲胺溶液，反应得到化合物4甲胺盐粗品；
上述反应方程式如下：
进一步的，所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
(1)将化合物1溶于乙腈中，升温至30～40℃，滴加盐酸后进行保温反应，反应得到化合物2的乙腈溶液；
(2)将上述化合物2的乙腈溶液降温，在20～30℃中加入氢氧化钠溶液，保温反应得到化合物3的钠盐乙腈水溶液；
(3)将上述化合物3的钠盐乙腈水溶液酸化，加入氯化钠静置分层，得到化合物3的乙腈溶液的有机相；
(4)向上述化合物3的乙腈溶液的有机相中滴加甲胺溶液，反应结束后，析晶过滤、洗涤、烘干得到化合物4甲胺盐粗品。
技术效果：
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法，该方法操作简单、精制收率高、选择性好，降低了非对映异构体含量，可得到高纯度瑞舒伐他汀钙关键中间体，便于制备高规格的瑞舒伐他汀钙，提高药品质量。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体具有化合物4的结构，所述纯化方法包含如下步骤：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水，然后再加入醚类溶剂，降温析晶得到化合物4，所述化合物4具有以下结构：
本发明的上下文中，术语“醇类溶剂”是指含有至少一个羟基的有机化合物，优选是C1-6的醇类溶剂，即具有1-6个碳原子的一元醇、二元醇或多元醇，更优选是选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，最优选为乙醇。醇类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比可以为任意质量比，优选为2.0～10.0，更优选为3.0～6.0。
本发明的上下文中，术语“醚类溶剂”是指醇或者酚的羟基中的氢被烃基取代的一种化合物或多种化合物的组合，通式为R-O-R’，其中R和R’分别独立的选自C1-6烷基或C6-10芳基，所述C1-6烷基单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。C6-10芳基表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。本发明的醚类溶剂优选是选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚。本发明中，所述醚类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比可以为任意的质量比，优选为2.0～10.0，更优选3.0～6.0。
本发明的上下文中，术语“水”包含包含本领域任意类型的水，例如纯净水，去离子水，蒸馏水，纯化水，自来水等，所述水与含有化合物4的粗品的质量比为1:1-20，优选为1:2-10。
在一项优选的实施方式中，向含有化合物4的粗品中加入上述醇类溶剂和水,加热升温到30-60℃，优选为45-50℃，保温0.5-5小时，然后再加入上述醚类溶剂。
在一项优选的实施方式中，所述降温析晶温度为0～30℃，优选0～10℃。
在一项优选的实施方式中，上述含有化合物4的粗品可以通过以下步骤制备得到：
(1)将化合物1溶于有机溶剂，滴加质子酸，反应得到化合物2的溶液；
(2)向上述化合物2的溶液中加入氢氧化钠溶液，反应得到化合物3的钠盐溶液；
(3)将上述化合物3的钠盐溶液酸化，静置分层，得到化合物3的有机相；
(4)向上述化合物3的有机相中加入甲胺溶液，反应得到化合物4甲胺盐粗品；
上述反应方程式如下：
在一项更优选的实施方式中，所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
(1)将化合物1溶于乙腈中，升温至30～40℃，滴加盐酸后进行保温反应，反应得到化合物2的乙腈溶液；
(2)将上述化合物2的乙腈溶液降温，在20～30℃中加入氢氧化钠溶液，保温反应得到化合物3的钠盐乙腈水溶液；
(3)将上述化合物3的钠盐乙腈水溶液酸化，加入氯化钠静置分层，得到化合物3的乙腈溶液的有机相；
(4)向上述化合物3的乙腈溶液的有机相中滴加甲胺溶液，反应结束后，析晶过滤、洗涤、烘干得到化合物4甲胺盐粗品。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的制备
在氮气保护，向干燥洁净的反应瓶中投入135.0g化合物1、乙腈500.g；升温；控制内温30.0～40.0℃，滴加0.02M盐酸300g,滴加毕，保温3.0～4.0小时；中控(HPLC：化合物1≤1.0％)；反应结束降温；控制内温20.0～25.0℃滴加1M氢氧化钠300g，滴毕，保温1.0～1.5小时后中控(HPLC：化合物2≤1.0％)；反应结束，降温；控制内温0.0～5.0℃，加入氯化钠130.0g和滴加1M盐酸，调节PH＝4.0～5；滴加毕，静置分层，有机相加入135g无水硫酸钠干燥；过滤，滤饼用乙腈洗涤；合并有机相降温至0.0～5.0℃滴加40g36％的甲胺水溶液；滴加结束，控制内温0.0～5.0℃，保温1.0小时；保温毕，过滤，滤饼用乙腈淋洗；把甲胺盐粗品湿品放入真空烘箱中；控制水浴温度30～35℃、真空度≤-0.09真空干燥8～12小时；干燥结束后收料得到甲胺盐粗品115.7g(收率96％；HPLC99.30％；非对映异构体0.70％)。
实施例2：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
在氮气保护下，向干燥洁净的反应瓶中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品20.0g，乙醇100.0g，纯化水10.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚100.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐19.0g(收率95％；HPLC99.8％；非对映异构体0.02％)。
实施例3：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
在氮气保护下，向干燥洁净的反应釜中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品20.0g，乙醇100.0g，纯化水8.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚100.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐19.4g(收率97％；HPLC 99.7％；非对映异构体0.03％)。
实施例4：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
在氮气保护下，向干燥洁净的反应釜中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品10.0g，乙醇60.0g，纯化水5.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚50.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐9.3g(收率93％；HPLC 99.8％；非对映异构体0.01％)。
实施例5：瑞舒伐他汀甲胺盐粗品的精制
在氮气保护下，向干燥洁净的反应釜中投入实施例1制得的瑞舒伐他汀甲胺盐粗品10.0g，乙醇30.0g，纯化水5.0g，开启搅拌，升温；控制内温45.0～50.0℃，保温1.0小时；保温毕，控制内温45.0～50.0℃，滴加甲基叔丁基醚60.0g；滴毕，控制内温45.0～50.0℃，保温搅拌1.0小时；保温毕，降温；控制内温0～10.0℃，保温1.0～1.5小时；保温毕，过滤，滤饼用适量的甲基叔丁基醚淋洗，甲胺盐干燥收料得甲胺盐9.8g(收率98％；HPLC 99.5％；非对映异构体0.05％)。
对比例1
和实施例2的条件基本相同，区别仅在于没有滴加甲基叔丁基醚，最终甲胺盐的收率80％；HPLC 99.8％；非对映异构体0.48％。
对比例2
和实施例2的条件基本相同，区别仅在于将实施例2中的乙醇100.0g，纯化水10.0g替换为纯化水110.0g，最终甲胺盐的收率60％；HPLC 99.7％；非对映异构体0.30％。
对比例3
和实施例2的条件基本相同，区别仅在于将实施例2中的乙醇替换为乙腈，最终甲胺盐的收率95％；HPLC 99.5％；非对映异构体0.50％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的保护范围之中。
Claims (15)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体具有化合物4的结构，其特征在于，所述纯化方法包含如下步骤：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水，然后再加入醚类溶剂，降温析晶得到化合物4，所述化合物4具有以下结构：
其中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种组合，醚类溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种组合。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述醇类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为2.0～10.0。
5.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述醇类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为3.0～6.0。
6.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述醚类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比为2.0～10.0。
7.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述醚类溶剂与含有化合物4的粗品的质量比3.0～6.0。
8.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述水与含有化合物4的粗品的质量比为1:1-20。
9.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述水与含有化合物4的粗品的质量比为1:2-10。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水,加热升温到30-60℃，保温0.5-5小时，然后再加入醚类溶剂。
11.根据权利要求1-9任一项所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：向含有化合物4的粗品中加入醇类溶剂和水,加热升温到45-50℃，保温0.5-5小时，然后再加入醚类溶剂。
12.根据权利要求1-9任一项所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述降温析晶温度为0～30℃。
13.根据权利要求1-9任一项所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述降温析晶温度为0～10℃。
14.根据权利要求1-9任一项所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
(1)将化合物1溶于有机溶剂，滴加质子酸，反应得到化合物2的溶液；
(2)向上述化合物2的溶液中加入氢氧化钠溶液，反应得到化合物3的钠盐溶液；
(3)将上述化合物3的钠盐溶液酸化，静置分层，得到化合物3的有机相；
(4)向上述化合物3的有机相中加入甲胺溶液，反应得到化合物4甲胺盐粗品；
上述反应方程式如下：
15.根据权利要求14所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于：所述的含有化合物4的粗品通过以下步骤制备得到：
(1)将化合物1溶于乙腈中，升温至30～40℃，滴加盐酸后进行保温反应，反应得到化合物2的乙腈溶液；
(2)将上述化合物2的乙腈溶液降温，在20～30℃中加入氢氧化钠溶液，保温反应得到化合物3的钠盐乙腈水溶液；
(3)将上述化合物3的钠盐乙腈水溶液酸化，加入氯化钠静置分层，得到化合物3的乙腈溶液的有机相；
(4)向上述化合物3的乙腈溶液的有机相中滴加甲胺溶液，反应结束后，析晶过滤、洗涤、烘干得到化合物4甲胺盐粗品。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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